2024年海思科研究报告：十余载耕耘开花结果，开启创新时代

环泊酚加速放量，持续孵化麻醉神经大单品

环泊酚 20 年底上市后放量持续加速，HSK21542 和 HSK16149 均具备大单品潜质，分别 在 22-23 年申报 NDA，我们预计 24-25 年陆续上市。

环泊酚：直击麻醉重磅炸弹丙泊酚

环泊酚为公司自主研发的一款 GABA 受体激动剂，已于 20 年底获批上市，且已获批内镜镇 静、支气管镇静、全麻诱导与维持、ICU 镇静及妇科镇静等适应症，实现麻醉领域全覆盖。 其相较于丙泊酚具有药效强、安全性高、无注射痛等优势，上市后可对丙泊酚市场进行替 代，我们看好环泊酚国内达到 39 亿峰值，主要基于： 1） 丙泊酚为麻醉镇静头牌大品种，环泊酚作为 me better，具备“两快五少”的优点（起 效快速，苏醒快速，更少用量安全窗更宽，更少呼吸抑制，更少心血管不良事件，更 少注射痛和更少脂质输注量），有望快速实现对丙泊酚的替代； 2） 环泊酚陆续获批内镜镇静、支气管镇静、全麻诱导与维持、ICU 镇静及妇科镇静等适应 症，已经实现麻醉领域全覆盖；

盈利预测核心假设： 1） 费用：环泊酚 20 年上市之初 286 元/支（20ml:50mg），21 年末医保谈判降为 106 元， 23 年底医保续约降价到 83 元，假设 25 年底医保谈判续约降价 6%，后续续约降价幅 度减半； 2） 患者池：参考国家统计局数据，考虑到老龄化进行人口假设；消化内镜患者人数参考 《2020 中国消化内镜技术普查》，全麻手术、妇科手术以及 ICU 手术人数参考《中国 卫生统计年鉴（2019-2022）》，支气管镜人数参考堃博医疗招股书和弗若斯特沙利文数 据。根据《中国消化内镜技术发展现状（2015）》，我国无痛胃肠镜的渗透率差别很大， 基层医院 10%左右，三甲医院接近 50%，而美国基本 98%的患者接受无痛；3） 获批时间：消化内镜/全麻诱导/支气管镇静/全麻维持/ICU 镇静/妇科门诊手术分别于 20 年 12 月/21 年 2 月/21 年 12 月/22 年 2 月/22 年 7 月/22 年 10 月获批。

未来有望欧美申报上市，拓展广阔海外市场。环泊酚已完成 2 个海外临床，第三项临床有 望年内结束海外临床，我们预期 24 年底前 FDA 申报上市，拉开产品出海的序幕，预计海 外销售峰值可超 30 亿元人民币，主要假设如下： 1） 根据贝哲斯咨询数据，23 年北美丙泊酚市场规模约为 4 亿美元，丙泊酚美国定价约为 7.5 美元/支（20ml,200mg）,推测 23 年美国丙泊酚用量~5400 万只；23 年欧洲市场规 模约 2.7 亿美元，考虑到美国药品价格全球范围内相对较高，假设欧洲平均定价为 5 美 元/支，推测 23 年欧洲用量~5400 万支，考虑到欧美市场已发展多年，假设丙泊酚用量 增长率逐年下降； 2） 假设环泊酚 24 年底申报，25 年内获批，26 年开始销售，考虑到环泊酚更优疗效以及 潜在的市场替代能力，假设对丙泊酚替代率最终可达 20%； 3） 环泊酚作为丙泊酚 Me better 的 1 类创新药，假设上市定价 20 美元/支，保守假设逐年 降价。 4） 全麻诱导已于 21 年 2 月进入美国 3 期临床，我们预计 24 年内申报 NDA，有望 25 年 内获批。

中国麻醉市场：诊疗复苏催生长期需求，创新产品引领行业升级

麻醉产品按作用部位可分为全麻和局麻，全麻（根据 2023 年 PDB 数据，市场份额占比约 93%）药物按注射方式分为静脉麻醉和吸入麻醉，静脉麻醉（占全麻用药的~86%）按药效 分为镇静、镇痛和肌松用药，其中以镇静和镇痛为主（二者合计占静脉麻醉的~80%），但 多为已上市 20+年的老品种，且已陆续纳入集采（根据 PDB 数据，多款主流麻醉用药 21-22 年陆续纳入集采，市占率从集采前的~44%降至集采后~21%，销售额下降~55%），叠加诊 疗复苏（麻醉市场与院内诊疗情况强相关：根据卫健委数据，12-19 年中国诊疗人次 CAGR=3.4% vs PDB 样本医院麻醉市场规模 CAGR=10.9%），亟需创新药开拓新市场。

镇静用药需求大，丙泊酚市占率较高。丙泊酚为麻醉镇静领域的头牌产品，1989 年由阿斯 利康研发上市，以起效快、恢复迅速等优势在临床麻醉手术中被广泛应用，2023 年全球销 售额约为 9 亿美元（Market Research Intellect）。集采前 2020 年中国样本医院销售额达 13.1 亿元（中长链+长链剂型，合计在镇静用药市场中销售额市占率 49%），与右美托咪定共同 占据麻醉用药主要市场份额。

环泊酚为丙泊酚优效。相较于丙泊酚，环泊酚具备如下优势：1）效果更强，环泊酚疗效提 升 5 倍，输入剂量减低至丙泊酚的 1/5，减少病人脂质摄入的同时延长使用时间；2）安全 性更高，对患者血压、心率影响更小，临床安全剂量更宽；3）半衰期更短，有助于医生更 加灵活的调整患者用药；4）基本没有注射痛。

全适应症覆盖，环泊酚占据先发优势。除海思科的环泊酚外，国内麻醉领域近年上市的 1 类创新药还包括恒瑞的甲苯磺酸瑞马唑仑和人福的苯磺酸瑞马唑仑，其中仅环泊酚为丙泊 酚改构产品（vs 瑞马唑仑为咪达唑仑改构）。环泊酚是当前唯一实现内镜镇静、支气管镇静、 全麻诱导与维持、ICU 镇静及妇科镇静全布局的麻醉创新药，同时考虑到原有麻醉市场中 丙泊酚用量较大，我们预计环泊酚有望凭借全适应症布局，在各治疗领域中占据先发优势。

环泊酚有望成为首个进军欧美麻醉 1 类新药

环泊酚已于 21 年初获批在美国开展 III 期临床，公司计划开展 3 项针对麻醉诱导（IGA）的 3 期临床，其中 2 个临床已完成。根据 WCA 2024 和公司公告披露的数据，第一项临床入 组 261 例美国受试者（含白人+黑人），结果显示环泊酚的麻醉诱导成功率与丙泊酚相当， 但注射痛发生率显著低于丙泊酚（环泊酚：6.0% vs 丙泊酚 61.4%），展现环泊酚优异的安 全性。于 22 年 7 月开启的第 2 项美国 3 期临床也已经完成，我们认为在前两项临床达到主 要终点的前提下，最后一项项临床有望加速推进且大概率能够达到非劣的主要终点，公司 有望年内结束海外临床，我们预期 24 年底前 FDA 申报上市，拉开产品出海的序幕。

