2024年康乐卫士研究报告：三价HPV疫苗提交BLA在即，九价商业化潜力广阔

1、 公司：专注疫苗研发，三价 HPV 疫苗计划 2024 年提交 BLA

1.1、 产品梳理：三价 HPV 疫苗瞄准东亚女性宫颈癌保护，九价已 III 期

康乐卫士是一家以基于结构的抗原设计为核心技术的生物医药企业，主要从事 重组蛋白疫苗的研究、开发和产业化。公司自成立以来，始终专注于重组蛋白疫苗 的研发，基于公司的核心技术平台和多年研究积累，公司构建了丰富的研发管线。 截至 2023 年年报，公司合计拥有 8 个在研重组候选疫苗产品，其中三价 HPV 疫苗、九价 HPV 疫苗（女性适应症）和九价 HPV 疫苗（男性适应症）均已进入Ⅲ 期临床，九价 HPV 疫苗同时在印度尼西亚开展女性Ⅲ期临床试验，十五价 HPV 疫 苗已取得国家药监局核准签发的临床试验批准通知书，二价呼吸道合胞病毒疫苗、 带状疱疹疫苗、七价诺如病毒疫苗、四价手足口病疫苗和脊髓灰质炎疫苗等在研项 目均处于临床前研究阶段。十五价 HPV 疫苗项目为与成大生物合作开发十五价 HPV 疫苗，公司主要负责临床前研究、IND 申请及Ⅰ、Ⅱ期临床样品制备，成大生物主 要负责临床开发，药品注册、许可期限内的商业化生产和销售，2024 年 3 月已启动 I 期临床试验。

公司的疫苗产品均处于研发阶段，尚无疫苗产品上市销售。公司的核心在研项 目为重组三价 HPV 疫苗、重组九价 HPV 疫苗（女性适应症）和九价 HPV 疫苗（男 性适应症）。 康乐卫士三价 HPV 疫苗额外针对了东亚地区易感染的 HPV 58 型别。根据流行 病学数据，东亚地区报告的与宫颈癌发病相关的 HPV 感染中，HPV58 位列第三。已 上市二价或四价 HPV 疫苗可为约 70%的宫颈癌提供全面预防保护，而康乐卫士的三 价 HPV 疫苗对东亚地区女性宫颈癌的保护范围将进一步提高至约 78%。

为指导 HPV 疫苗临床试验设计，国家药监局药审中心组织制定并于 2023 年 7 月发布了《人乳头瘤病毒疫苗临床试验技术指导原则（试行）》。该指据该指导原则 （试行）的规定，若公司的三价 HPV 疫苗成功完成以 CIN2+ 为主要终点的保护效 力临床，公司将有望受惠于新出台的 HPV 疫苗临床试验技术指导原则（试行），基 于九价 HPV 疫苗针对 PI12 终点的保护效力数据提前进行九价 HPV 疫苗的上市 许可申请。

1.2、 发展历程：昆明建设完成 HPV 疫苗产业化基地，产品商业化在即

康乐卫士成立于 2008 年，是一家以基于结构的抗原设计为核心技术的高新技术 企业。公司致力于创新疫苗的研发与产业化，拥有全球最丰富的重组人乳头瘤病毒 （HPV）疫苗产品组合和众多可以满足不同健康需求的疫苗产品管线，正在从生物 医药研发向商业化转型。 公司成立以来，先后被评为高新技术企业、国家知识产权优势企业、北京市专 精特新中小企业、北京市级企业科技研究开发机构、中关村高精尖项目企业、北京 经济技术开发区海外高层次人才创办企业、首都劳动奖状、北京民营企业科技创新百强、北交所治理与创新优质企业等。

在全力推进研发和临床工作的同时，康乐卫士也在持续扩展先进的生产能力， 已在北京建有符合欧盟和中国 GMP 标准的中试生产车间，并已通过欧盟质量授权人 （QP）符合性声明，可以保证临床前及临床样品生产。在昆明按照中国、欧盟及世 界卫生组织 GMP 标准建设完成的 HPV 疫苗产业化基地，设计年产能为三价 HPV 疫 苗 1000 万剂和九价 HPV 疫苗 3000 万剂。伴随公司核心产品即将商业化，康乐卫士 将持续与跨国药企、本土企业及国际组织等保持密切沟通，计划通过对外授权、成 立合资公司等多种形式，在全球范围内加速产品的商业化进程。

