2023年海思科研究报告：仿制药落地，创新业务崛起

1. 20 年风雨，从特色仿制到创新驱动

1.1. 成立 20 余年，创新转型再升级

20 余年风雨，创新转型在路上。2000 年，海思科前身—成都博瑞医药科技开发 有限公司成立，聚焦于以肠外营养注射液为代表的特色专科。2012 年，海思科药业集 团在深圳证券交易所挂牌上市，组建创新药团队，针对成熟靶点研发药物。2020 年首 个创新药环泊酚（商品名：思舒宁®）获批上市，创新研发再升级。根据 2023 年中报， 公司研发中心现有人员 800 余人，科研工作涉及麻醉及镇痛、糖尿病及并发症、肿瘤、 神经痛、肠外营养、心脑血管、消化以及呼吸等多个疾病领域。 我们认为，公司在经历了中国医药产业大变革后，已成功的由一家仿制药为主的 企业转型为创新驱动的创新药企，并随着创新药的成果不断落地将迎来新一轮的成长。

股权集中，管理层的治理结构稳定。海思科集团全资子公司包括四川海思科、辽 宁海思科、成都海思科、西藏海思科等，核心子公司分工明确，业务分别涉及药物研 发、生产和销售等业务。

公司管理团队专业高效。公司董事长王俊民与总经理范秀莲从业经验丰富， 从业经历均在 20 年以上。副总经理王萌曾在阿斯利康任职，具备国际视野。副总 经理严庞科博士曾担任江苏恒瑞医药有限公司药理毒理部部长，技术背景深厚。

1.2. 仿转创成果初显，业绩企稳回升

公司拥有覆盖麻醉产品、肠外营养系、肿瘤止吐、肝胆消化、抗生素、心脑血 管等多个细分领域的产品布局，现有 46 个品种多为国内首家或独家仿制，主要产 品包括创新药环泊酚注射液、甲磺酸多拉司琼注射液、多烯磷脂酰胆碱注射液、 复方氨基酸注射液（18AA-Ⅶ）、氟哌噻吨美利曲辛片、注射用甲泼尼龙琥珀酸钠 等。

医保谈判和仿制药集采影响已基本出清。第五批集采目录产品脂肪乳氨基酸 （17）葡萄糖（11%）注射液、盐酸帕洛诺司琼注射液、注射用艾司奥美拉唑钠全部成功中选。2022 年 7 月份国家第七批集采中标结果公布，注射用甲泼尼龙琥珀 酸钠与氟哌噻吨美利曲辛片在列。

多拉司琼转为自营，销售团队成功搭建，所有终端均覆盖完全。2021 年，受 重磅产品注射用甲磺酸多拉司琼（肿瘤止吐）国谈大幅降价的显著影响，公司营 业收入和净利润下滑明显。米内网数据显示，其市场份额从 2022 年 MS 相比 2021 年 MS 已提升 1%，2022 年肿瘤止吐板块收入相较 2021 年大幅增长。2023 年 Q1，多拉司琼在全国的销售模式由代理转为自营，经过一个季度的顺利交接，销 售团队成功搭建，所有终端均覆盖完全，从米内网公示的数据显示也可观察到， 市场交接对于多拉司琼在中国市场销售的影响并不大，2023 年 H1 市占率与 2022 年 H2 持平，均为 8%左右。 公司创新品种环泊酚已于 2020 年 12 月获批上市，2021 年纳入医保。与丙 泊酚相比，环泊酚具有“两快四少”的临床优势，具体表现为起效快速，苏醒快 速，更少用量、更少呼吸抑制、更少心血管不良事件、更少注射痛。上市后销售表 现亮眼，截止 2023 年中报，多已在国内进入约 2,400 家医院，2023 年上半年销 售收入约 3.4 亿元。根据 IMS 数据显示，截至 2023 年 Q1，环泊酚在静脉麻醉市 场占有率已由 2022 年 Q1 的 2.33%上升到 8.39%，其市场占有率已经超越中/长 链丙泊酚的市场占有率，且远超同期上市的同类其他创新药。

1.3. 公司创新步入新阶段，多款新药蓄势待发

截至 2023 年 6 月 30 日，通过覆盖药物从早期研发到商业化阶段全产业链的 技术平台，公司已建立了丰富的产品组合。目前公司的商业化产品及进入临床阶 段的 1 类新药共有 9 个，其中环泊酚已商业化，HSK16149 和 HSK7653 已完成 NDA 申报，在研的筛选阶段项目 30 余项，适应症涉及肿瘤、自身免疫、呼吸、 围手术期用药、代谢等领域。