HSK21542：镇痛+瘙痒患者群体庞大，竞争格局良好

HSK21542 是一款用于治疗镇痛和瘙痒的κ受体激动剂，针对腹部术后镇痛于 10M23 申报 上市，有望 24 年获批；针对透析患者 CKD-aP 于 4M22 进入 III 期临床，口服剂型已于 2M24 进入临床 II 期。我们看好产品达 38 亿+峰值，主要基于： 1） 镇痛用药中κ阿片受体市占率较高（21 年市占率 51%，PDB）但缺少疗效明确的新产 品（仅 3 款μ及 3 款κ新药在研），HSK21542 为进展最快的κ阿片，不易透过血脑屏 障，成瘾性风险低，很大程度降低副反应率，安全窗更大； 2） CKD-aP 发病机制复杂，过去无药物获批。海外对标的 KOR 激动剂 Korsuva 为首个 FDA 批准的 CKD-aP 药物，成药性充分验证。目前国内仅海思科和人福开发 Kappa 受体镇痛 药，人福还处于临床 II 期，海思科的 HSK21542 有望冲击国内首个 CKD-aP 新药； 3） 对标日本盐酸纳呋拉啡，峰值~9 亿元人民币，考虑到日本国情与中国接近，人口不及 中国十分之一，即使定价减半，粗略计算瘙痒适应症市场空间也将超 45 亿，潜力大。

盈利预测核心假设： 1） 费用：参考地佐辛，250 元（1mg：10mg）。手术用量参考 III 期临床，腹部手术 1ml:0.1mg,1ug/kg，8h 一次，共 3 次，用药两天；瘙痒适应症用药假设每次一针，每 周三针，一年 156 支。医保前定价 250 元/支，假设 2025 年纳入医保降价，后续根据 医保续约周期降价； 2） 患者池：全国手术量参考《中国卫生健康统计年鉴（2019-2022）》，术后中重度疼痛发 病率以及阿片使用率参考 Yanhong Liu et al.The Lancet regional health-western pacific. 2023，κ类阿片市占率参考 2023 年 PDB 数据；透析后瘙痒患者预测参考山外 山招股书、威高血净招股书和弗若斯特沙利文数据； 3） 获批时间：假设 2025 年术后镇痛适应症获批上市，2027 年瘙痒适应症获批上市；

κ受体镇痛安全性突出，竞争格局良好

疼痛包括急性疼痛（根据骨科常见疼痛管理临床实践指南（2018），术后疼痛发生率~100%） 与慢性疼痛（45 岁以上成年人关节疼痛发生率~68%，癌性疼痛严重影响患者生活质量）， 药物治疗率尚低（诊断率与治疗率为 30%-40%）。2021 年全球镇痛市场规模为 92 亿美金， 21 年国内镇痛市场规模 187.8 亿元（IMS 数据），中国市场仍有广阔空间（2012-2019 CAGR=11%）。传统镇痛药主要包含非甾体类抗炎药（轻度疼痛）与阿片类镇痛药（中重度 疼痛），其中阿片类药物根据结合受体不同可分为μ受体、κ受体、δ受体、σ受体（由强至 弱），μ受体以芬太尼和吗啡为主，但会带来恶心呕吐、成瘾性等不良反应。

当代镇痛药的开发重点为寻找副作用更低的新型药物，HSK21542 为κ受体激动剂，不易 透过血脑屏障，成瘾性风险低，很大程度上降低了呕吐等副反应率，安全窗更大。目前腹 部术后镇痛于 10M23 申报上市，有望 24 年获批。考虑到κ阿片受体市占率较高（23 年在 镇痛产品中市占率 42%，PDB）但缺少疗效明确的新产品（仅 3 款μ阿片及 3 款κ阿片新 药在研，HSK21542 为进展最快的κ阿片）。

冲击国内首个 CKD-aP 自研新药

慢性肾病（CKD）患者众多， 2018-19 年中国约有 8200 万成人患有 CKD，加权患病率约 为 8.2%，CKD1~2 期，CKD3 期和 CKD 4~5 期患者的占比分别为 73.3%、25.0%和 1.8% （JAMA Internal Medicine，2023）。透析为终末期主要治疗手段，预计 2022 年我国透析 总人数达到 88 万（中国医师协会肾脏内科医师分会（CNA）2022）。慢性肾脏病相关性瘙 痒（CKD-aP）是 CKD 尤其是终末期患者常见的皮肤病症之一。非透析依赖性 CKD 患者 中，中度至极重度瘙痒的患病率为 24％（Clin J Am Soc Nephrol，2019），而且透析并不 能明显改善瘙痒症状，透析依赖性 CKD 患者中度到极重度瘙痒占比在 26-48%之间（Clin J Am Soc Nephrol,2017）。CKD-aP 会严重影响患者的生活质量，加重患者的负面情绪，增 加患者的死亡风险。

CKD-aP 发病机制复杂，过去无药物获批。CKD-aP 被认为由多种机制相互作用所介导， 具体发病机制尚未完全阐明，潜在的发病机制包括免疫炎症失调、内源性阿片类系统失衡、 代谢物异常蓄积和皮肤干燥症等。多项研究表明 MOR（μ-阿片受体）拮抗剂或 KOR（κ阿片受体）激动剂均可不同程度地缓解 HD 患者的瘙痒症（Ann Pharmacother, 2023）。 瘙痒改善效果显著，KOR 激动剂 Korsuva 为首个 FDA 批准的 CKD-aP 药物。得益于良好 的有效性和安全性，Korsuva 于 8M21 被 FDA 批准上市，KORSUVA 的两项 III 临床（试验 1：NCT03422653 和试验 2：NCT03636269）共有 851 名接受血液透析的中度至重度的成 人瘙痒患者参与： 1） 有效性：受试者在每次血液透析结束时接受 KORSUVA 或安慰剂的静脉推注，每周 3 次，共 12 周。在第 12 周，根据每天 24 小时的瘙痒强度评估疗效，药物组与安慰剂组 的瘙痒强度数字评定量表评分降低 4 分及以上的受试者比例为 40% VS 21%（试验 1） 以及 37% VS 26%（试验 2），明显改善了患者的瘙痒程度。Korsuva 于 8M21 获 FDA 批准上市用于治疗 CKD-aP； 2） 安全性：由于 Korsuva 在对血脑屏障的穿透性较弱，其很少或不产生中枢神经系统（CNS） 介导的副作用，主要不良反应包括腹泻、头晕、恶心等。 其在中国血液透析成人患者 CKD-aP 的 III 期临床（CTR20220844）进行中，5M22 首次公 示，5M23 首例患者入组，3M24 宣布完成所有患者入组。

盐酸纳呋拉啡日本峰值超 9 亿元人民币，7M23 国内获批开始市场教育。盐酸纳呋拉啡软胶 囊原研为日本东丽（Toray）和鸟居（Torii），商品名为 Remitch，2009 年日本上市，用于 治疗血液透析相关尿毒症瘙痒。慢性肝病患者瘙痒症及腹膜透析患者瘙痒症适应症分别于 2015/2017 年在日本获批，口腔崩解片于 2017 年获批，口腔崩解片可加水或不加水服用， 便于吞咽能力下降或限制水摄入的患者使用。Remitch 于 2015 年达峰，峰值 156 亿日元， 对应约 9.2 亿元人民币。三生制药与日本东丽合作（三生获得 Remitch 中国大陆地区独家 开发和商业化权利），Remitch 于 7M23 年在国内获批上市，成为中国首个获批治疗透析瘙 痒的创新药，于 3M24 开出首张处方。过往国内医患对 CKD-aP 认知较少，预计随着 Remitch 的前期教育，市场空间能够进一步打开。