陈小江、马润林、刘永江三人设立康乐有限（康乐卫士前身），实际投资比例分 别为 40%、40%、20%，因三人大学期间建立的深厚友谊和信任基础，怀着填补国内 人乳头瘤病毒疫苗产品市场空白的共同目的。其中陈小江主要负责提供技术支持， 马润林及刘永江主要负责公司经营管理，包括引进投资人、资金筹措及技术成果转 化等。 陈小江：成立初期为公司提供技术支持，历任首席科学家，现任公司科学顾问 委员会主席。自 1994 年 9 月至 1999 年 10 月期间在哈佛大学做博士后研究，其研究 方向为 HPV 病毒结构相关领域；自 1999 年 10 月至 2003 年 7 月期间在科罗拉多大 学医学中心从事科研、教学工作，担任助理教授，研究方向为利用结构生物学研究细胞免疫和病毒与细胞的 DNA 复制的蛋白质的结构和功能。 马润林（已退出）：创业初期为公司筹措以深创投代表的资金。 刘永江：现任康乐卫士总经理、董事长与首席科学官。 由天狼星集团联合创始人郝春利担任公司副董事长与首席运营官；天狼星控股 集团联合创始人陶然担任公司首席执行官。

1.3、 融资与股权：2008 年天使投资，2019 年起三次增发共募 17.16 亿元

2008 年 10 月，公司设立后第一次增资，天狼星集团（前身为天牛投资）和深 圳市创新投资集团有限公司加入。因疫苗类公司特性，在研疫苗产品产生销售收入 前，需要在临床前研究、临床研究、市场推广等诸多方面投入大量资金。所以当产 品成功上市前，营运资金需依赖外部融资。2019 年以来，除股权激励，公司共进行 了三次股票发行。

目前投资集团天狼星为康乐卫士控股股东，其法人陶涛为实际控制人。截至 2024Q3，天狼星集团持有公司 22.40%股份，陶涛、天狼星集团、江林威华、小江生 物为一致行动人，陶涛为康乐卫士实际控制人。

天狼星集团是一家多元化跨国企业集团，依靠区位优势与俄罗斯合作密切。以 北京康乐卫士生物技术股份有限公司（833575）、黑龙江红河谷汽车测试股份有限公 司（839750）、黑河俄品多科技有限公司、小江生物技术有限公司、芯通未来科技有 限公司为核心成员。 一致行动人小江生物为天狼星集团控股子公司，亦从事医药方向业务。另一家 一致行动人江林威华主要由康乐卫士设立初期的三位元老人物刘永江、马润林、陈 小江控制。

1.4、 研发：四大核心技术平台助力研发，已取得专利 49 项

在重组疫苗研发平台建设方面，凭借多年的技术积累，公司已建成多个关键技 术平台，包括基于结构的抗原设计技术平台、基因工程和蛋白表达技术平台、疫苗 工程化技术平台和重组疫苗效力评价技术平台，并且拥有大肠杆菌、酵母细胞和 CHO 细胞三个表达体系。除了重组蛋白疫苗研发技术平台，公司还搭建了 mRNA 技术平 台，并正在开发一款 mRNA 二价治疗性 HPV 疫苗。公司计划探索与 mRNA 疫苗和 疗法相关的机会。且预计公司的 mRNA 技术平台可与重组疫苗研发平台产生协同效 应，增强公司疫苗研发能力。

公司长期坚持自主创新并持续保持较高的研发投入，具备持续科技创新的能力。 2019 年-2021 年公司研发费用不断增长，2021-2023 年公司研发费用保持在 2.1 亿元 以上的较高水平，2023 年投入研发费用 2.36 亿元，2024Q1-Q3 投入研发费用 1.99 亿元，同比增加 12.26%。

研发人员上，公司自 2020 年研发人员数量逐年增加，2023 年达到 207 人，整体 员工学历来看，专科及以下占比逐年降低，本科人数占比增加。

截至 2024 年 6 月 30 日，公司在中国取得 51 项授权有效专利，其中 38 项发 明专利，并在南非取得 1 项授权发明专利。

1.5、 募投项目：HPV 疫苗研发项目主要投入三价、九价 HPV 疫苗研究

募投缓解研发资金压力。公司在北交所上市发行股票的实际募集资金（扣除发 行费用后）2.81 亿元用于 HPV 疫苗研发项目、昆明生产基地代建回购项目、昆明生 产基地建设费用项目。其中 HPV 疫苗研发项目投入期 5 年，主要投入至公司三价 HPV 疫苗、九价 HPV 疫苗（女性适应症）和九价 HPV 疫苗（男性适应症）的临床 研究中。