公司主要自主研发产品的开发及生产都依托于核心技术平台。通过分析化学 研究平台、化合物筛选平台、新药评价平台、多肽偶联药物(PDC)平台、蛋白水解 靶向嵌合分子技术平台，公司得以发现并筛选相关靶点的新的候选化合物，找出 最佳候选药物；通过分析测试平台、晶型盐型筛选平台、工艺化学研究平台、制剂 工艺研究平台等，公司得以对候选药物的理化性质、结构表征进行分析，并对药 物的生产工艺进行开发。

目前公司已形成了管理科学、组织架构齐全的技术开发体系，研发中心已形 成了以国际团队，海归博士，重点院校硕、博优秀研究生为核心的科研团队。公司 研发中心现有人员 800 余人，硕士以上占比约 39%，其中新药化学部、生物团队 等核心研发部门硕博比例高达 60%。

2. 麻醉镇痛领域初露头角，三大品种奠定基础

2.1. 环泊酚（HSK3486）：更安全的全麻镇静产品，替代空间巨大

麻醉镇静药物能抑制中枢神经系统功能的药物，使大脑皮质轻度抑制从而产 生镇静作用，主要用于全身麻醉诱导和维持及重症监护患者辅助通气治疗时的镇 静。按照给药方式分为静脉注射和吸入式，前者按照作用机制又可分为苯二氮卓 类、非苯二氮卓类和咪唑类药物。非苯二氮卓类的标志性药物丙泊酚通过作用于 抑制性神经递质γ-氨基丁酸 A 型受体(GABAA 受体)的β亚单位诱发氯离子内流， 使突触后膜超极化，从而发挥镇静催眠作用。

全麻镇静药物用药集中，丙泊酚仍是目前最大品种。2022 年全麻镇静类药物 PDB 样本医院销售 20.8 亿元（未放大），2022 年前 3 大品种分别为丙泊酚、七 氟烷以及依托咪酯，占比超过 80%。其中丙泊酚销售额最高，占比 42.4%，然而 其销售额不断下滑，2022 年较 2021 年下滑 19%。 根据公司 23 年中报，环泊酚上市两年多已在国内进入约 2,400 家医院，2023 年上半年销售收入约 3.4 亿元。根据 IMS 数据显示，截至 2023 年 Q1，环泊酚在 静脉麻醉市场占有率已由 2022 年 Q1 的 2.33%上升到 8.39%，其市场占有率已 经超越中/长链丙泊酚的市场占有率，且远超同期上市的同类其他创新药。

目前，丙泊酚分为脂肪乳注射液及中/长链脂肪乳注射液。丙泊酚脂肪乳注射 液局部注射痛发生率高达 28%-90%，易引发患者的抵触情绪，影响麻醉效果。为 优化这一问题，丙泊酚中/长链脂肪乳注射液应运而生。其在载体的选择上，将原 本的长链脂肪乳替换成中、长链脂肪乳等比混合的形式，使得注射痛发生率得到 很大改善。目前，国内共 26 种丙泊酚注射乳剂上市，含 13 种脂肪乳注射剂和 13 种中/长链脂肪乳注射剂。

丙泊酚作为应用最广的镇静药，集采压缩利润空间 。Fresenius Kabi Deutschland GmbH、科伦药业、扬子江药业和盈科生物的丙泊酚中/长链脂肪乳 注射液于 2021 年纳入第四批集采，丙泊酚脂肪乳注射液尚未集采。

Me-better 产品，环泊酚相较丙泊酚更安全。丙泊酚的王者时代迄今已 20 余 年，其较易导致患者发生呼吸抑制甚至是呼吸暂停，注射痛、血压降低、心律失常 的问题仍未得以解决。海思科站在巨人的肩膀上，经过 8 年的努力，于 2020 年上 市了环泊酚（商品名：思舒宁）。环泊酚作为丙泊酚的 me-better，两者作用机制 相似，在化学结构的基础上引入环丙基，形成手性结构，增加了立体效应，从而增 强了与 GABAA 受体的亲和力。

在无痛胃肠镜Ⅲ期及全麻诱导Ⅲ期临床研究中，与丙泊酚相比，环泊酚具有 “两快四少”的临床优势，具体表现为起效快速，苏醒快速，更少用量、更少呼吸 抑制、更少心血管不良事件、更少注射痛。目前，环泊酚共 6 项适应症获批上市。

2021 年底环泊酚经谈判进入国家医保目录，2022 年销量迅速爬坡，据公司 2022 年报披露，2022 年与 2021 年同期相比增长 626.84%，涨势迅猛，已占据 公司收入比重的 14.50%，可见市场对其的认可度和接受度高。伴随着国内疫情政 策优化，院内手术量逐步回归正常水平，环泊酚未来有较大的增长空间。