HSK21542 有望成为国内首个自研 CKD-aP 新药。HSK21542 国内进度领先：1）针对透 析患者 CKD-aP 的 III 期临床（CTR20213394）于 4M22 首次公示， 计划入组 544 人（已 入组 545 人），用药 12 周+40 周；2）针对腹膜透析患者中重度瘙痒的 II 期临床 （CTR20240448）于 2M24 首次公示，计划入组 250 人，用药 7 天+12 周。此外，口服剂 型患者依从性更强，HSK21542 片已于 2M24 进入临床 II 期。

HSK16149：参考普瑞巴林&美洛加巴林，覆盖更大慢性神经痛人群

HSK16149 为海思科自主研发的 1 类新药，是一款α2δ调节剂，主要用于 DPNP、PHN 和周围神经痛等领域，已经于 11M22 提交 DPNP 上市申请，9M23 提交 PHN 上市申请， 预计 1H24 获批。我们看好产品实现 41+亿元销售峰值，主要基于： 1） 我国 DPNP/PHN 在糖尿病/带状疱疹患者中发病率约为 15%/17%，其中 85%的患者未 接受有效治疗（中华医学会疼痛学分会（2012）），且我国仅普瑞巴林和加巴喷丁获批 治疗带状疱疹后神经痛（PHN），尚无产品获批治疗糖尿病周围神经痛（DPNP），存在 广大未临床需求； 2） HSK16149 具有镇痛效果好（对放射性配体 Gabapentin 的受体结合抑制活性远高于普 瑞巴林）、副作用小（中枢相关副作用更弱）、药效维持时间长、给药频率低等优势，有 望成为普瑞巴林 me better，HSK16149 同时申报 DPNP 和 PHN 适应症，覆盖更大患 者人群，作为创新药也有更宽松定价空间，疗效上有望超越普瑞巴林，在量、价、质 上均具备大单品潜质； 3） 对标美洛加巴林 19 年日本获批上市，22 年销售~20 亿元人民币且持续爬坡中，考虑到 日本国情与中国接近，人口不及中国十分之一，即使定价减半，粗略计算市场空间也超 百亿；另外临床数据看，HSK16149 在 DPNP 适应症数据上优于美洛加巴林（非头对 头），有望凭借优异疗效快速渗透抢占市场。

盈利预测核心假设： 1） 费用：定价参考普瑞巴林（尚未获批 DPNP）/加巴喷丁第四批集采后年化费用分别为 467 元/788 元，假设 HSK16149 定价为年化 4000 元，纳入医保后降价 50%，随后随 着医保续约周期降价； 2） 患者池：糖尿病患者数量以及治疗率参考 CDS 2019 和《IDF diabetes atlas（2019）》； 带状疱疹发病率以及带状疱疹后神经痛发病率参考《带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共 识（2016）》；CNP 患病率参考 Journal of Pain Research，2018，考虑到该病在国内 科普较晚，保守假设治疗率为 5%，药物上市后随着医患认知提升增加；纤维肌痛患病 率与治疗率参考 Curr Pain Headache Rep，2013 和《中国纤维肌痛综合征诊疗指南 （2023）》； 3） 获批时间：参考美洛加巴林 19 年 1 月日本获批上市，治疗周围神经病理性疼痛，22 年 3 月扩大到中枢神经性疼痛，此外考虑到 HSK16149 临床试验进展，假设 HSK16149 糖尿病后神经痛和带状疱疹后神经痛于 24 年内获批上市，中枢神经痛和纤维肌痛于 27 年获批上市。

国内 DPNP 市场具备孕育大单品条件

普瑞巴林为 DPNP 主流用药，峰值破 50 亿美金。普瑞巴林（pregabalin）是一种神经递质 γ-氨基丁酸（GABA）的类似物。做为首个被 FDA 批准用于糖尿病后神经痛和带状疱疹后 神经痛的药物，18 年曾实现 50 亿+美金全球销售峰值，且伴随 18 年 12 月原研辉瑞专利到 期，大量仿制品种上市，我国普瑞巴林胶囊销量快速增长（18-22 年销量 CAGR=52.5%）。

DPNP 患者众多，国内尚无药物获批。2023 年美国糖尿病协会（ADA）指南推荐加巴喷丁 类药物（包括加巴喷丁、普瑞巴林和美洛加巴林）为 DPNP 的首选药物，而国内暂无药物 获批 DPNP 适应症。加巴喷丁国内仅获批癫痫和 PHN，普瑞巴林国内仅获批 PHN 和纤维 肌痛。此外，两者均已纳入第四批集采，面临较大的价格压力，国内销售规模比较有限。 HSK16149 同时申报 DPNP 和 PHN 适应症，覆盖更大患者人群，作为创新药也有更宽松 定价空间，疗效上有望超越普瑞巴林，在量、价、质上均具备大单品潜质。

美洛加巴林 19 年日本上市后快速爬坡，22 年销售~20 亿人民币。苯磺酸美洛加巴林是一 种 GABA 类似物，2019 年日本获批上市，用于治疗周围神经病理性疼痛 PNP，2022 年新 获批中枢神经痛 CNP，1M23 在中国申报 DPNP 适应症。美洛加巴林 2022 年销售 385 亿 日元，对应~20 亿人民币，9M23 销售 354 亿日元（+6.3%yoy），持续爬坡中。参考较美国 比国情和国内更为接近的日本，人口不到中国的十分之一，假设国内定价为日本一半，镇 痛市场空间也将达到日本五倍以上，对应超百亿市场空间。

HSK16149 潜力大，有望成为普瑞巴林me better

HSK16149 和普瑞巴林均为 GABA 类似物，可以与钙离子通道α2δ亚受体结合，减少中枢 神经系统电压依赖性钙通道的钙离子内流，从而减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素 （Noradrenaline，NE）和 P 物质等兴奋性神经递质的释放。但普瑞巴林由于存在较多的中 枢不良反应问题，如头晕、头痛等，需要滴定给药。HSK16149 具有镇痛效果好（对放射 性配体 Gabapentin 的受体结合抑制活性远高于普瑞巴林）、副作用小（中枢相关副作用更 弱）、药效维持时间长、给药频率低等优势，有望做为 me better 上市。7M23 海思科公布 了 HSK16149 治疗中国 DPNP 的 II/III 期临床数据，疗效与安全性良好： 1） 实验设计：研究分两个阶段，第一阶段安慰剂和普瑞巴林的平行对照研究，第二阶段是 与安慰剂的对照研究。两个阶段均为 13 周，主要终点是第 13 周平均每日疼痛评分 （ADPS）较基线变化，次要终点是 ADPS 改善≥30%和≥50%的应答率； 2） 临床数据看，较安慰剂改善优于美洛加巴林（非头对头）：40mg/天和 80mg/天与安慰 剂相比在第 13 周时 ADPS 相对基线的变化存在显著差异（-2.24/-2.16/-1.23,P＜ 0.0001），第 1 周就表现出疼痛缓解，并且一直持续到第 13 周。次要研究结果显示,ADPS 改善≥30%和≥50%的应答率均显著提升，且优于美洛加巴林 III 期临床（14 周）数据； 3） 安全性良好：大多数治疗相关不良事件（TEAE）均为轻度或中度，不需要处理就能自 行缓解。少部分患者出现头晕、嗜睡的情况，发生率较低，基本能很快恢复正常。