公司已于 2024 年 1 月 29 日正式向香港联交所递交 H 股上市申请并刊发申请资 料；于 2024 年 7 月 10 日收到了中国证监会出具的《关于北京康乐卫士生物技术股 份有限公司境外发行上市备案通知书》。 公司拟发行不超过 107,693,800 股境外上市普通股并在香港联合交易所上市。公 司本次发行上市所得的募集资金在扣除发行费用后，拟用于（包括但不限于）：核心 产品的临床试验及批准、多个临床前项目的持续临床前研发、昆明产业化基地的生 产前准备及生产工艺提升、完善商业化网络建设、国际临床及本土化生产、国际市 场拓展、运营资金及其他一般公司用途等。

2、 行业：市场规模扩容，国产高价疫苗研发稳步推进

2.1、 HPV：宫颈癌是 15-44 岁女性第二大恶性肿瘤，中国年新发 11 万例

人乳头瘤病毒（Human Papillomavirus，HPV）是一种感染皮肤或黏膜细胞的无 包膜小 DNA 病毒，其共有 200 多种型别，大约 40 种可以通过直接性接触传播。女 性和男性在首次性行为开始后均存在感染 HPV 病毒的风险，大部分为一过性感染， 通常无需任何干预即可在数月之内被人的免疫系统自行清除，但部分人会发生重复 感染和持续感染。 HPV 病毒持续感染与某些表皮与粘膜系统疾病相关。在少数女性 HPV 感染者中， 高危型 HPV 持续感染会导致宫颈上皮内瘤样病变（CIN），CIN 则有进一步发展为侵 袭性宫颈癌的风险。根据 WHO 数据，宫颈癌是 15-44 岁女性中第二大恶性肿瘤，2020 年全球约有超 60 万宫颈癌新发病例，死亡人数高达 34 万，其中 90%的宫颈癌病例 和死亡发生在低收入和中等收入国家。 根据 Frost & Sullivan 的数据，中国每年新发宫颈癌病例约 11 万，每年因宫颈癌 死亡人数近 6 万。此外，88%的肛门癌病例和 77%的阴道癌病例被发现与 HPV 感染 有关。

HPV 疫苗为特异预防宫颈癌而开发。目前已上市和临床在研的预防性 HPV 疫 苗均属于基于基因工程技术开发的重组蛋白疫苗，由特定 HPV 型别的病毒样颗粒 （Virus like particles, VLPs）组成。VLP 不含病毒遗传物质，因此不具感染性。同时， 其含有 HPV 病毒的主要衣壳蛋白 L1 且结构上与 HPV 病毒非常相像，因此和 HPV 病毒粒子具有类似的免疫原性，可诱导机体产生强免疫应答，阻断 HPV 病毒感染， 从而达到预防 HPV 感染及相关疾病的目的。

疫苗价数对应了预防的 HPV 类型数量。根据致癌潜能，HPV 可被划分为与宫 颈癌发生、发展相关的高危型和与尖锐湿疣等疾病相关的低危型。国际癌症研究机 构（IARC）目前已定义以下 12 种具致癌性的 HPV 为高危型：HPV 16、18、31、33、 35、39、45、51、52、56、58、59。HPV 68 被指定为非常可能致癌的高危型。HPV 6 和 11 为诱发尖锐湿疣的主要低危型 HPV。

2.2、 工艺路线：大肠杆菌路线工艺简单、生产成本低

表达系统是一种分子生物学技术，在基因工程技术中占有核心地位。当前共有 三种表达体系用于 HPV 疫苗抗原的表达，包括大肠杆菌表达系统、酵母表达系统和 杆状病毒/昆虫细胞表达系统。 大肠杆菌技术路线具有工艺简单、产能易放大和生产成本低等优势。杆状病毒/ 昆虫细胞表达系统主要不足表现在生产周期长、抗原表达量低和生产成本高。此外， 昆虫细胞表达的 HPV 抗原需进行病毒样颗粒解聚重组装，因此纯化收率不高。酵母 表达系统相比大肠杆菌培养周期更长，成本更高，其表达的 HPV 抗原也需进行病毒 样颗粒解聚重组装。 利用大肠杆菌表达系统实现 HPV 疫苗产业化的主要瓶颈在于大肠杆菌表达的 HPV 抗原蛋白大多数以包涵体形式存在，且宿主细胞中含有内毒素。（一种高分子量 脂多糖成分，分布于革兰氏阴性菌的细胞壁最外层，若进入人体血液或组织中可导 致发热、白细胞增多和内毒素休克等症状。因此，使用大肠杆菌表达系统生产生物 制品时，需通过纯化工艺去除内毒素。）