环泊酚与丙泊酚头对头比较：

1) 镜检：镇静更可靠，更安全。在 289 名患者的结肠镜检查或胃镜检查 实验中，数据表明，环泊酚的麻醉更为可靠，环丙酚 0.4mg/kg 在胃 镜检查或结肠镜检查的成功率为 100%，1.5mg/kg 丙泊酚的成功率为 99.3%。在安全性方面，除胃镜检查和结肠镜检查过程中发现的胃肠 道病变外，环泊酚发生不良反应的概率更低，环泊酚组和丙泊酚组药 物不良反应的总发生率分别为 31.3%和 62.8%（P<0.001）。

2) 全身麻醉诱导：起效速度及成功率相当，注射痛显著降低。在入组 88 名患者的 3 期试验中，环泊酚起效迅速，诱导成功率 100%，诱导成 功时长与丙泊酚相当（0.9min vs 0.8min)； 效价是丙泊酚的 4-5 倍。 0.4mg/kg 效果与丙泊酚 2.0mg/kg 相当，显著减少麻醉药物用量；更 少心血管不良事件。发生率显著低于丙泊酚（76.1% vs 89.8% ， p=0.0162 );注射痛发生率显著低于丙泊酚组（6.8% vs 20.5%， p=0.0084）;环泊酚麻醉诱导期间脑电双频指数(BIS)值(反映麻醉深度 适宜性)变化平稳。插管时呛咳流泪等不良反应发生率较低（5.7% vs 12.5%)。

环泊酚与瑞马唑仑和丙泊酚共同获批全身麻醉的适应症，属于同一领域的竞 争对手。环泊酚麻醉深度优势明显、麻醉起效时间最快，应用场景更加广泛，总 体不良反应发生率方面瑞马唑仑和环泊酚均优于丙泊酚。 对瑞马唑仑和环泊酚的两项全身麻醉 3 期临床试验数据进行非头对头比较 （仅做参考）。根据瑞马唑仑药品说明书，瑞马唑仑与丙泊酚 BIS 值<60 的百分比 相当，提示瑞马唑仑和丙泊酚的麻醉深度相当。根据上文试验数据，环泊酚 BIS 的极值差显著低于丙泊酚 BIS 的极值差，提示使用环泊酚相比丙泊酚更平稳，麻 醉深度更出色。从镇静成功率上看，瑞马唑仑的麻醉成功率不足 100%，而环泊酚 和丙泊酚均为 100%。

目前瑞马唑仑上市两款药品，分别为恒瑞的瑞倍宁和宜昌人福的锐马。在剂 型方面，环泊酚作为乳剂，较冻干注射剂更具便利性；上市时间方面，瑞倍宁在 2019 年上市，具有先发优势；环泊酚与竞品均进入医保。

全球全身麻醉在研药物仅 3 款，且处在临床早期阶段。奥鸿药业研发的甲氧 依托咪酯和科伦药业研发的 KL100137 靶向 GABAA 受体，恒瑞研发的 HRS3791 目前处于临床一期阶段，靶向 nAChR。

环泊酚在美国开展 2 个三期试验，有望 2024 年递交 NDA 申请。环泊酚适应 症麻醉诱导（IGA）的第一项美国 3 期临床试验（NCT04711837）已达到了预设 主要终点，主要终点为麻醉诱导的成功率。在 2023 年 5 月 26 日公布的试验结果 中，环泊酚麻醉诱导成功率为 97.0%，非劣效于丙泊酚 97.6%。第二个 3 期临床 （NCT05478174）计划入组 399 人，预计 2023 年完成主要试验，目前试验正在 顺利推进中。

环泊酚盈利预测：峰值有望超 25 亿元

1) 患者人数：我国全麻手术主要考虑消化内镜与外科手术。根据《2020 中 国消化内镜技术普查》数据，2019 年全国共开展消化内镜诊疗 3873 万 例，较 2012 年增长 34.62%，平均年增长 4.95%。根据泽璟制药招股书 援引《中国卫生和计划生育统计年鉴》数据，2023 年中国外科手术台数 将达到近 8740.9 万例。假设环泊酚渗透率最高为 40%。 2) 获批适应症：消化道内镜检查中的镇静、全身麻醉诱导、支气管镜检查中 的镇静、全身麻醉诱导和维持、重症监护期间的镇静和用于妇科门诊手 术的镇静及麻醉共 6 项。 3) 环泊酚目前的价格为 50 mg/支，每支 106 元。

2.2. HSK21542：重磅阿片类镇痛药已提交上市申请

2.2.1. 阿片类镇痛药主导镇痛市场，21542 已申报上市

手术后疼痛是机体受到手术损伤后的一种反应,包括生理、心理和行为等。若 手术痛不能在初始状态下被充分控制，有可能发展成慢性疼痛。有效的手术后镇 痛,不但减轻患者的痛苦,有利于疾病的康复，还有巨大的社会和经济效益。 常用镇痛药物可分为阿片类镇痛药、对乙酰氨基酚(paracetamol)、非选择性 NSAIDs、选择性 COX-2 抑制剂和曲马多，分别应用于不同场景，在效果和副作 用上存在差异，临床上多采用镇痛药物联用的方式来有效抑制疼痛并尽可能减少 副作用。