HSK16149 于 11M22 提交 DPNP 上市申请，9M23 提交 PHN 上市申请，预计 1H24 获批 上市。此外，周围神经痛、骨科围术期镇痛、中枢神经痛等适应症分别于 11M22、3M23 和 4M24 进入临床，纤维肌痛 III 期临床 IND 于 4M24 获得批准，有望持续拓展适应症，实 现慢性神经痛基本覆盖。

DPP-4 进军代谢市场，THR-β前景可期

继麻醉神经板块后，公司的创新产品有望进一步打开代谢市场，HSK7653进军糖尿病市场， 作为全球首款超长效 DPP-4i，有望 1H24 获批；HSK31679 布局 MASH 市场，当前处于临 床 II 期，THR-β先锋 Resmetirom 顺利获批充分验证成药性，海思科国内进度第二。

HSK7653：全球首个两周一次超长效 DPP-4

HSK7653 为一款用于治疗糖尿病的 DPP-4 抑制剂，已于 23 年 1 月提交上市申请，有望 1H24 获批，预计产品销售峰值可超 6 亿元，主要基于： 1） 我国糖尿病患者众多，诊断率和治疗率提升空间大，市场有待持续发展。DPP-4 药物 凭借其不影响患者体重，安全性良好耐受性高的独特优势，以及长期市场教育，医患对 DPP-4 已经具备较好认知，有利于快速上量； 2） 全球目前仅两款长效 DPP-4 上市，均为周剂型。目前国内只有日剂型，尚无长效周剂 型上市，HSK7653 为全球首款两周一次超长效剂型，有望提高患者依从性，抢占市场。

盈利预测核心假设： 1） 费用：定价对标 MSD 西格列汀 7.5 元/0.1g，西格列汀单药治疗的推荐剂量为 100 mg 每日一次，则年化费用为 2738 元（医保后），假设 HSK21542 医保前年费 3000 元， 纳入医保后降价 50%，随后随着医保续约周期降价； 2） 患者池：糖尿病患病率参考 CNS 2019；诊断与治疗率参考《IDF diabetes atlas（2019）》， DPP-4 用药率参考《2013-2018 年药品费用及价格变化情况研究：以糖尿病用药为例》， 考虑到其疗效优势以及患者依从性优势，假设 2033 年用药率提升到 20%； 3） 获批时间：假设 2024 年获批上市。

糖尿病市场持续爬升，新型降糖药持续推动市场发展

糖尿病患者众多（2021 年我国糖尿病患者 1.41 亿人，IDF）但诊疗率低（诊断率：中国 48% vs 美国 88%；治疗率：中国 45% vs 美国 90%，2021）。2020 我国糖尿病用药市场规模为 765 亿元，伴随居民健康意识提升、治疗费用下降（新药纳入医保）及用药方式变革（根据 PDB，新型降糖药市场份额：2013 年 1.4% vs 2020 年 21.1%），这一规模 2030 年有望达 到 2592 亿元（2020-2030E CAGR 近 13%，弗若斯特沙利文）。

DPP-4 市场广阔竞争激烈，HSK7653 超长效设计差异化突围

DPP-4i（DPP-4 inhibitor）降糖且不影响体重，安全性耐受性高。DPP-4i 降糖药是一种 基于肠促胰素（GLP-1）机制的新型降糖药物，可以增加内源性 GLP-1 水平，同时改善胰 岛α和β细胞功能障碍。相比其他靶点降糖药，DPP-4i 具有安全性和耐受性良好、对体重 没有明显影响、不增加低血糖风险等诸多优势。

DPP-4 药物凭借其安全性良好耐受性高的独特优势，以及长期市场教育，医患对 DPP-4 已 经具备较好认知，有利于快速上量。而目前国内获批 DPP-4 药物均为一天一次/一天两次的 短效剂型，用药繁琐，依从性差，缺少差异化，难免陷入激烈竞争。

全球首款两周一次超长效 DPP-4 抑制剂，有望快速抢占市场。全球范围内仅默克的 Omarigliptin 及武田的 Trelagliptin 为长效 DPP-4 抑制剂（一周一次），中国尚无长效 DPP-4 抑制剂上市。HSK7653 为全球首个双周一次超长效 DPP4i，海思科于 7M23 披露与安慰剂 对照的 III 临床数据结果，疗效与安全性良好： 1） 实验设计：纳入 476 例 T2DM 成人患者，HSK7653 单药 vs 安慰剂双盲给药，主要终 点为 24 周后 HbA1c 相对基线变化； 2） 有效性：HSK7653 10mg 和 25mg 组的 HbA1c 降幅显著优于安慰剂。相较安慰剂，接 受 HSK7653 药物治疗 24 周可使更多的受试者 HbA1c 控制在< 7.0%或< 6.5% 3） 安全性：HSK7653 治疗组不良事件发生类型与安慰剂基本相同，整体发生率较安慰剂 未见升高，低血糖可控且无剂量相关性，没有发生严重低血糖，无特殊安全性信号，整 体安全性良好 HSK7653 已于 23 年 1 月提交上市申请，有望 1H24 获批上市，且有望凭借两周一次的优 势提升患者依从性，快速抢占市场。

HSK31679：有望 First follow 首个 MASH 创新药

HSK31679 是一款用于治疗 MASH 的 THR-β激动剂，于 11M23 进入临床 II 期，我们预计 24 年能够完成入组，24 年底-25 年初读出 II 期数据，1H25 开启临床 III 期，我们看好产品 成为公司又一重磅，主要基于： 1） MASH 患者众多，缺乏控制后果严重，为慢病领域临床需求未被满足的蓝海市场； 2） 全球进展最快的 THR-β激动剂 Resmetirom 兼具疗效和安全性（奥贝胆酸副作用强， 司美格鲁肽肝纤维化改善未达终点，其他产品进度落后），凭借其独特优势于 3M24 获 得 FDA 优先审批批准上市，率先破局 MASH，充分验证 THR-β成药性； 3） HSK31679 为同靶点 MASH 临床国内进度第二，歌礼制药的 ASC41 更早进入临床， 目前处于临床 II期，但面临与 Viking的专利纠纷（12M22被 Viking控诉药物专利侵权）， 存在不确定性。考虑到歌礼潜在面临的专利诉讼问题以及海思科更加强大的临床研发能 力，有望后发赶超，进军广阔 MASH 市场。

