2026年医药生物行业小核酸深度报告：靶向递送技术不断涌现，心血管和代谢等慢病领域小核酸有望展现巨大潜力

小核酸药物：拓展传统药物的治疗边界，在心血管和代谢等慢病领域发挥巨大潜力

小核酸药物从基因表达的上游层面调控病理和生理过程，拓宽了小分子和抗体类等传统药物的治疗边界。小核酸药物是指利用小片段核酸分子（通常长度为20个左右核苷酸）产生药效的药物形式。小核酸药物可以靶向和调控基因序列，从而在基因层面直接干预其功能。相对于传统的小分子和蛋白药物主要靶向占人类基因数量 1.5%的可成药靶点蛋白，小核酸药物具有治疗领域广泛、研发效率高、靶向特异性强、以及疗效深入且长效的优势。小核酸药物有望成为未来药物赛道的第三大类别。

小核酸药物以反义寡核苷酸（ASO）和小干扰 RNA（siRNA）两种形式为主，通过干扰 mRNA 翻译为蛋白的过程，起到抑制相关靶点的效果。（1）ASO是一类单链核酸结构，通常长度为约 18 至 30 个核苷酸；ASO 干扰mRNA的机制较为多样且复杂，包括通过结合核酸酶 RNase H 降解目标mRNA、调控目标mRNA的前体（pre-mRNA）剪切方式、以及结合目标 mRNA 形成占位抑制的机制等。（2）siRNA 是一类双链核酸结构，通常长度为约20 至25 个核苷酸；siRNA干扰 mRNA 的机制主要通过与细胞内核酸酶结合形成RNA 诱导的沉默复合物（RISC），用于降解目标 mRNA。

（一）小核酸药物的研发趋势

小核酸研发经历多次技术突破，已在多个罕见病适应症验证了成药性，并逐步向高发病率慢性病市场拓展。（1）前期探索期：1978 年，研究人员首次利用ASO抑制病毒 mRNA 的翻译，并对病毒复制产生抑制；随后在1998 年，全球首款ASO药物 fomivirsen 在美国获批上市用于治疗巨细胞病毒诱导视网膜炎，标志了小核酸步入成药和商业化阶段。但由于巨细胞病毒感染一般发生在HIV感染的患者，而抗 HIV 疗法的发展减少了 fomivirsen 的用药群体数量，因此fomivirsen逐步退出市场。此后其它 ASO 药物如 Mipomersen（用于家族性高胆固醇血症）等虽然陆续在美国上市，但因肝脏毒性限制了实际使用；整体上ASO分子作用机制多样且复杂，因此对于 ASO 药物的药理和毒理研究严重依赖企业的历史经验，研发风险高，这一时期的小核酸药物研发处于艰难探索和尝试阶段。1998 年的另一项小核酸方面的进展是首次利用 siRNA 双链小核酸在线虫中实现基因沉默效应，相关研究者 Andrew Fire 和 Craig Mello 也因此在2006年获得诺贝尔生理学或医学奖，提升了小核酸药物的整体关注度，也推动siRNA药物研发热潮。 （2）震荡调整期：2006 年 10 月，默沙东以 11 亿美元现金收购Sirna公司，进军小核酸领域。然而这一阶段的小核酸药物仍未在递送系统上实现突破。2010年，辉瑞解散了其寡核苷酸研发团队，进一步反映出行业信心不足。多款小核酸药物在临床阶段也出现毒性问题，例如 Calando 公司开发的用于肿瘤治疗的CALAA-01 在 2014 年临床 1 期阶段出现了血液学方面的剂量限制性毒性（DLT），导致临床研究终止；2012 年 Alnylam 的用于治疗呼吸道合胞病毒（RSV）感染的siRNA 临床 2 期失败并终止。在 2006 年至 2016 年长达10 多年的时间内基本没有 siRNA 药物上市，小核酸的研发进展一度陷入低谷。小核酸递送技术发展的拐点出现在 2014 年左右，Alnylam发表了关于GalNAc递送 siRNA 的文章，改善了 siRNA 药物的递送效果和成药性，也开启了小核酸药物研发的新阶段。 （3）稳健发展期：2018 年，首款 siRNA 药物 patisiran（TTR）在美国获批上市用于家族性淀粉样多发神经病变，实现了 siRNA 的首次成药。但patisiran的递送载体为 LNP 具有促炎特性，因此给药前的抗炎预处理影响了患者的依从性。2019 年首款通过 GalNAc 递送的 siRNA 药物 Givosiran（ALAS1）在美国获批上市用于急性肝卟啉症。Givosiran 于 2015 年进入临床阶段，2017 年启动3期ENVISION 研究，并于 2019 年在美国加速获批上市；Givosiran 的成功验证了GalNAc 技术的临床价值与商业价值，此后小核酸的研发进入集中爆发阶段，Alnylam 及其合作方在 2020 年至 2023 年以每年一款的速度在美国集中获批上市4 款 siRNA 药物。2021 年 12 月，inclisiran（Alnylam/诺华，PCSK9siRNA）在美国获批上市用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症。2025 年11 月，Plozasiran（Arrowhead，ApoC3）在美国获批上市，用于降低家族性乳糜微粒血症患者的甘油三酯水平。