阿片类镇痛药物是一类通过激动外周和中枢神经系统μ、κ和δ阿片受体而 发挥镇痛作用的药物，包括μ阿片受体完全性激动剂、部分激动剂、阿片受体混 合激动-拮抗剂等药物，临床可用于中、重度癌痛等的治疗。阿片受体中与镇痛有 关的是 μ、κ和δ受体。

2021 年，全球阿片类药物市场规模价值 226.6 亿美元，据智慧芽新药科讯， 预计从 2022 年到 2030 年将以 1.2%的复合年增长率(CAGR)增长，美国市场 2021 年的销售额也达到 139 亿美金。到 2022 年全球阿片类药物市场将达到 411 亿美元。越来越多的阿片类药物被批准上市，用于治疗慢性疼痛患者，这将继续推动 市场增长。 随着老龄化以及癌症发病率迅速增加，以阿片类为首的慢性止痛药物正逐步 占领中国制药市场。阿片类药物是医学疼痛治疗中的基石，镇痛药物销售 top4 的 地佐辛、舒芬太尼、瑞芬太尼和布托啡诺均为阿片类。2022 年镇痛类药物 PDB 样 本医院销售 53.65 亿元（未放大），其中地佐辛占比约 36%，是最大的品种。

地佐辛应用广泛，术后 1h 镇痛效果优于吗啡。地佐辛具有较好的镇痛效果， 且恶心、呕吐不良反应发生率低，呼吸抑制发生率低于吗啡，因而地佐辛在国内 临床广泛应用于术后镇痛、复合应用于全麻诱导和维持、区域麻醉辅助、超前镇 痛、癌性镇痛等领域，地佐辛可单独应用或与其他药物联合用于术后镇痛。国内 地佐辛竞争格局好，国内仅有扬子江药业及南京优科两家产品获批上市：两款地 佐辛均未纳入国家医保，其中扬子江的地佐辛品种 2006 年上市。恩华药业和天津 药物研究院药业均于 2017 年提交了仿制药申请，目前处于一致性评价进程中；华 润双鹤未能通过一致性评价。

芬太尼是最强镇痛药，舒芬太尼和瑞芬太尼目前应用最广。芬太尼家族是指 芬太尼及以芬太尼为先导化合物，通过结构改造和构效关系研究，设计合成并筛 选得到了一系列活性更高的芬太尼类衍生物，包括芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、 阿芬太尼等。国内芬太尼系列产品竞争格局良好，恩华药业和人福医药为主要玩 家。除阿芬太尼外，芬太尼、舒芬太尼和瑞芬太尼均已纳入国家医保，由于芬太 尼系列产品的强监管性，价格受到药监部门严格把控，因而价格体系较为稳定。

布托啡诺是一种经典的阿片受体激动-拮抗药，与其他阿片类药物相比呼吸抑 制等不良反应发生率低。布托啡诺在超前镇痛、全身麻醉诱导期及苏醒期、术后 镇痛、局部麻醉手术辅助用药等方面发挥了良好的镇痛镇静作用。

HSK21542 是海思科研发的κ受体激动剂。在具有镇痛活性同时,不会出现μ 受体激动剂的耐受性、成瘾性等问题,也缓解了呼吸抑制、便秘等不良反应。 目前，HSK21542 临床试验中的适应症为术后镇痛、肠镜镇痛、慢性肾病瘙 痒和肝病瘙痒，其中术后镇痛已通过临床 III 期，研发进度居国内领先地位，目前 已提交上市申请，有望 24 年底获批。

κ受体激动剂在镇痛适应症上安全性优势明显。临床前研究表明，HSK21542 为外周 kappa 受体的选择性激动剂，具有强效的抑制瘙痒作用，不易透过血脑屏 障，在发挥外周止痒药效的同时，能避免中枢阿片类药物相关副作用，如致幻、 成瘾、呼吸抑制等。这些特点表明 HSK21542 具有药效显著、安全性良好等明显 临床优势，若其成功上市，可为众多的瘙痒患者提供更优的用药选择。

2.2.2. 布局肾脏瘙痒，填补临床空白

慢性肾脏病相关性瘙痒（CKD-aP，曾称尿毒性瘙痒）是接受血液透析的慢性 肾脏病患者中经常发生的一种疾病。据生物谷，许多透析患者（60-70%）会出现 瘙痒，30-40%的病例报告为中度或重度，中重度慢性瘙痒会直接影响患者生活质 量，如较差的睡眠质量，甚至可能导致抑郁症。目前 CKD-aP 发病机制尚未明确。 全球获批药物仅有两款，存在较大的未满足临床需求。FDA 批准的治疗慢性 肾脏疾病相关性瘙痒（CKD-aP）药物 difelikefalin（商品名 KORSUVA）于 2022 年上市，目前尚未进入中国市场。在日本有一款纳呋拉啡获批，2009 年获批适应 症为用于治疗血液透析相关尿毒症瘙痒(仅在现有疗法或治疗疗效不佳时使用)，使 用限制较大。

