2024年益方生物研究报告：格索雷塞获批上市，在研管线推进顺利

一、聚焦于迫切的未满足医疗需求，深耕小分子靶向创新药物的Biotech

1. 覆盖三大疾病领域，核心研发团队经验丰富

公司是一家具有自主研发能力的创新药企，产品布局于肿瘤、代谢及自身免疫性疾病等重大疾病领域。公司以解决尚未满足的临床需求为理念，致力于研制出具有自主知识产权、立足于中国并面向全球的创新药物，为患者提供更加安全、有效、可负担的优质药物和治疗方案。公司依托自主研发体系和新药研发团队，凭借对疾病作用机理的深入研究和理解，精准筛选具有潜力的药物靶点、从化合物与靶点的结合构象出发设计药物分子，且在药理及转化医学、化学工艺及制剂开发和临床方案设计及开发等方面具有技术优势，在对疾病实现精准治疗的同时，确保优异的人体安全性，从而提升公司在研产品的成功率并缩短药品研发周期。公司核心产品的研发进度均保持在全球和国内的领先地位。截至目前，公司产品管线及其进度主要情况为：KRAS G12C i 格索雷赛（二线治疗 NSCLC 近日已获NMPA批准上市，其他适应症的临床试验同步进行中）、SERD Taragarestrant（III 期头对头注册性临床进行中）、URAT1iD-0120（II 期临床进行中）和用于银屑病的 TYK2i D-2570（II 期临床进行中）；已对外授权给贝达药业的第三代 EGFR-TKI 贝福替尼用于一线、二线治疗 NSCLC 已获NMPA批准上市并被纳入国家医保目录。公司依托独立的自主研发体系持续开发包括针对激酶、肿瘤驱动基因、肿瘤免疫、合成致死通路等一系列临床候选化合物，临床前研究管线布局丰富并持续积极推进。此外，公司目前已与贝达药业、辉瑞公司、默沙东公司等国内外知名医药企业实现业务合作。

公司前身“页岩科技”于 2013 年 1 月由苏州大盈投资咨询有限公司和江致勤发起设立，并于 2017 年 6 月更名为“益方有限”，历经数次增资及股权转让后，于2020 年12 月整体变更为股份公司，并于 2022 年 7 月在科创板首次公开发行股票上市。此外，公司曾于2016年12月通过设立开曼益方（海外红筹架构中的控股公司）、设立香港益方（开曼益方100%控股）、香港益方收购益方有限股权等方式搭建了海外红筹架构，并于 2017 年3 月初步搭建完成，此后公司进行了数次股权融资活动；2020 年 7 月，公司拆除海外红筹架构，开曼益方的股东将所持有的开曼益方股份回落至益方有限层面。

公司核心研发团队经验丰富，研发人员占比超九成。公司核心研发团队平均拥有超过20年跨国制药公司主持新药研发和团队管理的丰富经验，对于药物的研发具备相应的行业经验和专业知识，具体由王耀林博士、江岳恒博士、代星博士、张灵博士等组成。公司核心研发团队技术知识结构合理，专业领域涵盖新药研发的各个环节，包括疾病机理研究、靶点鉴别与确证、化合物筛选和药化结构优化、原料药和制剂工艺开发以及临床研究和药品注册，保证了公司新药研发的进程持续高效推进。截至 2024H1，公司共有研发人员172 名，占员工总人数比例为91.49%，其中 19 人拥有博士学位、65 人拥有硕士学位。

2. 创始人团队强控股，有效实施股权激励计划

公司股权结构清晰，创始人团队强控股。截至 2024 年7 月18 日，公司总股本为576,717,665.00 股，其中：流通 A 股 399,687,785.00 股，限售 A 股177,029,880.00 股。截至2024H1，公司前 10 名股东合计持有 285,263,827 股，占总股本比例 49.47%。公司的共同实际控制人为王耀林（Yaolin Wang）、江岳恒（Yueheng Jiang）、代星（Xing Dai），三人合计控股比例超25%。三人已签署了《一致行动协议》，约定在处理有关公司经营、管理、控制、重组及其相关所有事项时采取一致行动，并约定发生意见分歧或纠纷时的解决机制。

公司合理实施员工股权激励计划，充分调动员工积极性，确保公司和员工共同成长发展。为进一步公司的激励机制，促使员工勤勉尽责地为公司的长期发展服务，公司于2020年先后设立了上海益喜、上海益穆共 2 个境内员工持股平台以及 1 个境外员工持股平台YAOLINWANGLLC。此外，公司的《2022 年限制性股票激励计划》实施进展顺利。

截至 2024H1，公司共有 1 家境内子公司北京益发，2 家境外子公司新美国益方和美国益方。其中，北京益发从事科技推广和应用服务业，新美国益方从事投资业务，美国益方从事生物工程药物的研发、自有研发成果的转让，并提供相关技术咨询业务。