目前，已获批上市的小核酸药物包括 11 款 ASO 药物（另有2 款退市）以及8款siRNA 药物。其中，nusinersen（Ionis; Biogen，SMN2 ASO）于2016年在美国上市用于脊髓性肌萎缩症，由于 nusinersen 高昂的定价，在美国年治疗费用约为首年 70 万美元，后续每年 35 万美元，叠加脊髓性肌萎缩症在罕见病领域的临床需求，因此位居小核酸药物销售榜首。在慢性病领域，volanesorsen（Ionis，APOC3 ASO）是较早探索用于血脂异常相关疾病治疗的小核酸药物之一，然而在 2018 年 8 月，FDA 拒绝批准该药物用于家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）的上市申请。 在慢病领域具有开创性意义的是降血脂小核酸 Inclisiran（诺华/Alnylam，PCSK9siRNA）于 2021 年 12 月在美国获批上市用于杂合子型家族性高胆固醇血症，标志着小核酸药物开始用于慢性疾病管理；之后 2025 年7 月，FDA扩展Inclisiran的适应症用于单药治疗高胆固醇血症；Inclisiran 在2025 年前三季度销售8.6亿美元，同比+61%。2024 年 12 月，olezarsen（Ionis，GalNAc 偶联APOC3ASO）在美国获批上市用于 FCS，然而定价约 60 万美元的年治疗费用限制了该产品的临床使用。2025 年 11 月，plozasiran 作为 Arrowhead 的首款商业化产品在美国获批上市用于 FCS；Arrowhead 为 plozasiran 定价6 万美元的年治疗费用，具有较大的竞争优势。

小核酸药物的快速发展和技术上的突破，也带来了并购和授权合作的交易机会。2013 年 Alnylam 向 The Medicine（后被诺华收购）授权合作inclisiran（PCSK9siRNA），作为后续重磅产品合作的基础。2014 年，赛诺菲与Alnylam合作小核酸技术，投资 7 亿美元收购 Alnylam 的 12%股份。2019 年，再生元与Alnylam达成 10 亿美元合作，共同开发眼科、CNS 等领域的siRNA 疗法。2021年诺和诺德 33 亿美元收购知名小核酸企业 Dicerna，引发小核酸领域的关注和瞩目。

2024 年 11 月，Arrowhead 与 Sarepta 达成涵盖肌肉、CNS、肺部罕见病的13项临床早期和临床前项目合作，总交易最高金额潜在超过100 亿美元，该项交易在小核酸领域规模空前，同时也标志着小核酸领域两大代表性企业实现深度合作。国内小核酸 BD 交易持续火热。2023 年 12 月，瑞博生物与勃林格殷格翰达成总金额 20 亿美元的合作协议，合作开发多项 siRNA 药物。2024 年1 月，舶望制药与诺华达成小核酸合作，首付款约 1.9 亿美元，总金额潜在高达约42亿美元；在2025 年 9 月，舶望制药与诺华再次就心血管小核酸达成新的战略合作，预付款1.6 亿美元，总金额潜在高达 52 亿美元，也令行业对慢病小核酸产品管线的价值有了新的关注。2025 年 5 月，靖因药业与海外知名基因编辑公司CRISPRTherapeutics 达成合作，共同负责抗凝血管线 SRSD107（FXI siRNA）的全球开发。中国企业在小核酸领域的 BD 活跃度显著提升。