CKD-aP 的其他主要疗法包括中波紫外线、免疫调节剂、抗癫痫类药物加巴 喷丁/普瑞巴林、激素、抗组胺药、阿片受体激动/拮抗剂等，但它们大多缺乏大型 临床数据支撑，且无法提供一致的充分缓解。

HSK21542 的对标药物 CR845（difelikefalin）大型临床研究取得优异疗效。 KALM-1 是评估 CR845 在中重度 CKD-aP 血液透析患者的安全性和有效性的 3 期临床。共纳入 378 名患者，用药 12 周观察疗效，停药 2 周观察依赖性。有效 性方面，12 周时瘙痒强度评分 WI-NRS 下降 3 分及以上的患者比例，CR845 vs 安慰剂为 49.1% vs. 27.9%，疗效显著。安全性方面，停药 2 周期间，没有观察到 潜在的身体依赖性的迹象，未出现与戒断相关的不良事件，实验过程中 CR845 组 没有出现焦虑、幻觉或欣快的不良事件。这表明，与μ受体和中枢作用κ受体激 动剂相比，外周选择性κ阿片激动剂 CR845 可能具有安全优势。

2.2.3. HSK21542 盈利预测:峰值有望达 30 亿元

1）术后镇痛市场规模：根据中商产业研究院数据，2021 年中国术后镇痛药 物市场规模 70 亿元。 2）CKD-aP 患病人数：据爱肾网统计，2021 年底我国有近 88 万的患者正在 接受血液透析和腹膜透析，因尿毒症进行血液透析(HD)的患者，60%-80% 都会发生瘙痒，因此 2021 年 CKD-aP 患者超 50 万人。 3）适应症：术后镇痛已递交上市申请，CKD-aP 适应症均处于 3 期阶段，我 们保守假设两项适应症 25 年正式商业化销售。 4）获批概率：术后镇痛 3 期临床已完成，CKD-aP 3 期临床进展中，故获批 成功率分别为 85%和 70%。 5）市占率：HSK21542 具备不透过血脑屏障的优势，预测镇痛市场峰值市占 率为20%；CKD-aP有较大的未满足临床需求，预测其峰值市占率为10%。 6）治疗费用参比纳呋拉啡。

2.3. HSK16149：现有周围神经痛一线治疗药物的 me-better

神经病理性疼痛是由于神经系统受到损伤或产生病变而引起的疼痛，其发病 机制尚未彻底明晰，可分为周围性和中枢性两种类型，其中带状疱疹后神经痛 （PHN）和糖尿病周围神经痛（DPNP）属于周围性神经病理性疼痛。 国内目前已上市的用于治疗周围性神经病理性疼痛的药物主要为普瑞巴林， 但仅批准用于疱疹后遗神经痛的治疗。普瑞巴林是第二代钙离子通道调节剂，增 强了与 α2-δ 亚基的亲和力，能够缓解 PHN、改善睡眠和情感障碍。普瑞巴林剂 量每日为 150～600 mg，滴定期 5～7 天。在肾功能不全的患者中应减量。普瑞 巴林的特点是滴定和起效更快，呈线性药代动力学特征，疗效可预估，不存在封 顶效应，生物利用度≥90% 且与剂量无关，个体间变异为 10%～15%，不良反应与加巴喷丁相似。为避免头晕和嗜睡，两药均应遵循：夜间起始、逐渐加量和缓 慢减量的原则。 普瑞巴林 2005 年美国 FDA 批准上市，2014 年全球销售峰值近 52 亿美元。

普瑞巴林不良反应较重。因患者头晕、头痛等中枢不良反应问题，普瑞巴林 需滴定给药，即需先服用小剂量一段时间，耐受后再逐步增加至治疗剂量，存在 疗效不佳、不良反应发生率高等不足。国内目前尚无药物批准用于糖尿病周围神经痛的治疗，因此，亟需研发新型药物为糖尿病周围神经痛（DPNP）患者提供安 全有效的新治疗选择。DPNP 的确证性临床试验数据统计结果显示，HSK16149 均在统计意义上达到主要疗效终点。安全性统计结果显示，HSK16149 整体安全 性均良好可控。给药过程无需滴定，有更优的安全性和有效性，有望替代普瑞巴 林。 糖尿病周围神经痛适应症已于 2022 年 10 月申报 NDA，正在评审中；带状疱 疹后神经痛 3 期临床试验顺利推进中。