康乐卫士可将内毒素控制在小于 5EU/ml，优于标准。康乐通过序列改造和截短修饰，实现了 HPV L1 蛋白在大肠杆菌中高水平可溶表达，且所表达的 L1 蛋白呈五 聚体形式，可直接纯化并体外组装成病毒样颗粒，提高了 L1 五聚体的可溶性表达， 同时避免了 L1 末端氨基酸残基降解而导致的 L1 病毒样颗粒稳定性缺陷；另外，公 司 HPV 疫苗纯化工艺可有效去除细菌内毒素，制剂成品细菌内毒素质控标准不低于 欧洲药典对 HPV 疫苗细菌内毒素残留的要求。（注：《中华人民共和国药典》（现行 版）尚未收载HPV 疫苗品种，但收载了同样基于基因工程技术开发的乙型肝炎疫苗。）

考虑到 HPV 感染和相关疾病进程的特点，以及为了遵循药物临床试验研究的科 学性和伦理的合理性，以宫颈上皮内瘤病变 2 级（CIN2+）及以上为终点的预防性 HPV 疫苗有效性临床试验需在性行为活跃的女性中开展。因此，默沙东和 GSK 分别 在 16-26 岁和 15-25 岁女性中测试其 HPV 疫苗针对病理学终点的有效性，然后通过 免疫桥接试验外推其 HPV 疫苗在 9-15 岁和 9-14 岁青少年女性中的有效性，上海博 唯和瑞科生物等企业的在研 HPV 疫苗产品亦采用相似的开发策略。 因此，参考行业通用的 HPV 疫苗产品开发策略及 WHO 关于重组 HPV 疫苗开 发的推荐文件《Recommendations to Assure the Quality, Safety and Efficacy of Recombinant Human Papillomavirus Virus-like Particle Vaccines》，康乐卫士亦采用了先 在性活跃成年女性中测试公司 HPV 疫苗预防 HPV 感染和相关疾病的有效性，然后 通过免疫桥接试验外推公司 HPV 疫苗在青少年女性中的有效性的开发策略。 疫苗有效性指标主要包括对所预防疾病的保护效力和疫苗免疫原性。在Ⅲ期临 床完成前无法取得预防 HPV 所致疾病的保护效力数据，因此无法与已上市竞品进行 保护率对比。加入额外 HPV 型别的抗原将导致免疫干扰并会削弱针对疫苗原有 HPV 型别抗原的免疫反应，即加入抗 HPV A 型抗原可能会削弱抗 HPV B 型的效果。 通常将默沙东的四价和九价 HPV 疫苗选取为对照组。从免疫原性和安全性指标 来看，鉴于不同的临床试验方案在受试者人群选择和规模、接种程序、样品采集时 间点、免疫原性检测方法和安全性评价等方面均存在较大差异，源于不同临床试验 的抗体水平、不良事件及严重程度等数据和信息没有直接可比性。疫苗企业一般可 通过头对头研究（Head-to-head Trial）来对比其在研产品与已上市竞品的保护效力、 免疫原性和安全性。

康乐卫士的九价 HPV 疫苗与默沙东的四价 HPV 疫苗相比，在诱导抗 HPV 16 中和抗体方面劣效，主要因为公司九价 HPV 疫苗相比默沙东四价 HPV 疫苗多增加 了 5 个 HPV 型别的抗原。加入额外 HPV 型别的抗原将导致免疫干扰并会削弱针对 疫苗原有 HPV 型别抗原的免疫反应。不过，公司九价 HPV 疫苗与默沙东九价 HPV 疫苗在Ⅰ期随机双盲对照临床试验中展示了相当的免疫原性和相似的安全性。

2.3、 HPV 疫苗市场规模快速扩容

HPV 疫苗市场规模主要由（1）接种人数、（2）接种率和（3）价格等参数相乘 计算得出。

2.3.1、 中国市场规模：2031 年中国 HPV 疫苗市场规模有望达 625.4 亿元

2017-2020 年，中国 HPV 疫苗市场规模从 9.4 亿元增长至 135.6 亿元，年均复合 增长率达 143.43%，主要缘于此前被抑制的 HPV 疫苗需求得以快速释放和产品供应 迅速增长。随着中国在研 HPV 疫苗成功完成Ⅲ期临床且产能释放，适应症拓展至男 性群体，及目标人群接种意识不断提升，中国 HPV 疫苗市场规模将不断扩大，预计 于 2031 年达 625.4 亿元。

