2026年第2周医药行业周报：KARS抑制剂，肿瘤治疗的蓝海赛道

KRAS 抑制剂的临床研究进展与竞争格局

（一）RAS 突变与的关系

RAS 家族目前已知有 KRAS、NRAS 和 HRAS 三个亚型，是最常见的突变癌基因之一，驱动突变主要发生在甘氨酸 12（主要是 D、V、C、R 和 S）、甘氨酸13（主要是C和D）和谷氨酰胺 61（主要是 R 和 H）处，其中 KRAS 是最容易发生突变的成员。KRAS突变以单碱基错义突变为主，G12 是最常见的突变点位，占比约 80%；其中，G12D 突变发生率最高。大多数情况下，KRAS 都处于失活态，KRAS 突变导致和GTP 结合的KRAS蛋白占比提升，使得 KRAS 无需上游 RTK 的信号即可处于激活状态，进而持续地激活下游细胞生长通路，导致肿瘤发生。 由 RAS 突变驱动的肿瘤患者未满足的医疗需求范围仍然非常大，仅在美国每年就有超过200000 例新病例，在三种危及生命的肿瘤类型（肺癌、结直肠癌和胰腺癌）中占有重要地位，并且多种突变体广泛分布在多种肿瘤类型中。

（二）RAS 抑制剂的类型与作用机理

KRAS 本质上是一种 GTP 酶，也是一种分子开关，在结合GTP 的激活状态（“ON”）、结合GDP 的失活状态（“OFF”）之间切换。基于此，有多个 RAS 抑制剂类别，包括KRAS（OFF）、KRAS（ON）、KRAS（ON/OFF）、Pan-KRAS、Multi-RAS，各个类别对RAS通路的抑制程度不一。 KRAS（OFF）抑制剂：通过结合并锁定 KRAS 蛋白在其GDP 结合的“关闭”状态，从而抑制 RAS 信号通路，代表药物包括针对 KRAS-G12C（OFF）的Sotorasib、Adagrasib等，以及针对 KRAS-G12D（OFF）的 LY3962673 等。 KRAS（ON）抑制剂：通过结合 KRAS 蛋白在其 GTP 结合的活性状态，并阻止效应分子的结合来发挥作用。代表药物包括针对 KRAS G12C（ON）的RMC-6291、RMC-018，以及针对KRAS G12D（ON）的 RMC-9805 等。相关研究表明，这些药物可能比KRAS（OFF）抑制剂更有效。

（三）KRAS 抑制剂市场仍是巨大蓝海

全球约 40%-50%的结直肠癌患者、30%的非小细胞肺癌患者以及80%-90%的胰腺癌患者都存在 KRAS 突变阳性的情况。据弗若斯特沙利文数据，全球主要KRAS突变阳性癌症的发病人数从 2016 年的 180 万人增长至 2020 年的 200.9 万人，预计到2030 年将进一步增长至256万人。KRAS G12C 突变约占所有 KRAS 突变的 15%，G12C 突变占非小细胞癌全部突变的约13%，结直肠癌的 3%-4%，全球 KRAS G12C 抑制剂市场预期将由2024 年的489.1百万美元迅速增长至 2033 年的 3490.7 百万美元，复合年增长率高达24.4%。相比之下，突变比例占比更高的 G12D 位点（占比 29%），应用场景更为吸引人，KRASG12D突变占胰腺腺癌全部患者的约 35%、结直肠癌的约 12%和非小细胞肺癌的约4%，还有胆管癌、卵巢癌等。据劲方医药招股书数据，全球 KRAS G12D 靶向药物市场规模预计将在2027年达到81.8 百万美元，到 2033 年将激增至 1204.6 百万美元，2027E-2033E 的CARG达56.6%。然而，占 KRAS 突变近 30%的 G12D 亚型，全球范围内针对 KRAS G12D突变尚无获批的靶向药物，商业化潜力巨大。

（四）KRAS 抑制剂在研管线分析与前景

（1）全球已获批的 RAS 抑制剂集中在 KRAS G12C 靶点

全 球 目 前 仅 有 5 款 RAS 抑 制 剂 上 市 ， 全 部 为 KRAS G12C靶点。率先上市的Sotorasib&Adagrasib 在临床表现上差强人意，客观缓解率 ORR 均在40%左右，PFS中位数约5 个月，且均显示一定肝毒性，因而商业化表现也与预期相差较远。戈来雷塞、格索雷塞、氟泽雷塞作为三款国产 KRAS 抑制剂，2025 年底全部进入国家基本医疗保险报销范围。当支付端壁垒被基本抹平，KRAS 靶向药有望从“后线治疗”向“一线联合治疗”探索，研发重点也将聚焦在市场潜力更高的 KRAS G12D 抑制剂与泛 KRAS 抑制剂。