（二）小核酸药物的机遇与挑战

与传统的小分子化学药和抗体类药物相比，小核酸药物具有研发周期短、研发成功率高、药效强且持久和治疗领域广等优点。小核酸药物发挥抑制基因表达的原理主要是依赖碱基互补配对原则，作用于基因的翻译过程，因此一方面可以从根源上调控致病基因的表达，精确地实现对疾病的控制，另一方面为药物设计提供了高度可预测的机会，在筛选和确定靶序列后可以快速、准确设计相应的小核酸药物。另外，siRNA 分子与核酸酶结合形成 RNA 诱导的沉默复合物（RISC），可以驱动降解多个目标 mRNA，因此理论上少量 siRNA 进入细胞后就可持续、深度地产生持久的基因沉默效果，显著地提高药效和给药间隔。例如对于Lp(a)靶点，传统小分子药物例如 muvalaplin，240 mg 每日一次剂量组相比于安慰剂，Lp(a)相对基线降幅为 85.8%；而同靶点的 Lp(a) siRNA 管线Olpasiran 每24周一次给药 225 mg 剂量组相比于安慰剂，Lp(a)平均降低接近100%。

小核酸企业 Alnylam 投资材料中统计的 siRNA 药物临床成功率远高于行业平均水平。以往传统药物从临床 1 期到获批的成功率约为5.7%，而小核酸药物从临床1期到获批的成功率提升至约 64.3%。小核酸药物高成功率吸引国内外企业纷纷加码布局小核酸赛道的产品管线。

小核酸药物的技术不断发展进步，但是在稳定性和递送效率等方面仍存在改进空间。小核酸分子本身会被血浆和组织中的核酸酶识别并快速降解，因此需要经过修饰来提高稳定性。小核酸需要进入细胞内发挥基因沉默的效果，而带负电的小核酸分子（尤其是 siRNA）本身无法直接穿过细胞膜，因此需要依靠递送系统来解决递送问题。

小核酸的修饰技术经过发展，已经逐步成熟。围绕核苷酸分子的各个组成部分均发展出相应的修饰方式，用于降低核酸酶对小核酸药物的识别和剪切。第一类化学修饰包括磷酸骨架修饰，例如硫代磷酸酯（PS），能够降低核酸内切酶对核酸分子的降解，同时通过减少肾脏清除以提高生物利用度。第二类化学修饰针对核苷酸的核糖部分进行修饰，例如 2’-O-甲基（2’-OMe）、2’-O-甲氧基乙基（2’-MOE）和 2’-氟（2’-F）等常见修饰，同样可以提高对于核酸酶剪切的抗性。第三类化学修饰则针对核糖整体进行改造，例如磷酰二胺吗啉代寡核苷酸（PMO）通过六元吗啉环取代核糖，肽核酸（PNA）则通过酰胺键取代核糖。

除了单体化学修饰外，不同修饰的排列组合以及化学修饰处于不同位置等因素也会影响小核酸药物的稳定性。例如 Alnylam 企业开发过两个版本的化学修饰组合体系：标准模板化学（STC）以及增强稳定化学修饰（ESC），两者均同时采用2’-O-甲基（2’-OMe）、2’-氟（2’-F）以及硫代磷酸酯（PS）三个种类的修饰，区别点在于，ESC 采用了更高的 PS 比例以及不同的 2’-OMe 与2’-F 的组合。试验结果发现，相对于 STC 修饰模式，ESC 修饰可以将小核酸的稳定性提高，从而降低了小核酸的给药量。此外 Alnylam 还在 ESC 基础上引入乙二醇核酸修饰得到ESC+修饰平台。未来，通过系统研究不同化学修饰的排列与组合方式，以获得综合性质更优的小核酸药物，将成为国内外企业持续优化小核酸药物的重要方向之一。

