2025年小核酸行业专题报告：从罕见病到慢性病，打开千亿市场空间

一、小核酸药物作用机制与技术发展趋势

核酸药物定义及分类

核酸药物含义：核酸是所有生命体遗传信息的载体，包括脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）两大类。随着分子生物学的发展，人们发现除编码蛋白质的核酸序列外，还大量存在非编码序列对人体的生命活动发挥着重要的调控作用。利用核酸分子的翻译或调控功能，作为干预疾病的药物，即为核酸药物。

与传统的小分子药物和抗体药物相比，核酸药物能够在mRNA转录时进行干预，抑制疾病相关基因表达为病理性蛋白，或引入能够表达正常蛋白的基因弥补功能蛋白的不足，具有“治标治本”的特点。

小核酸药物：继小分子药和抗体药后的第三大类药物

小核酸药物有望成为继小分子药物和抗体药物后的第三大类药物。目前获批上市的药物主要为小分子和抗体药物。小分子化药和抗体药物均是通过与靶点蛋白结合发挥治疗作用，但可成药的靶点蛋白数量有限。与这类传统药物相比，小核酸药物以mRNA或其它RNA为靶点，在mRNA水平上实现对疾病的治疗，展现出较强的发展潜力和应用前景。

小核酸药物发展历程

前期探索期（1970s-2005年）：1978年，首次提出用反义核酸（ASO）的概念；1998年，Andrew Z.Fire和Craig C. Mello首次在线虫中揭示了RNA干扰（RNAi）机制，两人因此于2006年获得诺贝尔奖；2001年，RNA干扰机制在人体细胞中被证实。

震荡发展期（2005年-2016年）：小核酸药物因RNAi获诺奖（2006年）引发研发热潮，默沙东、罗氏等巨头重金布局,但因RNAi的不稳定性、免疫原性及递送系统的缺乏，研发进展一度陷入低谷；2014年后，随着GalNAc偶联递送系统实现突破，小核酸药物发展迎来复苏，开启肝靶向治疗新时代。

快速发展期（2016年-至今）：随着化学修饰和GalNAc递送系统的成熟，行业再次迎来研发热潮。2016年后，多款重磅小核酸药物陆续上市，在遗传罕见病和慢性病等领域取得重大突破，进一步验证了小核酸药物的治疗潜力。各大药企纷纷布局小核酸药物领域。

化学修饰：提升小核酸药物稳定性和靶向性

小核酸药物研发主要包含序列筛选、化学修饰与药物递送三个环节。化学修饰：未经修饰的siRNA存在体内稳定性差，生物分布不理想及细胞摄取率低等问题。

siRNA药物的化学修饰技术历经三代迭代不断升级（磷酸骨架修饰、核糖修饰及核糖五元环改造），目前，核酸化学修饰技术已广泛应用于小核酸药物开发：1）增强抗酶解能力，稳定核酸序列并延长半衰期，同时增加脂溶性、降低免疫原性；2）通过在核酸序列末端引入细胞表面特异性识别的配体或适配体，精准提高靶向性。

递送技术：小核酸药物技术突破的关键

递送系统帮助小核酸药物实现靶标组织的递送。siRNA药物的大尺寸性、负电荷性和亲水性导致其细胞通透性很差，难以跨膜进入细胞，从而难以在体内发挥作用。因此，选择安全高效的递送载体以及递送技术具有重要意义。

小核酸药物递送系统主要包括GalNac（N-乙酰半乳糖胺）递送系统和LNP（脂质纳米粒）递送系统等。其中GalNac技术可靶向肝脏，而LNP可掩盖siRNA所携带的电荷，避免其被血液中的核酸酶降解，促进内体逃逸。

二、全球小核酸药物商业化进程及研发管线

全球小核酸药物市场规模持续扩大，预计2033年有望达到467亿美元

全球小核酸药物市场增长强劲，市场规模从2019年的27亿美元增长至2024年的62亿美元，预计2033年有望达到467亿美元，2024-2033年复合年增长率达25%（来自弗若斯特沙利文报告）。

增长动能主要来自：新药获批数量增加并持续销售放量、非肝靶向药物递送技术突破及慢性病联合用药推广等因素。

美股小核酸药物上市公司合计市值超过900亿美元

在小核酸药物技术持续进步的驱动下，Alnylam、Arrowhead、Ionis、Avidity等美股小核酸药物代表性公司总市值呈现出强劲的增长态势。2016年末，这8家公司合计市值约为114亿美元；截至2025年11月14日，总市值已攀升至941亿美元，充分彰显小核酸行业的成长潜力。

当前小核酸药物行业格局逐渐明晰，头部企业Alnylam凭借其平台技术领先以及管线潜力的持续释放，市值处于领先地位。

已上市小核酸药物：以罕见病为主，并在慢病治疗中不断突破

已上市小核酸药物的适应症呈现“罕见病为主、慢性病突破”的特征。1）罕见病：小核酸药物凭借对单基因缺陷的精准调控，在ATTR、DMD等遗传罕见病领域密集获批产品；2）慢性病：凭借特异性靶向肝脏、药效长等优势在高脂血症（英克司兰）和血友病（Fitusiran）中先后实现突破，验证了小核酸药物在慢病中的临床价值，商业化前景广阔。