（1）接种人数

适龄接种人群数量将由近年约 6.5 亿人逐渐衰退至 2030 年约 6 亿人。据康乐卫 士问询函回复披露，根据统计局数据了解现有人口基数，并考虑新生人口情况、各 年龄段人口分布、不同性别的人口分布、自然死亡率等多种因素后对适宜接种 HPV 疫苗的 9-45 岁女性及男性人群进行了预测。预计 2025 年前约 6.5 亿人适龄，随后因 人口结构人数将逐渐下滑。

（2）接种率

2017-2020 年女性接种率分别为 0.15%、0.87%、1.89%、3.61%；男性尚无疫 苗获批。由于我国 HPV 疫苗开始接种时间较晚，自 2017 年起才开始大规模接种， 同时受限于 HPV 疫苗供应量，我国 HPV 疫苗长期处于供不应求的局面，导致我国 HPV 疫苗女性接种率远低于发达国家。而且目前我国还未有可用于男性适应症的 HPV 疫苗获批，因此男性 HPV 疫苗接种需求仍亟待满足。

对未来，9-14 岁女性的疫苗接种率最为乐观。基于我国 HPV 疫苗的迫切需求， 国产 HPV 疫苗供应量持续增加，WHO 发布的《加速消除宫颈癌全球战略》及国内 政策支持等因素，预计我国 HPV 疫苗接种率将在 2021-2031 年逐步提高。

9-14 岁以下女性测算核心依据：WHO 目标 2030 年前 90%女孩在 15 岁前完成 HPV 疫苗接种。预计接种率增长速度较快主要系考虑行业政策影响，WHO 发布的 《加速消除宫颈癌全球战略》中提出 2030 年前要实现三大目标，其中之一为 90%的 女孩在 15 岁前完成 HPV 疫苗接种。为促成 WHO 消除宫颈癌的全球战略目标，中 国政府鼓励符合条件的省份将 HPV 疫苗纳入公共接种范围。目前我国已有厦门、鄂 尔多斯和济南等多个城市启动免费接种 HPV 疫苗试点项目。2021 年 10 月到 12 月， 济南、广东、成都、江苏等省市相继发布 15 岁以下女性接种 HPV 疫苗的支持方案， 体现出政府充分推动和落实 WHO 全球 HPV 接种计划和全球宫颈癌消除战略的决心。 成年女性接种率测算依据：美国等发达国家多年的接种经验显示成年女性的接 种率一般可达到青少年女性接种率的 70%至 80%。预计中国 HPV 疫苗接种率增速 较快，主要原因包括（1）中国本土 HPV 疫苗陆续上市，疫苗支付性增强；（2）本 土 HPV 疫苗厂商的产能逐步释放，疫苗可及性提高；（3）中国政府积极推动 WHO 全球疫苗接种计划的落实；（4）全国各地对 HPV 疫苗接种的积极宣传；（5）部分女 性接种 HPV 疫苗获得地方财政支持等。 男性 HPV 疫苗尚需市场培育，仅做保守估计。参考美国等发达国家的接种经验， 青少年男性 HPV 疫苗接种率已接近青少年女性，成年男性的接种率一般可达到青少 年男性接种率的 30%至 40%。但考虑到中国目前尚无适用于男性人群接种的 HPV 疫 苗获批，目前处于临床研究阶段的用于男性适应症的 HPV 疫苗为默沙东及康乐卫士 的九价 HPV 疫苗，而且男性 HPV 疫苗市场尚需普及等因素，公司保守预计 2031 年 中国男性 HPV 疫苗累计接种率约为 8.53%。随着男性适应症 HPV 疫苗上市销售和 HPV 疫苗整体供给量提升等，男性 HPV 疫苗接种需求和接种率将有所提高。

（3）价格

价格遵从价数又高到底排列，此外进口贵于国产。现有市场规模的计算参考当 前已上市 HPV 疫苗价格。此外，依据 Frost & Sullivan 预测，国产九价 HPV 疫苗价 格区间为 900-1000 元/剂，国产四价 HPV 疫苗价格区间为 500-600 元/剂。