（2）在研 KRAS G12C 抑制剂竞争格局

除已上市的 5 款 KRAS G12C 抑制剂外，仍有众多在研产品进入临床II 期及后续阶段，进军 NSCLC 一线疗法是多数 KRAS G12C 抑制剂管线的主要目标。KRAS G12C开启了KRAS靶向治疗新时代，但其疗效有效、耐药性普遍、副作用显著，因而在一线治疗中存在较大局限性，虽然第二代药物尝试通过分子优化/联合治疗提升疗效，但尚未解决根本性问题。

（3）KRAS G12D 抑制剂竞争格局

虽然 KRAS G12D 突变较 G12C 在恶性肿瘤中更为常见，由于KRASG12D突变密码子为天冬氨酸，缺乏像天冬氨酸编码的 G12C 那样的“抓手”，加之G12D 突变体内源性GTP水解酶活性低，因此像 KRAS G12C 抑制剂一样通过共价修饰把分子锁死在GTP状态的开发形式，对 KRAS G12D 抑制剂开发非常具有挑战性，全球研发进展显著慢于KRASG12C。医药魔方数据库显示，全球目前共有 33 款 KRAS G12D 抑制剂进入临床阶段，部分已进入临床 II 期，还有不少正在开发的临床前分子。其中劲方医药的GFH375 和恒瑞医药的HRS-4642进展最快，国内研发已经入临床 III 期。

（4）Pan-（K）RAS 抑制剂竞争格局

Pan-（K）RAS 有临床范围更广、解决耐药性问题等优点，是RAS 抑制剂领域最有商业前景的领域，相较于单一突变抑制剂，Pan-（K）RAS 有望成为胰腺癌、结直肠癌等多突变驱动癌种的核心治疗选择。受制于开发难度（口服可药性等）和潜在毒性（KRAS与HRAS/NRAS结构高度同源，如何在抑制突变 KRAS 的同时避免野生型 RAS 和其他家族成员的毒性），目前大多数泛 KRAS 抑制剂仍处于临床前或早期临床阶段，疗效和安全性尚未得到充分验证。其中，Revolution 的 RMC-6236 和加科思的 JAB-23E73 分别进展较快，分别代表了泛RAS抑制剂和泛 KRAS 抑制剂；在学术界，是以 RMC-6236 分子为代表的Pan-RAS 分子胶抑制剂更好还是以新一代 Pan-KRAS 小分子抑制剂更好暂无确切定论。

Pan-Ras 分子胶抑制剂：RMC-6236（Revolution）

分子胶 RMC-6236 提供了一种作用机制完全不同的治疗思路，作为全球首个靶向RAS活性态的三元复合体抑制剂，其通过创新性地与亲环蛋白 A 结合形成稳定复合物，成功阻断了多种RAS 突变体（包括 G12C、G12D、G12V 等）的信号传导。这种突破性机制使得该药物在治疗RAS 突变胰腺癌患者中展现出显著疗效，临床数据显示其 NSCLC 2L 治疗的中位无进展生存期达 9.8 个月，总生存期延长至 17.7 个月，为这类难治性肿瘤患者带来了新的希望。

分子胶抑制剂的开发以美国 Revolution Medicines 公司的RMC-6236 为代表，目前正在胰腺癌和晚期非小细胞肺癌进行临床 III 期试验，2025 年 7 月 FDA 授予其突破性疗法认定。2025年 9 月 10 日，Revolution 公布了其 RMC-6236 一项 I 期临床试验的关键最新进展，重点介绍RMC-6236 在转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者中的新数据，包括二线患者的长期随访结果，以及一线患者的单药和联合化疗初步数据。

从公布的数据看，RMC-6236 在 83 名 RAS 突变 PDAC 患者二线治疗中的IRR和DCR分别为 35%和 29%（与 I 期临床相差不大）；DCR 分别为 92%和95%；mPFS 分别为8.5m和8.1m；mOS 分别为 13.1m 和 15.6m。在符合一线转移性 PDAC 定义的38 例患者中，ORR为47%，DCR 为 89%；一线单药 RMC-6236 的安全性特征总体与 2L 治疗时一致，平均剂量强度为85%，副作用较为显著，且具有 10%的停药率。