广大 MASH 临床需求尚未满足，靶点竞争火热

代谢相关脂肪性肝（MAFL）是指在排除过度饮酒等情况下产生的肝内脂肪沉积，严重情况 下会衍生成代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，原名为非酒精性脂肪肝炎 NASH）。 MASH 是 MAFLD 的严重类型，严重者可导致肝纤维化和肝硬化，大约有 10%~30%的 MAFLD 可被诊断为 MASH。根据弗若斯特沙利文数据，2020 年全球和中国 MAFLD 患者 人数分别为 17.6/1.93 亿人，预计 2030 年将达到 24.3/2.78 亿人；2020 年全球和中国的 MASH 患者人数分别为 3.5/0.39 亿人，预计 2030 年将达到 4.8/0.56 亿人，海内外 MASH 患者群体庞大。

疾病后果严重，治疗需求刚性强。MAFLD 是一种渐进性疾病，开始是简单的脂肪变性（代 谢相关脂肪肝（MAFL）），并可演变为 MASH 等更复杂的形式。MASH 患者与肝脏相关并 发症（LRCs）和合并症（糖尿病、血脂异常、高血压、肥胖和心血管疾病等）相关的死亡 风险更高。由于 MASLD 和 T2DM 存在共同机制，大多数 MASH 患者最终死于胰岛素抵抗 相关疾病，而不是与 MASH 直接相关的肝病。MASH 疾病进展会严重影响患者的生活质量 和生存预后，因此临床上对 MASH 药物的需求强烈。

不经控制最终将发展为肝癌。MASH 可分为几个阶段：无纤维化（F0）、轻度纤维化（F1）、 中度纤维化（F2）、显著纤维化（F3）和代偿性肝硬化（F4）。根据 Pharmaceutical Online 数据，2020 年美国人群中，F1-F4 纤维化分别占 MASH 患者的 48/26/15/10%。如果不经 控制，F1-F3 纤维化可以在十年内发展为肝硬化（F4）。约 20-25%的 F1-F3 患者会进展到 F4 阶段，约 12.8%的肝硬化/纤维化患者会发展为肝细胞癌（HCC）。

疾病机制复杂、药物研发难度大为新药开发最大阻碍。MASH 自 1980 年发现以来已经过 去 40 余年，累计上百款药物研发失败，新药研发难度大主要原因包括： 1） MASH 的发病机制复杂。MASH 的发生与脂肪酸累积、胰岛素抵抗、免疫信号异常、 炎症细胞等因素都有关系，单一机制难以改善所有指标； 2） 临床前研究难度大。动物模型不能完全模拟人类遗传因素、饮食方式、代谢以及肝脏病 理等特征，临床前动物数据难以转化； 3） 临床研究难度大。MASH 作为慢性病所需临床时间较长，评估终点复杂，除了肝脏穿 刺尚无有效的非侵入替代性诊断指标。 临床上一般会建议血脂异常 MASH 患者服用他汀类药物，高血糖患者建议服用治疗胰岛素 抵抗的药物（如噻唑烷二酮、二甲双胍）。此外还会推荐使用抗氧化剂和抗纤维化药物（如 维生素 E、己酮可可碱）。

广阔未满足临床需求市场靶点竞争火热。Evaluate Pharma 预测，全球 MASH 药物的市场 规模在 2025 年可以达到 400 亿美元，MASH 蓝海市场有待开发。在 Resmutirom 之前欧美 日中等主流市场地区均无 MASH 药物上市，只有印度的 Saroglitazar 获批。MASH 治疗领 域的竞争的异常激烈，FXR、GLP-1、THR-β等数十个靶点临床同时进行中。

多款药物相继折戟，THR-β率先撞线 MASH 治疗

多款进度领先药物相继折戟。奥贝胆酸、MK-3655、Elafibranor 等药物，相继由于有效性 不及预期、安全性问题等原因折戟： 1） Intercept 的 FXR 激动剂奥贝胆酸由于相对安慰剂疗效不够显著且副作用明显，患者会 产生较为严重的瘙痒、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高和心血管风险等安全性问题， 上市申请于 2023 年 5 月被 FDA 拒绝； 2） NGM Bio 披露，基于第 24 周肝脏脂肪减少的中期分析，默沙东决定终止β -Klotho/FGFR1c 单抗 MK-3655 治疗 MASH 的 IIb 期研究，并于 2023 年 4 月退回权益； 3） Genfit 的 PPAR 激动剂 Elafibranor 由于 III 期数据没有达到主要临床终点，即 MASH 缓解且没有纤维化进展的患者比例，给药组和安慰剂组分别是 19.2%和 14.7%。2020 年 7 月 Genfit 宣布终止其 MASH 与纤维化的 III 期临床研究。

THR-β兼具疗效与安全性，率先破局 MASH。较具希望突破 MASH 的靶点包括 THR-β、 FXR、GLP-1、PPAP 和 FGF21 等。FXR 激动剂奥贝胆酸，THR-β激动剂 Resmetirom 和 GLP-1R 司美格鲁肽，为进度第一梯队成员，均进入临床 III 期及以后。奥贝胆酸存在瘙 痒、肝损伤等副作用风险,上市申请已经两次被 FDA 拒绝；司美格鲁肽未达到肝组织纤维化 改善≥1 分且 MASH 未恶化的主要终点，纤维化改善较安慰剂组不明确。Resmetirom 兼具 疗效与安全性。

THR-β激动剂被证实在人体中具有降低低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）和肝脏脂 肪变性的活性。通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生，THR-β有助于减少脂肪 毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。Madrigal 的 THR-β激动剂 Resmetirom 于 3M24 通过 FDA 优先审批，成为首个获批的 MASH 新药。

HSK31679：国内 THR-β第一梯队选手，具备后发赶超潜力

THR-β持续迭代，后起之秀各有优势。Resmetirom 做为首个 FDA 获批 MASH 新药充分 验证了 THR-β成药性，后续一众布局领先的企业有望跟进 me better 研发，快速抢占市场。 从当前披露临床数据看，Viking 的 VK2809、歌礼的 ASC41 等后起之秀疗效上各有亮点（非 头对头，对比仅供参考）。

HSK31679 临床进展国内第二，具备后发赶超潜力。HSK31679 是公司自主研发的一种高 选择性 THR-β激动剂，于 11M23 进入临床 II 期。此外，HSK31679 片治疗成人原发性高 胆固醇血症适应症于 3M23 进入临床Ⅱ期。歌礼制药的 ASC41 目前处于临床 II 期国内进度 领先，但面临与 Viking 的专利纠纷（12M22 被 Viking 控诉药物专利侵权），存在不确定性， 海思科有望后发赶超。

支气管扩张治疗创新方案，紧跟全球FIC

公司创新产品在呼吸领域也有布局，HSK31858 是一款主要用于治疗支气管扩张的 DPP-1 抑制剂，我们预计 1H24 读出临床 II 期数据，有望 3QM24 进入临床 III 期，我们看好产品 实现~39 亿峰值，主要基于： 1） 我国支气管扩张患者群体众多（根据《中国成人支气管扩张症诊断与治疗专家共识 （2012）》患病率 1.2%计算，40 岁以上支气管扩展患者人数超 1100 万），缺少专门疗 法（抗生素、激素和支气管扩张剂均只适用于急性控制期，不宜长期使用），DPP-1 作 为创新靶点，有望凭独特机制与更低副作用延长用药周期，长期控制支气管扩张病情； 2） 全球进度领先的 Brensocatib 当前处于临床 III 期，有望 2-3Q24 披露 III 期临床数据， 有望进一步验证 DPP-1 靶点成药性。HSK31858 是全球第二款 DPP-1 靶点支气管扩张 治疗药物，当前处于 II 期尾声，有望 2Q24 进入临床 III 期，紧跟前者步伐。