HSK16149 盈利预测：峰值有望超 10 亿元 1）患者人数：根据《带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共识》与《糖尿病周围 神经病诊断和治疗共识》，我们预测 2023 年患者人数超 4000 万。 2）适应症获批：糖尿病周围神经痛适应症已于 2022 年 10 月申报 NDA，目 前正在评审中，保守假设 24 年获批；带状疱疹后神经痛目前正在 3 期阶段，假设 今年申报，24 年获批上市。 3）市占率：根据海思科披露的优效数据，我们预测 HSK16149 的市占率最 高可达 15%。 4）年度治疗费用参比普瑞巴林。

3. 差异化的创新药布局，未来成长空间巨大

3.1. HSK7653：超长效 DPP-4 糖尿病药物

2021 年中国糖尿病患者已达 1.41 亿，位居全球第一。2021 年，全球约 5.37 亿成年人（年龄 20-79 周岁）患有糖尿病，占成年人总人口的 1/10。糖尿病药物 市场已经成为仅次于肿瘤用药的第二大药品市场。

目前国内原研、仿制药、复方制剂等竞争激烈，已获批的 DPP-4 抑制剂共 7 款，仿制药 83 款，DPP-4 抑制剂与其他靶点药物的复方制剂研究也较多，尤其是 其与二甲双胍的联用药物已有 4 款在国内上市。

海思科的 HSK7653（Ⅲ期）唯一的两周一次口服制剂。目前，除维格列汀需 每日口服 2 次外，其余国内已上市新药均需每日口服 1 次，而科伦药业的曲格列 汀仿制药每周口服 1 次即可，是国内首款上市的 DPP-4 长效周制剂，该药的原研 方是日本武田制药。苑东生物的优格列汀（Ⅲ期）、百极地长制药的博格列汀（Ⅰ 期）、默沙东的奥格列汀（国外上市，国内获批临床）等药物也均为周制剂。 HSK7653 是首款每两周服用 1 次的口服 DPP4 抑制剂，已经申报上市。

全球首个、中国原研，双周一次超长效 DPP-4 抑制剂 HSK7653 片疗效与安 全性俱佳。2023ADA 公布 HSK7653 片与安慰剂的对照试验结果，与安慰剂相比， 主要疗效指标：24 周 HbA1c 较基线变化方面，安慰剂 HbA1c 下降 0.33，HSK7653 10mg 和 25mg 组，HbA1c 降幅分别为 0.96 和 0.92，HSK7653 10mg 较安慰剂 变化-0.63；HSK7653 25mg 较安慰剂变化-0.59（P 均＜0.0001）。在安全性方面， HSK7653 治疗组不良事件发生类型与安慰剂基本相同，整体发生率较安慰剂未见 升高，低血糖可控且无剂量相关性，没有发生严重低血糖，无特殊安全性信号，整 体安全性良好。2023 年 1 月 29 日，海思科提交了 HSK7653 片申报上市并获得 NMPA 受理。

HSK7653 盈利预测：峰值有望超 6 亿元

1）DPP-4 抑制剂市场规模：据立鼎产业研究院数据，国内 2022 年 DPP-4 抑 制剂市场规模近 100 亿元。 2）适应症：HSK7653 针对 II 型糖尿病适应症已于 2023 年 1 月申报 NDA， 正在评审中，我们假设 24 年获批上市。 3）获批概率：II 型糖尿病 3 期已完成，获批成功概率为 90%。 3）市占率：DPP-4 抑制剂市场竞争激烈，预计 HSK7653 的市占率峰值 4%。

3.2. 布局 PROTAC 平台，瞄准巨大耐药市场

蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术平台基于结构设计嵌合体双功能小分 子化合物，以诱导蛋白质泛素化降解，从而靶向传统的不可成药靶点并有效克服 传统小分子抑制剂耐药问题。该平台的建立为公司小分子药物的开发提供了新机 遇和可能，现有三款在研 PROTAC 药物：HSK29116（BTK-PROTAC）、HSK40118 （EGFR-PROTAC）和 HSK38008（AR- PROTAC）。

PROTAC 是近年来兴起的一种新型药物研发方向。PROTAC 分子由三部分 构成：靶向目标蛋白的配体、E3 泛素连接酶识别结构和连接上述结构的连接子。 PROTAC 分子在细胞内诱导目标蛋白泛素化，进而被蛋白酶体识别并降解。

和其他蛋白靶向技术相比，PROTAC 存在一系列优势：1）从“不可成药性” 变成“可成药性”：在与疾病有关的 5068 种蛋白中，目前的技术条件下可开发的 药物靶点不足 200 个，而 PROTAC 可以通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）泛素化 靶蛋白，从而发挥“不可成药”靶点的潜能；2）不依赖“占位驱动”具备亲和力； 3）催化蛋白降解功能；4）克服耐药性；5）高选择性；6）低毒性。