康乐产品采用替代性价格的定价策略，瞄准价格敏感性人群。康乐三价 HPV 疫 苗定价考虑为低于四价 HPV 疫苗的 798 元/剂，高于国产二价 HPV 疫苗的 329 元/ 剂，拟定价为 429 元/剂。公司九价 HPV 疫苗定价考虑为低于默沙东九价 1,298 元/剂的定价，拟定价 948 元/剂，对进口九价 HPV 疫苗进行替代。考虑到未来国内免疫 规划疫苗价格调整、市场竞争加剧等多种因素，公司 HPV 疫苗产品预留了一定的价 格下降空间。预计三价 HPV 疫苗上市后 5 年内销售价格可能降至 359 元/剂，九价 HPV 疫苗销售价格可能降至 848 元/剂。

2.3.2、 全球市场规模：2020-2025 年 CAGR 20.04%，2031 年有望达 168 亿美元

根据 Frost & Sullivan 的数据，2020 年全球 HPV 疫苗接种适龄女性人数（9-45 岁）达 20.56 亿人，包括 3.12 亿 9-14 岁的女孩和 17.44 亿 14-45 岁的女性。

同时，2016-2020 年全球 HPV 疫苗市场规模从 22.6 亿美元增长至 42.2 亿美元， CAGR 16.90%。未来随着在研 HPV 疫苗接连获批上市，全球 HPV 疫苗产能和供应 将不断提升；同时，在中低收入国家 HPV 疫苗渗透率上升及疫苗接种拓展至适龄男 性群体等因素的推动下，全球 HPV 疫苗市场规模预计将于 2025 年和 2031 年分别达 到 105.2 亿美元和 168.2 亿美元。

2.4、 HPV 疫苗短期内纳入中国免疫规划可能性较低

国家免疫规划疫苗一般指国家免费提供的、公民有义务接种的疫苗。而非国家 免疫规划疫苗一般指由公民自愿、自费接种的疫苗。目前我国现行的国家免疫规划 疫苗包括儿童常规接种疫苗和重点人群接种疫苗。儿童常规接种的疫苗共有 11 种， 包括乙肝疫苗、卡介苗、白破疫苗等。整体来看，我国国家免疫规划疫苗范围调整 周期相对较长。自 1978 年中国正式提出实施国家免疫规划以来，仅有 2007 年国家 扩大了免疫规划。

HPV 疫苗短期内纳入中国免疫规划可能性较低。 （1）政策面层面： 我国免疫规划的疫苗种类与 WHO 推荐不完全重合。WHO 于 2017 年 5 月发布 了《HPV 疫苗立场文件》，指出 WHO 推荐各国政府将 HPV 疫苗纳入国家免疫规划。 截至 2020 年底，全球已有 111 个国家将 HPV 疫苗纳入其常规国家免疫规划。考虑 区域流行病学特征、疫苗可及性、经济发展水平及财政支付能力等因素，WHO 推荐 品种与我国正式将该疫苗品种纳入国家免疫规划可能存在较长的时间差距。例如， 早在 1974 年 WHO 就提出了扩大免疫规划，建议将甲肝疫苗纳入国家免疫规划，然 而直到 2007 年我国扩大免疫规划时，甲肝疫苗才被纳入国家免疫规划。我国存在不 采纳或较长时间后才采纳 WHO 建议的可能性。

（2） 科学与商业层面： 免疫规划疫苗需满足如下特点。1）供应较为充足：以乙肝疫苗为例，2000 年以 前，我国乙型肝炎的发病率、携带率较高。乙肝疫苗需求量较大，但是因为不能保 证充足供应，因此其不具备纳入免疫规划疫苗的前提条件。随着生产技术的成熟， 可以保证新生儿的基础用量，2002 年我国将乙肝疫苗纳入免疫规划疫苗。2）防治的 疾病传染性较强或危害性较高。3）一般采用预防接种：在发生疾病前预防接种，使 接种者体内产生免疫反应和免疫记忆，从而起到预防疾病的作用。4）疾病经济负担 较重。 HPV 疫苗在供给充足方面尚不具成为备国家免疫规划疫苗的条件。目前我国仅 有五款 HPV 疫苗上市销售，九价 HPV 疫苗仅有默沙东供给，供应不足，且现行市 场销售价格较高，在未来数年内仍将持续面临供应不足、无法完全满足民众接种需 求、接种成本较高的市场状态。

2.5、 竞争格局：高低价次 HPV 疫苗并存竞争，康乐卫士采取性价比战略

高低价次 HPV 疫苗并存竞争。目前中国在售的五款 HPV 疫苗包括万泰生物的 二价 HPV 疫苗（馨可宁®）、GSK 的二价 HPV 疫苗（CERVARIX®）、上海泽润的二 价 HPV 疫苗（沃泽惠®）、默沙东的四价 HPV 疫苗（GARDASIL®）和九价 HPV 疫 苗（GARDASIL®9）。