盈利预测核心假设： 1） 费用：定价参考妥布霉素吸入溶液，医保后疗程费用 2.8 万元（3 个月一个疗程），假 设定价 5 万元，医保后降价 50%，后续随着医保续约周期降价； 2） 患者池：40 岁以上支气管扩张患病率参考《我国 7 省市城区 40 岁及以上居民支气管扩 张症的患病情况及危险因素调查，中华内科杂志（2013）》，患病率发展趋势参考《徐 金富等：2022 支气管扩张症研究年度进展》，40 岁以上人口比率参考国家统计局数据， 囊性纤维化比率参考《囊性纤维化诊断与治疗中国专家共识（2023 版）》，中重度占比 参考《支气管扩张严重程度指数和 FACED 评分对支气管扩张症严重性评估的比较研 究，北京医学，2021》；考虑到中重度患者治疗必要性强，假设治疗率为 90%； 3） 获批时间：II 期临床已完成；假设 III 期临床需要 52 周，24 年进入 3 期，25 年底结束 并 NDA，26 年底-27 年初获批上市。

支气管扩张缺少专门疗法，DPP-1 有望开启全新治疗机制

支气管扩张（BE）是一种临床综合征，特征是咳嗽、咳痰及支气管壁异常增厚与扩张。支 气管扩张异质性强，可并发哮喘、COPD 等其他肺部疾病，也可能发生于类风湿性关节炎、 干燥综合征等自免患者中，此外微生物感染也可能促使支气管扩张发作。患者群体众多， 尚无专门疗法获批。中国 40 岁以上居民支气管扩张患病率约为 1.2%，70 岁以上支气管扩 张患病率为 2.1%（周玉民等. 中华内科杂志, 2013. 52（5）:379-382.），预计全国有超 1100 万 40 岁以上支气管扩张患者。其中，美国/中国非囊性纤维化支气管扩张症（NCFBE）患 者分别约有 34-52/170-600 万人（医药魔方）。目前针对支气管扩张主要采取药物、物理、 手术和免疫调节疗法，药物主要采用吸入糖皮质激素、抗生素和支气管扩张剂等，全球尚 无专门治疗 NCFBE 的疗法获批。

现有临床用药副作用强，适用于急性期控制，不宜长期用药。目前临床上常用的激素、抗 生素和支气管扩张剂等药物主要适用于支气管扩张急性发作期控制病情发展，并不能从根 本上治愈疾病。此外糖皮质激素长期使用存在激素脸、水牛背等副作用；长期使用抗生素 会给肾脏带来较大负担，吸入制剂能一定程度改善，但长期用药依然存在引起致病菌出现 耐药突变的风险；长期使用支气管扩张剂容易产生药物依赖，导致药物失效，加重病情。 与传统药物不同，DPP-1 通过调节中性粒细胞活性控制炎症。支气管扩张的炎症主要与中 性粒细胞有关，中性粒细胞被激活后会释放过量的中心粒细胞丝氨酸蛋白酶（NSP），导致 肺部破坏和炎症。DPP-1 通过去除氨基末端的二肽来激活 NSP，使得活性酶在中性粒细胞 进入血液循环前被包装入颗粒，DPP-1 抑制剂通过阻断此过程来减少炎症反应。相较现有 药物，DPP-1 有望凭借更低的副作用延长用药周期，长期控制支气管扩张病情。

全球 FIC 数据读出在即，HSK31858 First follow

Brensocatib II 期数据展示突破性疗效，DPP-1 潜力大。Brensocatib 为全球进度领先的 DPP-1 抑制剂，已完成临床 II 期，于 6M20 获 FDA 突破疗法认证，10M20 进入临床 III 期， II 期临床数据显示： 1） 有效性突出：主要临床终点上，安慰剂/10mg/25mg 组治疗后第一次恶化时间的 25% 分位数分别为 67 天、134 天和 96 天，较安慰剂组 Brensocatib 组有效延长了第一次恶 化时间；10mg/25mg 组相比安慰剂组的发病率比率（incidence-rate ratio）分别为 0.64 （95%CI，0.42 to 0.98）和 0.75（95%CI，0.50 to 1.13）；用药组 24 周治疗周期后痰 中性粒细胞弹性蛋白酶活性较基线均有下降； 2） 安全性良好：不良反应所致停药率不高于安慰剂（10mg 组 7.4% vs 25mg 组 6.7% vs 安慰剂组 10.6%）。 III 期数据读出在即。Brensocatib 的关键 III 期临床于 3M23 完成成年患者入组，1700 多名 成年患者被纳入并（1:1:1）随机接受 10/25mg brensocatib 或安慰剂治疗，每天一次，持 续 52 周，随后停止治疗 4 周。主要终点是 52 周治疗期间肺恶化率，我们预计 2-3Q24 披 露数据。

全球第二款 DPP-1 抑制剂，海思科进度领先。目前全球范围内 DPP-1 支气管扩张适应症 在研厂家数量较少，进展最快的为 Insmed 的 Brensocatib，当前处于临床 III 期，我们预计 2Q24 披露 III 期临床数据。HSK31858 速度为全球第二，国内第一，根据 CDE 数据， HSK31858 的一项临床 II 期于 12M22 开始，9M23 完成。

最高 4.62 亿美元授权意大利 Chiesi，产品价值得到国际市场认可。11M23，海思科与意大 利 Chiesi 达成协议，将 HSK31858 片在大中华区（包括港澳台）以外的权益有偿许可给 Chiesi。海思科将获得首付款 1300 万美元，后期 Chiesi 将根据 HSK31858 开发阶段及商 业化进展向海思科支付里程碑付款。海思科有望获得最高合计 4.62 亿美元的价款，并获得 实际年净销售额最高两位数的销售提成。我们认为该笔授权能够充分证明海思科的创新能 力与 HSK31858 产品价值得到国际市场认可。

创新 PROTAC 平台开启下一代疗法革命

公司的 PROTAC 技术平台布局了多款药物，目前有 3 款进入临床阶段，分别是 HSK38008 （AR,前列腺癌）、HSK29116（BTK,B 细胞淋巴瘤）、HSK40118 （EGFR,非小细胞肺癌）， 有望凭借 PROTAC 的独特优势开启下一代疗法革命。

蛋白水解系统优势独特，PROTAC 先驱价值获 MNC 认可

蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）是小分子异双功能降解剂，由两个通过连接子连接的配 体组成。其中一个配体负责吸收和结合目标靶蛋白（POI），而另一个配体结合 E3 泛素连 接酶。PROTAC 分子将 POI 与 E3 连接酶连接，形成三元配合物，诱导 E3 连接酶将靶 蛋白泛素化并启动降解过程。PROTAC 利用细胞泛素-蛋白酶体降解途径（UPP）之后的 蛋白质水解机制，其中细胞内蛋白质被自然降解，成为维持细胞的一部分。在蛋白质引入 蛋白酶体后，PROTAC 经过重新加工，并得到有效回收，用于靶蛋白的其他拷贝。POI 被 蛋白酶体内的 UPP 降解，形成氨基酸和多肽底物，供未来细胞使用。