自 2019 年起，PROTAC 相关科学文献数量激增，在随后的几年间均保有高 增速。PROTAC 俨然已成为了全球最热门、最前沿的颠覆性技术之一。

国内多家公司着手 PROTAC 布局，其中，海思科以其丰富的技术储备和广泛 的项目布局独占鳌头。公司 HSK29116（BTK-PROTAC）、HSK40118（EGFRPROTAC）和 HSK38008（AR- PROTAC）三款药物均进入 I 期临床阶段：

1）BTK-PROTAC：酪氨酸蛋白激酶（BTK），是 B 细胞表面抗原受体（BCR） 通路的关键激酶，该通路的异常可导致恶性 B 细胞淋巴瘤的发生。伊布 替尼（Ibrutinib）作为全球首款上市的 BTK 抑制剂，销售额一路高歌猛进， 2021 年实现 96.83 亿美元的销售额，在全球药品销售额榜单中位列第七 位，证实 BTK 靶点市场成长空间的广阔性。HSK29116 是中国首款、全 球第二款进入临床研究的 BTK-PROTAC 药物，和伊布替尼相比，其靶点 选择性更强且药物灵敏度更高，未来有望重塑市场格局。

2）EGFR-PROTAC：表皮生长因子受体（EGFR）主要位于细胞膜，被 EGFR 等配体激活后激活下游信号通路，调节细胞生长、增殖等。使用酪氨酸激 酶抑制剂（TKI）阻断 EGFR 细胞内传导通路会阻断肿瘤细胞的生长、转 移或诱导凋亡，明显提高生存率。目前，EGFR-TKI 是 EGFR 突变 NSCLC 患者一线治疗的标准治疗，然而，NSCLC 作为我国发病率首位的癌种， 仍然存在大量未被满足的临床需求。HSK40118 片是海思科自主研发的 口服 EGFR-PROTAC，是基于海思科领先的 PROTAC 研发平台筛选出 的第 2 个小分子抗肿瘤药物，可突破小分子抑制剂的局限，提供一种新 的作用模式，目前 NSCLC 适应症处于临床 I 期阶段。

3）HSK38008：公司自主研发的全球首家口服 AR-V7 降解剂，用于前列腺 癌治疗，HSK38008 能够通过蛋白酶体降解途径，有效达到对 AR-V7 蛋 白的降解作用，并且能够有效抑制 AR 突变体（包括 AR-V7）介导的转录 激活作用。细胞增殖结果显示，HSK38008 能够显著抑制 AR-V7 阳性细 胞系（如 22RV1）中的细胞增殖，并且在与恩杂鲁胺联合使用时表现出 对 VCAP 的抗增殖具有协同作用。体内药效方面，在 AR-V7 突变的 22RV1 去势小鼠移植瘤模型中，HSK38008 剂量依赖性地抑制了肿瘤生长，药效 显著优于 ARV-110 和恩杂鲁胺。2023 年 4 月获批临床，目前处于 I 期临 床阶段。

3.3. HSK31858：呼吸系统疾病领域的 DPP1 抑制剂

支扩针对性药物空缺，蓝海市场待开拓。支气管扩张症是一种常见的呼吸道 慢性疾病, 由各种原因引发支气管病理性、永久性扩张，造成患者肺组织和功能的 严重损害,影响患者的生活质量, 带来沉重的社会经济负担。支扩在亚洲人群中属 于常见病，但相比于支气管哮喘和 COPD，临床关注度和研究热度不足。根据专 家共识，主要的治疗手段包括气道廓清、祛痰、抗菌药物、病原体清除和手术治 疗，但仍缺乏的针对性治疗药物。其作为国内呼吸市场下未深入开发的分支，是 非常有潜力的蓝海市场。 DPP1 抑制剂临床试验稳步推进，紧跟新靶点商品化热潮。支气管扩张症发 生时，中性粒细胞在呼吸道聚集并导致中性粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSP）过度激 活，造成肺损伤。借由 DPP1 抑制剂，可有效阻断 DPP1 激活 NSP 的路径，降低 支气管扩张症对肺功能的损害，是目前治疗支扩的热门靶点。Insmed 率先开展该 靶点商业化进程，目前已进入临床 III 期。海思科紧随其后，其产品 HSK31858 作 为国内首款 DPP1 抑制剂在 2022 年底启动临床 II 期，标志着海思科拓展现有业 务，进军呼吸市场的决心。