全球在研小核酸药：头部集中效应显著

在研企业头部集中效应显著。小核酸药物技术领先的公司Ionis（48个）、Arrowhead（20个）、Alnylam（18个）管线数量最多，大型制药公司持续布局（包括诺和诺德、礼来、诺华、阿斯利康、罗氏等）；

研发阶段覆盖差异：管线数量前三的企业在各个临床阶段均有布局，其他企业多集中于早期阶段（I/II期及以下）。

全球siRNA项目BD交易金额与交易数量呈上升趋势

近年来，siRNA疗法全球BD交易总金额与交易数量呈明显上升趋势。2018年至2025年11月14日，siRNA疗法项目交易总额达到452亿美元，交易数量达到63笔，其中2024年交易总额高达 155 亿美元，2025年1月至11月14日交易总额达到101亿美元。

在siRNA领域Top10重磅交易中，单笔交易总金额最高（Arrowhead 与 Sarepta）达 114亿美元，首付款达5亿美元；舶望制药先后于2024 年1月及 2025 年9月与诺华达成重磅交易，两次合作交易总额合计超 95亿美元，成为中国 siRNA 领域国际化合作的标杆案例；瑞博生物于2024年1月与BI达成合作共同开发MASH小核酸药物，总交易金额超过20亿美元。

三、国际龙头Alnylam发展历程复盘

siRNA龙头：Alnylam的发展历程

创立期（1998-2010年）：1998年，Andrew Fire 和 Craig Mello 发表论文发现 RNA 干扰（RNA interference）现象；2002年，PhillipSharp、David Bartel、ThomasTuschl、Paul Schimmel和Phillip Zamore共同创立 Alnylam；2004年，Alnylam 在纳斯达克交易所首次公开募股（IPO）并上市；2005年，首个 RNAi 临床项目启动（ALN-RSV01）。

资本退潮期（2011-2016年）：2010年前后，行业里的多个前沿性项目相继因疗效不足、安全性问题而折戟沉沙，热度快速消退。诺华、罗氏对Alnylam的合作投资终止，公司进入低潮期，开始寻求对外授权管线自救。在此期间Alnylam验证了GalNAc偶联物递送机制，并将以此为基础设计的后续重磅明星产品Inclisiran（英克司兰）授权the Medicines公司。

商业化反攻期（2017年至今）：随着管线不断推进至后期临床，siRNA疗法价值得到重估。2018年ONPATTRO® 在美国和欧盟获批，成为首个获批的 RNAi 疗法，随后数年Lumasiran、Inclisiran 、Vutrisiran等产品相继获批，为公司带来了稳定现金流。2023年公司年净收入突破10亿美元，2025年前三季度公司产品净收入已达20亿美元，公司财务状况显著改善，成为siRNA疗法龙头企业。

Alnylam：基于C16偶联物递送平台的药物已进入临床

C16偶联物递送平台：C16偶联物–2‘-O-十六烷基 （C16） 是一条连接到 siRNA 的短脂质链，增强整体系统亲脂性，以便与细胞膜或膜蛋白相互作用而启动内吞过程，在多种细胞类型中摄取，包括中枢神经系统 （CNS）、肺和眼睛的细胞。

递送策略：主要通过鞘内注射（脑区）或玻璃体内注射（眼部）等，以相似相溶原理嵌合到注射区域细胞膜上发挥作用。

多个基于C16偶联物递送平台的药物目前已处于临床阶段，其中Mivelsiran用于治疗阿尔茨海默病的临床试验处于I期阶段，用于脑淀粉样血管病的临床试验处于临床Ⅱ期。

四、国内小核酸药物发展现状及主要公司

国内siRNA药物临床快速推进

国内药企已布局丰富的siRNA药物临床管线，适应证集中在高胆固醇血症、高血压、慢性乙肝、IgA肾病等重大疾病领域，靶点覆盖PCSK9、ANGPTL3、ASGPR等代谢靶点与HBV等传染性疾病靶点。目前，国内已有4款siRNA药物进入临床Ⅲ期，涵盖代谢疾病与心血管疾病领域，此外，13款siRNA药物处于临床II期。

国内siRNA领域交易情况

近年来，国内siRNA药物领域的BD交易快速升温。 1）头部Biotech崛起：2024年1月，瑞博生物与勃林格殷格翰就MASH药物达成超20亿美元合作；舶望制药先后于2024年1月及2025年9月与诺华达成重磅交易，两次合作交易总额合计超 95亿美元，成为中国 siRNA 领域国际化合作的标杆案例；2025年5月，靖因药业与CRISPR合作开发血栓治疗siRNA药物SRSD107，9500万美元首付款及超8亿美元里程碑付款。 2）慢性病传统成熟药企或Biopharma通过BD或者战略合作布局：信立泰、信达生物、齐鲁制药、华东医药等通过引进或联合开发加速布局，如齐鲁制药以超7亿元引进瑞博生物PCSK9管线。此外，恒瑞医药、石药集团等头部药企自建技术平台，推动国产siRNA管线进入临床阶段。

报告节选：

编辑：火腿肠