未来趋势：9-14 岁女性接种 2 剂次，其余人群接种 3 剂次。从目前已上市 HPV 疫苗接种剂次可以看出，默沙东的四价和九价 HPV 疫苗在目标人群所有年龄组的接 种剂次均为 3 剂次。GSK 的二价 HPV 疫苗说明书推荐目标人群完成 3 剂次接种，且 其适用于 9-14 岁女性的 2 剂次接种程序已于 2022 年 5 月获国家药监局批准。万泰生 物及上海泽润的二价 HPV 疫苗说明书推荐目标人群完成 3 剂次接种；同时，根据该 等产品的临床试验数据并参考 2017 年 WHO《HPV 疫苗立场文件》（Human Papillomavirus Vaccines: WHO Position Paper, May 2017）推荐，9-14 岁女性也可选择 接种 2 剂次，以提高 HPV 疫苗覆盖率，降低接种成本。 企业若想将 HPV 疫苗接种剂次变更为单剂，调整成本高昂。WHO 于 2022 年 4 月召开了免疫战略专家组（SAGE）会议，对 1 剂次 HPV 疫苗接种的证据进行了审 议，但仍需要进一步临床数据支撑，且不具约束力。需要注意的是，接种剂次调整 需要根据 WHO 相关推荐和监管机构要求，更改免疫程序且需重新开展临床并提交 BLA 申请，当前国家药监局仍只认可病理学终点（宫颈上皮内瘤病变 2 级及以上） 为 HPV 疫苗有效性评价的主要临床终点，因此短期内接种剂次下调可能性较低。假 设公司或其它企业于 2023 年申请 HPV 疫苗单剂次免疫程序临床试验，预计单剂次 接种方案将于 2030 年左右获批。

康乐卫士 HPV 疫苗设计符合趋势。根据公司三价和九价 HPV 疫苗临床试验设 计，公司三价 HPV 疫苗、九价 HPV 疫苗（女性适应症）及九价 HPV 疫苗（男性适 应症）9-45 岁目标人群未来均可使用 3 剂次免疫接种程序。此外，参考 2017 年 WHO 《HPV 疫苗立场文件》推荐，公司在设计 HPV 疫苗小年龄组免疫桥接试验方案时亦 考虑了 9-14 岁女性可采用 2 剂次接种程序的可能性，即试验方案中同时包括了接种 3 剂次和 2 剂次的 9-14 周岁青少年女性。因此，9-14 岁女性可接种 2 剂次或 3 剂次 公司的 HPV 疫苗产品。 从产能上看，未来各企业规划的 HPV 疫苗产能也将有较多提升。

市占率上来说，全球和中国已上市产品中，默沙东占主导地位。其拥有市场上 唯一的九价 HPV 疫苗。万泰生物的二价 HPV 疫苗尽管上市时间较短，但仍在中国 取得一定的市场份额，目前，万泰生物借助国内部分地区实施的 HPV 疫苗免费接种 试点项目进一步提高其二价 HPV 疫苗的渗透率。现阶段，低价 HPV 疫苗的目标人 群规模较大，短期内低价 HPV 疫苗市场份额仍有可观的增长空间。

批签发与中标价口径来看，默沙东 2020 年批签发量达到 1228.9 万剂，结合中标 价的市场占有率达到 91%。

2025-2026 年有 5-6 款低价次 HPV 疫苗上市销售，2027-2028 年将有 5 款九价HPV 疫苗上市销售，康乐卫士的 HPV 三价疫苗预计 2026 年左右销售，HPV 九价 疫苗预计 2028 年左右销售。 康乐卫士低价次 HPV 疫苗进度领先于其他企业的低价次 HPV 疫苗在研产品。 GSK、万泰生物和上海泽润的二价 HPV（16/18）疫苗已获批上市，公司的三价 HPV 疫苗目前处于Ⅲ期有效性临床，与成都生物制品研究所的四价 HPV 疫苗研发进度相 当。