3.4. EP-7041：新一代血栓治疗药物

心血管疾病死亡人数居高不下，抗血栓药物市场需求大。据 WHO 报道，心 血管疾病是全球的主要死因。2019 年共造成 1790 万人死亡，占全球死亡人数的 32%。血栓栓塞性疾病是心血管疾病的主要形式之一，按形成部位可主要分为静 脉血栓栓塞症（VTE），包括肺血栓栓塞症（PTE）和深静脉血栓形成（DVT）；动 脉血栓栓塞性疾病：包括急性冠状动脉综合征（ＡＣＳ）、心房颤动（简称房颤）、 动脉缺血发作、脑卒中等。伴随着全球老龄化，预防和治疗血栓栓塞性疾病的需 求与日俱增，抗栓药市场前景广阔。 三类治疗药各有千秋，新型治疗药物争奇斗艳。血栓治疗药物主要包括抗血 小板药、抗凝药物和纤溶药物。然而，随着临床研究深入，发现传统血栓治疗药物 存在抵抗现象和导致出血风险增加。促使医药工作者积极寻找新的药物靶点，一 系列抗血栓药物正在开展临床试验，有望为血栓疾病患者提供更佳的治疗方案。

凝血因子 XIa 抑制剂在减少出血方面有显著优势。FXIa 是血栓形成的关键因 子，而在止血中的作用较小。这一特性使得 FXIa 抑制剂可以有效减少血栓形成而 不影响止血，具有更好的安全性，是非常有潜力的新型抗凝药选择。现阶段已发 现的 FXI 抑制剂主要包括 ASOs、小分子抑制剂和蛋白类抑制剂等，其作用方式和 药理特征的差异表征出不同的特点：小分子抑制剂可口服，ASOs 和抗体抑制剂则需肠外给药，而后两者药效维持时间长，可以每月给药一次，且不通过肾脏代谢， 适用于出血风险高的终末期肾病患者。综合而言，三者中，抗体抑制剂表现出显 著的优势,药物反应迅速,且药效维持时间长。

目前，多家公司已布局 FXIa 抑制剂研发，其中拜耳领跑，于 2022 年 8 月宣 布启动 III 期临床试验。EP-7041 用于血液透析及术中患者的全身抗凝的临床试验 进展较快，2022 年 10 月进入 II 期。

3.5. HSK31679 ：NASH 治疗领域的 THR-β激动剂

NASH 用药市场可观，各医药公司亟待入场。非酒精性脂肪肝炎（NASH）是 一种由非酒精性脂肪肝进展而来的严重慢性肝脏疾病，可导致纤维化，严重者最 终发展为肝硬化和肝癌，是终末期肝病和肝移植的主要原因之一。根据流行病学 调查，全球的非酒精性脂肪性肝病患病率约为 25%，其中 10% - 30%最终会发展 为 NASH，全球患者在 1.9 亿至 5.8 亿之间并逐年上升。根据弗若斯特沙利文数 据显示，全球 NASH 药物市场从 2016 年的 17 亿美元增至 2020 年的 19 亿美元， 复合年增长率为 3.2%。预计未来会呈现快速增长的趋势，到 2025 年将达到 107 亿美元。随着 NASH 药物需求量不断提高，目前却没有相关药物批准上市，各大 医药公司都积极布局，力争在这个百亿美金的蓝海市场中抢占先机。

NASH 新药研发困难重重，几大治疗方案谁能成破局者？NASH 是多种风险 因素、多种细胞类型和多种组织器官共同作用下的结果，该疾病的复杂性给筛选 有效靶点和开展临床试验带来了巨大挑战。目前，NASH 治疗药物作用机制可以 分为四类：改善糖脂代谢异常、缓解肝脏炎症、降低脂肪毒性减少肝细胞死亡以 及抑制或改善肝纤维化，对应 NASH 的病理状态。其中，临床实验数量较多的靶 点主要集中针对改善糖脂代谢异常，包括 FXR、GLP1R、PPAR、THR-β等热门 靶点。

THR-β有望率先杀出重围，优先布局百亿市场。自 1980 年以来，针对 NASH 的药物研发已经开展了几十年，但大量的项目终止在临床试验阶段，失败靶点主 要分为无药效和副作用两大类，如：无效靶点 Galectin-3 抑制剂、ASK1 抑制剂 等无纤维化改善；奥贝胆酸造成明显瘙痒和 LDL 升高，PPARδ激动剂引发界面 性肝炎。现阶段热门靶点 THR-β具有强大潜力，它的激活除了产生甲状腺素的相 关功能，还被证明具有降低脂毒性物过载的作用，并能够调节血脂。作为该靶点 的领跑者，Madrigal 计划在 2023 年上半年将该疗法提交给 FDA 加速批准。如果 获得批准，将成为首款治疗 NASH 的药物。海思科自主研发的 HSK31679，同样 着眼 THR-β靶点，2023 年 3 月Ⅱ期临床试验已获得批准，有望在不远的将来率 先征战国内市场。

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