与小分子抑制剂相比，PROTAC 药物最大的特点在于仅提供结合活性，无需直接抑制目标 蛋白，成药优势体现在： 1） 靶向不可成药蛋白，克服耐药性问题。PROTAC 最大的优势在于使靶点从“无成药性” 转变为“有成药性”，人类细胞中大部分的蛋白缺乏可供传统小分子结合的活性位点。 PROTAC 只需要与目标蛋白弱结合就可以特异性地“标记”它； 2） 药物安全性高。PROTAC 的反应过程类似催化反应，药物可重复利用，因此并不需要 等摩尔量的药物； 3） 可靶向结构蛋白。由于结构蛋白通常不涉及酶的活性，因此小分子抑制剂难以靶向， PROTAC 可通过对靶点蛋白的降解破坏结构蛋白的结构功能。 PROTAC 先驱 Arvinas 价值获充分认可，与 MNC 达成超 42 亿美元研发合作。目前全球 范围内尚无 PROTAC 药物获批上市，进度最快的为 Arvinas 的 ARV-471（ER-PROTAC， 乳腺癌）临床 III 期于 12M22 启动，此外公司的 ARV-110（AR-PROTAC，前列腺癌）和 ARV-766（AR-PROTAC，前列腺癌），分别于 3M19 和 9M21 进入临床 II 期。Arvinas 是 一家纳斯达克上市的 biotech，分别就其 PROTAC 平台与默克、基因泰克、辉瑞以及拜耳 等 MNC 累计达成了超 42 亿美元合作协议。

海思科处于 PROTAC 国内第一梯队。海思科的 HSK38008（AR-PROTAC，前列腺癌）、 HKS29116（BTK-PROTAC，B 细胞淋巴瘤）和 HSK40118（EGFR-PROTAC，晚期非小 细胞肺癌）均处于临床 I 期，进度处于国内第一梯队。

HSK38008：全球首创性靶向 AR-V7 降解剂

HSK38008 为一款用于治疗前列腺癌的 AR-PROTAC，有望在现有 AR 抑制剂耐药性问题 上取得突破。相较全球进度靠前的 ARV-110 和 ARV-766，HSK38008 独创新靶向 AR-V7 剪切异构体，能够同时靶向全长突变和 AR-V7 突变耐药，有望覆盖更多耐药人群。

前列腺癌患者众多，男性新发/死亡率较高

根据 CA cancer J clin 数据 2022 年美国前列腺癌（Prostate cancer，PC）占男性癌症新 发患者的 27%，占死亡人数的 11%，对应 27 万新发和 3.5 万死亡。根据中国国家癌症中 心数据，2020 年中国男性前列腺癌新发 11.5 万例，死亡 5.1 万例，较 2015 年复合增长率 达到 9.8%，呈现快速增长趋势。

前列腺癌最终会进展为 mCRPC，（根据弗若斯特沙利文数据）预计 2024 年中国患者约有 16 万。前列腺癌细胞通常需要正常水平的睾酮才能生长，手术切除睾丸或激素阻断疗法， 可以大幅降低睾酮水平从而减缓癌症的进展。因此 PC 早期治疗一般采取雄激素剥夺治疗 （ADT），但大部分患者在 18-24 个月治疗后都会由于病情发展，癌细胞不再受睾酮水平影 响，演变成去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）。部分患者会在保持激素敏感状态下先发生转 移，演变成转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。疾病最终会进展为转移性去势抵抗性 前列腺癌（mCRPC）。根据弗若斯特沙利文数据，2019 年中国 mCRPC 患者约 10 万，预 计到 2024 年 mCRPC 病例数将达到 16 万。

AR 抑制剂为当前主流用药，长期使用最终难免耐药

雄激素受体（AR）为 mCRPC治疗的重要靶点。下丘脑-垂体-睾丸轴调节的 AR 信号是 CRPC 的主要驱动因素，前列腺癌的发生和发展均受到雄激素受体（AR）的驱动。ARi 可阻断雄 激素与 AR 的结合，抑制 AR 信号激活，减少前列腺癌细胞对 AR 信号的应答，使基质细胞 释放促凋亡信号进而诱导肿瘤细胞发生凋亡。

恩杂鲁胺和阿比特龙为目前 mCRPC 主流用药。恩扎鲁胺（Enzalutamide）对 AR 的 LBD 具有很高的亲和力，通过与 AR 结合，抑制 AR 向细胞核转运及其与 DNA 结合，降低肿瘤 内雄激素水平。阿比特龙（Abirateroneacetate）是一种雄激素合成抑制剂，通过抑制雄激 素合成的限速酶 CYP17A1 的活性，阻断来自睾丸、肾上腺和肿瘤细胞自身这三种来源的所 有雄激素，促进前列腺肿瘤细胞凋亡。

AR-V7 降解剂有望覆盖更多耐药人群

AR-V7 与 mCRPC 耐药高度相关。全长的 AR 包含 NTD/DBD/HD 和 LBD 等四个结构， AR-V7 剪切异构体突变是指拥有 NTD 和 DBD，但缺乏 LBD 和 HD，取而代之的是外显子 3（CE3）编码的一段短肽序列。LBD 是恩杂鲁胺所针对的靶点，突变直接使恩杂鲁胺无法 与 AR 结合，导致 CRPC 患者对恩杂鲁胺耐药。突变后转录的蛋白可不依赖激素持续激活 下游通路，导致阿比特龙无效。

Arvinas 进度领先，主要针对 AR LBD 突变。ARV-110 和 ARV-766 分别于 3M19 和 9M21 进入临床 II 期。AR LBD 突变在 mCRPC 患者中检出率在 20-25%之间（1.Coutinho et al 2016 ERC；2.Ledet et al, theoncologist.2019; 3.Antonarakis et al, Abstract 395182, ASCO/GU 2023）；海思科首个 AR-V7 降解剂紧跟其后。HSK38008 能同时作用于全长与 AR-V7 突变患者，于 4M23 进入临床 I 期。而 39%恩杂鲁胺耐药患者和 19%阿比特龙耐药 患者检测出 AR-V7，有望覆盖更多人群（AR-V7 and Resistance to Enzalutamide and Abiraterone in Prostate Cancer，Antonarakis, E.S ;et,al，NEJM，2014）。

10M23 的 ESMO 上公布了 ARV-110 和 ARV-766 的 I/II 期试验数据。1）ARV-110 展示了 降解 AR 野生型和除 AR L702H 之外的所有临床相关 AR LBD 能力，安全性良好：2） ARV-766 I/II 期临床数据显示，其对 AR LBD 突变均展现出有效性，增强了对 AR L702H 突 变的覆盖，安全性良好。基于该数据，Arvinas 计划优先启动 ARV-766 的 III 期临床，我们 预计于 2-3Q24 与 FDA 沟通。