对于野生型 KRAS、NRAS 和 HRAS 与 RAF RBD（结合结构域）的结合，RMC-6236的抑制效力几乎相同，对不同 RAS 突变体的效力差异则约 10 倍，其中对G12C突变体的效力最强（IC50=35nM），对 G12D 突变体的效力最弱（IC50=229nM）。在多种RAS变异细胞系中，RMC-6236 显 著 抑 制 了 pERK （ RAS 激 活 的 标 志 物 ） 水平和细胞增殖（pERK抑制：EC50=1.08−2.61nM；细胞增殖抑制：EC50=0.80−27.1nM），表现出高效力与广谱性。

Pan-Ras 分子胶抑制剂：AN-9025（阿诺医药）

2025 年 12 月 29 日，奥赛康药业公告与杭州阿诺生物医药签署合作协议，获得AN-9025在中国（包括大陆及港澳）的开发、生产和商业化独占权益；奥赛康向阿诺医药支付3500万元的首付款，不超过 4.7 亿的开发里程碑、不超过 11.28 亿元的销售里程碑。以及基于中国的年度销售净额的梯度特许权使用费。 临床前数据显示，AN-9025 可有效抑制多种 RAS 突变，与同为Pan-Ras 分子胶抑制剂RMC-6236 的对比下，其 IC50 显著低于后者，在肺癌、胰腺癌和结直肠癌等多种模型中均显示出了显著且持久的抑瘤效果。目前，AN-9025 已完成中美 IND 申报，并获得美国FDA的临床试验批准，即将进入临床。

Pan-KRAS 小分子抑制剂：JAB-23E73（加科思）

2025 年 12 月 21 日，加科思发布公告，宣布与阿斯利康就泛KRAS 抑制剂JAB-23E73达成全球独家许可协议，加科思获得 1 亿美元首付款，潜在里程碑付款达19.15 亿美元，外加海外净销售额的分级特许权使用费。目前，JAB-23E73 针对携带KRAS 基因变异的晚期实体瘤患者的 I 期临床试验目前已在中美开展(NCT06959615，NCT06973564)。未来将逐步拓展适应症至胰腺癌（PDAC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）等KRAS突变相关实体瘤。2025 年 10 月，加科思药业在 2025AACR 大会上，首次对外展示了其自主研发的口服泛KRAS 抑制剂 JAB-23E73 的临床前研究成果，对 KRAS12C 的抑制效果最好，但对KRAS12D和 KRAS G12V 的差异性较大，同时对 WT 没有选择性；在多种携带KRAS驱动突变或扩增的肿瘤模型中表现出显著的抗肿瘤活性，能诱导肿瘤消退，且动物耐受性良好。虽然临床前和RMC-6236 在 PAN009 模型上对比效果稍差，但从披露的临床早期安全性数据看，JAB-23E73皮肤毒性（如皮疹）发生率约为 10%，可通过外用药膏管理，对患者生活质量影响较小；相比之下，同赛道其他药物（如 RMX-6236）的皮肤毒性发生率高达近90%，且3级及以上严重皮疹占比约 8%，对患者生活影响显著，这可能源于 JAB-23E73 对KRAS 的高选择性以及其更偏向 KRAS（OFF）的机理，因而保护了正常皮肤细胞。

Pan-KRAS 小分子抑制剂：LY-4066434（Lilly）

LY-4066434是由礼来研发的一种口服、非共价、泛KRAS抑制剂，包括但不限于KRASG12D、G12V、G12C、G13D、G12A 和 G12S，同时也能抑制野生型KRAS，但不影响HRAS和NRAS。LY4066434 目前正在进行一项剂量递增阶段（1a 期）/剂量优化阶段（1b期）临床试验（NCT06607185），该试验在美国和日本开展，旨在研究 LY4066434 的安全性和有效性。该试验还包括 LY4066434 与标准抗癌药物（如 EGFR 单抗、化疗、PD-1 抗体等）联合使用的方案。从 2025 年其在 ACCR 披露的数据看，LY-4066434 在 KRAS 驱动的NSCLC、胰腺癌、结直肠癌和胃癌 PDX 模型中显示出强大的抗肿瘤活性，范围从显著的肿瘤生长抑制到强烈的消退。此外，LY4066434 与西妥昔单抗联合使用时，在具有各种 KRAS 突变的NSCLC、胰腺癌和结直肠癌的 PDX 模型中显示出增强的抗肿瘤活性。

编辑：火腿肠