高价次 HPV 疫苗研发进度与最早玩家仅相差 8 个月。目前仅有默沙东的九价 HPV 疫苗获批上市，上海博唯、万泰生物、康乐卫士和瑞科生物的九价 HPV 疫苗（女 性适应症）已进入Ⅲ期临床试验阶段，首例受试者入组时间分别为 2020 年 4 月、2020 年 9 月、2020 年 12 月和 2021 年 6 月。根据首例受试者入组时间，康乐九价 HPV 疫 苗（女性适应症）研发进度与最早启动Ⅲ期临床的九价 HPV 疫苗相差 8 个月。假设 公司九价 HPV 疫苗和相关竞品临床试验进展顺利且均取得成功，则可预计上市时间 与上海博唯和万泰生物的同类产品上市时间相差不到 1 年，未明显滞后于竞品。不 过，考虑到临床试验完成时间受到多种因素影响，包括受试者入组、疾病发病率和 病例收集等，所有企业的临床在研 HPV 疫苗研发进度和上市时间可能发生变化。

2.5.1、 进度对标：康乐卫士三大核心管线已进入临床阶段

当前康乐卫士三大核心管线均已进入临床阶段，研发费用中需要优先考虑临床 金额耗费。研发费用按研发阶段归集，包含临床试验费、试验外协费、职工薪酬、 直接材料投入、折旧及摊销费、股权激励费用及其他费用。

三价 HPV 疫苗、九价 HPV 疫苗（女性适应症）的临床试验人均费用略低于 可比公司，但不存在重大差异；九价 HPV 疫苗（男性适应症）项目的人均试验费 用因招募难度明显高于同行业可比疫苗的相关费用 。 由于临床试验设计方案有所不同，如公司相关疫苗临床试验包含批间一致性桥 接试验，而桥接试验人均费用相对较低，因此使得整体临床试验人均费用有所降低； 如扣除批间一致性桥接试验，则康乐的三价 HPV 疫苗、九价 HPV 疫苗（女性适应 症）的人均试验费用分别为 3.00 万元/人及 3.10 万元/人，与沃森生物相关试验费 用较为接近。男性受试者依从性及配合意愿明显低于女性受试者；为了保证男性适 应症有效性临床试验可招募和入组足够数量的受试者，需选择更多临床试验中心， 因此男性临床试验服务的人均费用更高。

2.5.2、 技术路线：万泰生物的商业化降低了康乐的技术风险

已有大肠杆菌表达系统生产的 HPV 疫苗获批上市（万泰生物）且成功商业化， 降低了康乐卫士一定的技术路线风险。目前国内已成功获批上市的 HPV 疫苗中，1 款为大肠杆菌表达系统生产，3 款为酵母表达系统生产，1 款为杆状病毒/昆虫细胞表 达系统生产；另外，存在 16 款临床在研或已获 IND 批准的 HPV 疫苗源于上述三种 表达系统。万泰生物的二价 HPV（16/18）疫苗即是大肠杆菌表达系统成功案例，上 市以来累计批签发量已超过 1,000 万支，进一步说明该路线已较为成熟，可用于大规 模商业化生产。

2.5.3、 有效性：各竞品无明显效力差异

康乐卫士的九价 HPV 疫苗在免疫原性和安全性等关键性能指标上与默沙东的 九价 HPV 疫苗相当。目前公司已完成的 HPV 疫苗临床试验中，九价 HPV 疫苗（女 性适应症）Ⅰ期和Ⅱ期临床选用了默沙东的HPV疫苗作为对照疫苗进行头对头研究。

（1）康乐卫士九价 HPV 疫苗与默沙东九价 HPV 疫苗比较研究

在康乐九价 HPV 疫苗的Ⅰ期临床试验中，剂量制剂（用于Ⅲ期有效性研究的目 标剂量，且与默沙东九价 HPV 疫苗具有相同的 HPV 6、11、16、18、31、33、45、 52 和 58 抗原含量）与默沙东的九价 HPV 疫苗展示了相当的免疫原性和相似的安全性。

（2）康乐卫士九价 HPV 疫苗与默沙东四价 HPV 疫苗比较研究

康乐卫士在诱导抗 HPV 16 中和抗体方面劣效，主要多增加了 5 个 HPV 型别的 抗原。在Ⅱ期临床试验中，剂量制剂（用于Ⅲ期有效性研究的目标剂量）与默沙东 的四价 HPV 疫苗相比，除诱导抗 HPV 16 中和抗体方面外，在诱导抗 HPV 6、11 和 18 中和抗体方面非劣效；在诱导抗 HPV 31、33、45、52 和 58 中和抗体方面优效； 安全性相似，发生的征集性/非征集性不良事件均主要为 1-2 级，无受试者发生严重 不良反应或因不良事件退出试验。

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