3. 技术授权和技术合作贡献公司营收，研发支出保持较高水平

3.1 公司营收来源为技术授权和技术合作收入

公司目前尚未组建商业化团队，亦未产生药品自主销售收入，仅通过技术授权和技术合作贡献营收（包括就贝福替尼与贝达药业的合作、就格索雷赛与正大天晴的合作）。2019年，公司实现营收 5,530 万元，包括贝达药业应承担的公司已支付的II 期临床费用530 万元、技术入门费 2,500 万元及研发里程碑款项 2,500 万元。2023 年及 2024H1 公司分别实现营收18,552.69万元、1,487.32 万元，为当期确认的技术授权和技术合作收入。随着公司更多产品进入商业化阶段，公司计划在中国境内筹建自主销售团队，亦考虑寻求市场推广服务合作方协助产品自主销售，未来有望通过药品自主销售收入贡献营收。

由于公司尚未组建销售团队并开展商业化生产销售，技术授权和合作业务产生的收入尚不能覆盖高额研发支出，因此公司目前尚未实现盈利，未来一段时间可能仍持续处于亏损状态，该情形符合中早期阶段的创新药企业的行业特征。截至 2024H1，公司尚未实现盈利，2023年及 2024H1 公司扣非归母净亏损分别为 29,368.35 万元、21,465.5 万元。除了已授权给贝达药业的上市药品贝福替尼和授权给正大天晴的上市药品格索雷赛以外，公司其他产品均处于临床研发阶段。根据公司战略，公司未来仍将维持较大规模的研发投入用于在研产品进行临床前研究、全球范围内的临床试验以及新药上市前准备等工作，且公司新药上市申请等注册工作、上市后的市场推广等方面亦将带来高额费用，其可能导致未来一段时间内公司仍存在累计未弥补亏损并将持续处于亏损状态。

3.2 在手货币资金充足

公司的研发投入保持在较高水平。公司主要产品均处于研发阶段，尚未形成销售收入，研发投入占营业收入比例不具有参考性。截至 2024H1，公司在 D-0120（URAT1i）、D-0502（SERD）、D-1553（KRAS G12C）和 D-2570（TYK2i）四个核心产品累计投入18.12 亿元，预计总投资规模（截至 2024H1 报告期末的累计投入+未来三年预计可能发生的研发费用）为42.8 亿元；此外公司亦正在同步开展多项临床前探索性研究，在研项目资金需求较大。公司在手货币资金、现金及现金等价物充足，为持续大规模的研发投入和发展运营提供了坚实的保障与支持。公司作为创新药企，持续为药物开发投入大规模的研发资金，2023年及2024H1 年公司研发投入分别为 44,290.79、20,891.07 万元，均为费用化研发支出。截至2024H1报告期末，公司在手货币资金为 163,780.73 万元，现金及现金等价物期末余额为88,155.90万元。

二、KRAS G12C靶点临床需求迫切，格索雷赛为国内第二款获批上市药物

1. 格索雷赛——突破性治疗药物，二线治疗 NSCLC 获批上市

格索雷赛（Garsorasib /D-1553）是公司自主研发的一款口服小分子KRAS G12C i，其分子中的丙烯酰胺弹头以最低能量构象与 KRAS 蛋白的 C12 位点共价结合，从而占据KRAS蛋白结构中的开关 II 口袋，将 KRAS 蛋白锁定在与二磷酸鸟苷（GDP）结合的非活性构象状态，阻断下游致癌信号通路。目前，格索雷赛正在全球多个国家及地区开展国际多中心临床试验，用于治疗携带 KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）和胰腺癌（PC）等。在国内，格索雷赛已获得 CDE 突破性治疗药物的认定，单药治疗既往经一线系统治疗后疾病进展或不可耐受的 KRAS G12C突变的 NSCLC 已于 2024 年 11 月 11 日获NMPA批准上市。商业化权益方面，公司于 2023 年 8 月授予正大天晴在协议期限内对 D-1553 在中国大陆地区开发、注册、生产和商业化的独家许可权。