HSK38008 能够通过蛋白酶体降解途径，有效达到对 AR-V7 蛋白的降解作用，并且能够有 效抑制 AR 突变体（包括 AR-V7）介导的转录激活作用，有望覆盖更大 AR 突变人群。根 据 AACR 2023 上披露的临床前数据： 1） 细胞增殖结果显示，HSK38008 能够显著抑制 AR-V7 阳性细胞系（如 22RV1）中的细 胞增殖，并且在与恩杂鲁胺联合使用时表现出对 VCAP 的抗增殖具有协同作用； 2） 体内药效方面，在 AR-V7 突变的 22RV1 去势小鼠移植瘤模型中，HSK38008 剂量依赖 性地抑制了肿瘤生长，在 10mpk 时 TGI＝89.8%，30mpk 时显示出完全的肿瘤消退， 药效显著优于 ARV-110 和恩杂鲁胺。

HKS29116：有望填补 BTK 抑制剂耐药性缺点

HKS29116 为公司研发的 BTK-PROTAC，有望填补 BTK 抑制剂耐药性缺点。BTK（布鲁 顿氏酪氨酸激酶）是 B 细胞受体（BCR）信号转导通路中的关键激酶，在不同类型恶性血 液病中广泛表达，参与 B 细胞的增殖、分化与凋亡过程。2013 年全球首款 BTK 抑制剂伊 布替尼上市后凭借广泛的适应症范围快速放量，2021 年销售达到 97 亿美元峰值。 1） 百亿美元级 BTK 抑制剂市场持续成长。目前全球已获批 6 款 BTK 抑制剂，根据弗若斯 特沙利文数据，预计 2023 年 BTK 抑制剂市场规模达 137 亿美元，2025 年达 219 亿美 元。其中，预计 2023/25 中国市场规模分别达到 68/131 亿元；2） BTK 抑制剂存在脱靶效应和耐药性问题。1）BTK 抑制剂存在脱靶效应，副作用较强， 第二、第三代 BTK 抑制剂通过提高选择性等改良减轻了脱靶效应，减轻了不良反应；2） BTK 抑制剂通过 BTK 活性位点形成的共价结合易产生耐药突变，其中最常见的是 C481S 的突变，即半胱氨酸（C）残基突变为丝氨酸（S），会导致 BTK 抑制剂与 BTK 结合能力下降，因而降低抑制作用； 3） PROTAC 有望解决现有 BTK 抑制剂耐药问题。HSK29116 为海思科研发的 1 类创新化 学药，为口服的 PROTAC 小分子抗肿瘤药物，可选择性的阻断 BTK 激酶活性、通过调 节信号通路干预 B 细胞发育，从而控制各种 B 细胞恶性肿瘤的进展。一方面 HSK29116 可特异性结合 BTK，直接抑制其活性，另一方面可诱导 BTK 泛素化标记，通过蛋白酶 体将其降解，阻断 BCR 信号通路，抑制肿瘤生长，起到双重抗肿瘤作用。

HKS29116 临床前研究展现出良好靶点选择性，具备克服耐药性突变潜力。临床前研究的 结果显示，与第一代 BTKi 相比，HSK29116 具有更好的靶点选择性，HSK29116 对 BTK 的抑制作用大于伊布替尼，而对 EGFR、ITK 和 TEC 等激酶的抑制作用则远低于伊布替尼。 此外，基于 PROTAC 的 BTK 蛋白降解剂能够靶向降解 C481S 突变的 BTK 蛋白，从而克 服 C481S 突变所带来的耐药性。

赛道拥挤度低，HSK29116 临床进展进度领先。目前进入临床阶段的 BTK PROTAC 厂家 只有 3 家，相比 BTK 抑制剂 PROTAC 赛道拥挤度低，作为国内首款进入临床的 PROTEC， 我们预计国内 1 期临床有望于 2-3Q24 内结束，美国临床即将开始。

HSK40118：靶向肺癌成熟靶点 EGFR，进度全球领先

HSK40118 为公司研发的 EGFR-PROTAC，当前全球仅 3 家进入临床，公司 3M23 期进入 临床 I 期，进度全球领先。 肺癌是全球死亡率最高的肿瘤疾病，全世界每年新增约 220 万病例，造成近 180 万人死亡， 非小细胞肺癌（NSCLC）约占 85%。（徐燕,王孟昭*.EGFR 外显子 20 插入突变晚期非小细 胞肺癌的治疗现状和突破[J].中国合理用药探索,2023,20（3）:44-51.） EGFR 是肺癌治疗成熟靶点，改善现有药物耐药性问题是研发核心痛点。EGFR 突变是 NSCLC 最常见的驱动基因，根据 ASCO 数据，相比于其他癌症，EGFR 突变在总肺癌人 群中占比高达 30.6%，远超其他癌症。由于 EGFR 非常容易产生突变，小分子药物治疗很 容易引起耐药性，第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）正在逐步成为主流，第 一二代 EGFR-TKI 大多数患者会在用药一两年后出现耐药性，可逆共价结合型的三代 EGFR-TKI 克服了由于 EGFR T790M 基因突变导致的耐药，且对野生型 EGFR 的抑制较弱、 耐受性好，但对 20 号外显子突变等其他突变仍然无力。

有望突破 EGFR-TKI 局限性，海思科率先进入临床。HSK40118 是公司自主研发的口服 EGFR-PROTAC 药物，PROTAC 有望突破 TKI 药物局限性，实现耐药问题的突破。 HSK40118 由靶向 EGFR 蛋白的小分子抑制剂、E3 泛素连接酶的招募配体和连接这两个部 分的 Linker 组成的三联体。3M23 获批进入临床 I 期，拟用于治疗 EGFR 突变的晚期非小 细胞肺癌。目前市场上暂无其他 EGFR-PROTAC 药物进入临床，均处于临床前研究阶段， 海思科进度领先。

诸多潜力品种，license out 可期

公司国际化管线已初具规模，且多为 first-in-class 或 best-in-class 产品，其中首款创新药 产品环泊酚已完成 2 个美国 3 期临床，1 个美国 3 期临床进行中，有望年内结束，我们预 期 24 年底前 FDA 申报上市，拉开产品出海的序幕。后续管线中，DPP-1 抑制剂、 BTK-PROTAC 及 AR-PROTAC 等产品亦处于全球第一或第二顺位，我们认为公司有望凭 借较强的产品力实现借船出海，进军海外市场。

独家大品种格局良好，仿制药保持稳健

公司在销产品 46 个，覆盖麻醉镇痛、肠外营养系、肿瘤止吐、肝胆消化、抗生素、心脑血 管等细分领域。脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）第五批集采中标，当前集采影响已经 充分出清，多款独家品种格局良好，我们认为公司仿制药产品将保持稳健，主要基于： 1） 收入占比较大的多拉司琼和多烯磷脂酰胆碱均为独家产品，23 年完成销售模式调整， 完全转为自营，优化激励机制，有望拓宽产品市场空间上限，提高利润率水平； 2） 多拉司琼（23 年~2+亿）20 年底医保谈判降价后销售企稳，未来价格趋于稳定。多烯 磷脂酰胆（23 年~7 亿），23 年底医保谈判拓宽适应症。考虑到良好的竞争格局、价格 趋于稳定以及适应症拓展带来的增量，预计这两个品种未来 3-5 年内能够持续增长。

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