在小核酸递送技术上，肝靶向递送技术逐步成熟，肝外递送平台不断优化。递送系统是保证小核酸药物特异性、高效性到达致病组织的关键技术环节。目前，按照递送技术进行分类，大致可以分为：被动靶向递送、配体偶联靶向递送、以及运载体递送的方式。

被动靶向主要用于 ASO 药物，单链的 ASO 分子量小，可以自主穿过细胞膜被细胞摄取，因此 ASO 通过鞘内局部注射可以作用于CNS，或者通过被动肝富集可以作用于肝脏。然而，受限于 ASO 递送效率以及siRNA 分子量较大、无法被动穿过细胞膜的特性，以 GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）为代表的主动靶向递送技术逐步成熟。 GalNAc 是半乳糖的衍生物，通常存在于受损的糖蛋白上，天然地被肝脏细胞表面的 ASGPR（去唾液酸糖蛋白受体）识别和高效摄取。由于ASGPR具有优异的肝特异性分布能力、高效的摄取效率，因此通过GalNAc 偶联小核酸，在ASO和 siRNA 药物中均可应用，为小核酸领域带来巨大突破。截至目前，已上市siRNA药物中，仅 Alnylam 早期产品 patisiran 采用 LNP 递送；随着技术迭代，Alnylam后续 siRNA 产品已转向 GalNAc 配体偶联递送。

ASGPR 发现于 1965 年，科学家 Gilbert Ashwell 和Anatol Morell 偶然间发现半乳糖（Gal）修饰的蛋白可在 5-10 分钟内迅速被肝脏的ASGPR清除；随后于1970年，研究发现 ASGPR 对 GalNAc 的亲和力显著高于Gal，且GalNAc 的价数对其与 ASGPR 的结合亲和力具有重要影响：三价 GalNAc 对ASGPR的结合能力明显强于二价和一价，而进一步增加至四价对亲和力的提升有限。因此，目前临床和研发中常用的 GalNAc 配体以三价结构为主。Alnylam 公司将三价 GalNAc 偶联到 siRNA，实现了显著的肝靶向递送，最终形成了以 L96 结构为主的 GalNAc 偶联结构。L96 结构是由小核酸分子的3’端先连接五元环 linker，再延伸三个分叉连接三个 GalNAc 分子；Alnylam围绕linker 的五元或六元结构以及三分叉结构进行系统性优化与专利布局。出于专利的考虑，Arrowhead 和 Dicerna 以及其它小核酸公司也各自设计了特有的GalNAc结构。

针对 GalNAc 无法满足的肝外组织靶向需求，国内外企业正在开展前瞻性布局，力争在下一代小核酸药物递送平台技术中提前占据优势地位。通过抗体偶联形成的小核酸抗体偶联药物（AOC），可以利用抗体将治疗性寡核苷酸递送至特定细胞或组织，将抗体的组织特异性优势，与小核酸的靶点特异性优势相结合。Avidity 公司基于 AOC 平台，将靶向TfR1 的单抗与靶向DMPK的siRNA 进行偶联开发了 del-desiran，用于骨骼肌靶向递送以治疗DM1（1型强直性肌营养不良症），该项目目前已进入临床 3 期阶段。2025 年10 月，诺华宣布以 120 亿美元收购 Avidity，引发了行业对于 AOC 领域的广泛关注。

通过亲脂基团偶联小核酸，也是肝外递送技术的研发方向之一。Alnylam借助C16平台，探索肝外靶向的小核酸成药机会。C16 技术主要是在核苷酸上偶联一条十六烷基，借此提高小核酸整体的亲脂性以及改变组织分布特性。Alnylam在临床前动物模型中发现 C16 修饰后的小核酸对 CNS、眼科和肺部具有更高的分布，而对肝脏和肾脏的分布较少。此外，通过偶联胆固醇、维生素E（生育酚），也使得小核酸药物有机会实现对神经细胞、肌肉细胞等肝外组织的靶向递送。因此借助不同类型亲脂基团的偶联，有望成为肝外组织靶向的方向之一。

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