2. D-1553 分子设计优化哌嗪环结构，提升抗肿瘤活性与药物效能

D-1553分子中的二甲基取代哌嗪环使其与KRAS蛋白的结合构象发生变化，从而使D-1553分子更加有效。D-1553 分子中的间苯二胺环中（C4 位、C6 位）存在两个对称取代的环丙基，其中一个环丙基结合在 H95/Y96/Q99 口袋中，而另一个环丙基则指向开关II 环并占据更多疏水口袋。D-1553 分子中的氟代苯胺基团占据了由 Val9、Met72、Tyr96、Ile100 和Val103形成的疏水袋。哌嗪环上的两个甲基不仅帮助 D-1553 采用低能的椅式构象，还通过与G12C蛋白骨架相互作用增强结合亲和力。哌嗪环的 C5 位甲基与 KRAS 蛋白的C12 和Y96 接触，而C2位甲基则填充了一个内部口袋，与 T58 和 A59 形成额外的接触。与首款获批上市的KRASG12C i Sotorasib的 X 射线结构相比，Sotorasib 的单甲基取代哌嗪环显示出不利的扭船构象，而D-1553的二甲基取代哌嗪环则采用了低能的椅式构象，两个甲基处于相反的轴向构型。D-1553 已在临床前研究中显示出优异的广谱抗 KRAS G12C 突变肿瘤作用，且与靶向治疗及化疗药物等联用能够更有效地抑制肿瘤生长，口服生物利用度高、血浆蛋白结合率低；D-1553 的亲脂性远低于其他KRAS G12C i（可提高血浆中的游离药物浓度，有利于中枢神经系统穿透）。

3. 疗效及安全性良好，胰腺癌早期临床数据亮眼

格索雷赛单药及联用 FAKi 用于一线治疗 KRAS G12C 突变NSCLC 临床试验结果显示疗效显著且安全性良好。2024 年 4 月，格索雷赛单药用于既往接受过铂类化疗和抗PD-(L)1治疗的KRAS G12C 突变 NSCLC 患者中的 II 期单臂注册性临床研究（NCT05383898）结果入选2024年AACR 会议壁报，并于 2024 年 6 月在国际著名期刊《柳叶刀·呼吸病学》全文在线发表。截至2024 年 5 月 17 日的最新研究数据显示，共有 123 例患者入组并接受了600mg 每日两次（BID）格索雷塞（D-1553）的治疗，中位随访时间为 12.29 个月，受试者的客观缓解率（ORR）为52.0%，疾病控制率（DCR）为 88.6%，中位无进展生存期（PFS）为9.1 个月，中位总生存期（OS）为 14.1 个月。此外，2024 年 6 月，格索雷赛联合应世生物的FAKi IN10018（Ifebemtinib）一线治疗 KRAS G12C突变 NSCLC 患者的 Ib/II 期研究（NCT05379946）结果入选2024 年ASCO会议壁报。研究结果显示，在 31 名可评估的患者中，该联合疗法显示出良好的抗肿瘤作用（ORR高达 90.3%，DCR=96.8%，DOR、PFS 和 OS 尚未成熟，安全性可控（联用的整体安全性与各单药治疗一致，大多数 TRAEs 为 1 级或 2 级）。

格索雷赛单药对比多西他赛用于二线治疗 KRAS G12C 突变NSCLC 开展III 期双盲RCT，改进临床试验设计以减少系统性偏差。一项评估格索雷赛对比多西他赛治疗既往标准治疗失败的 KRAS G12C 突变阳性局部晚期或转移性 NSCLC 的 III 期临床研究（NCT06300177）正在招募中，目前已完成首例受试者入组。此前，Sotorasib 的一项开放标签、随机、多中心的III 期临床研究 CodeBreaK 200 经 FDA 讨论审查认为其临床试验设计和实施过程中存在系统性偏倚问题，PFS 结果无法被可靠地解释。本试验则设计为一项随机、双盲、对照试验，对患者退出和交叉进行更严格的管理，并由 IRC 进行盲法影像审查，以最大限度地减少系统性偏差，从而能够可靠地解释关键终点的结果。 格索雷赛用于治疗 CRC、PC 的临床试验展现疗效潜力，有望成为该治疗领域未满足临床需求的新选择。2023 年 10 月，格索雷赛联合西妥昔单抗治疗既往接受过治疗的KRASG12C突变CRC 患者的 II 期临床试验（NCT04585035）数据入选 2023 年ESMO 口头报告，该研究结果显示，ORR=45.0%，mPFS=7.6 月。此外，格索雷赛单药用于 KRAS G12C突变的晚期胰腺癌患者中的早期临床数据入选 2023 年 ESMO 会议壁报，研究结果表明该疗法展现出良好的耐受性和临床活性，ORR=50.0%，DCR=80.0%，mPFS 长达 8.54 月。

4. 现有 KRAS G12Ci 临床获益有限，亟需有效疗法满足持续增长的临床需求

4.1 我国携带 KRAS G12C突变的癌症患者数量持续增长，以NSCLC 为主

KRAS 突变广泛存在于 NSCLC、CRC、胰腺癌、胆管癌等诸多大癌种中，最常见的KRAS突变发生在甘氨酸残基 12（G12）上，G13 次之；而最常见的G12 突变结果是G12C（甘氨酸突变为半胱氨酸）、G12V 或 G12D。对于中国 NSCLC/CRC/胰腺癌患者而言，KRASG12C的突变率分别约为(2.8%-3.6%)/(1.7%-2.5%)/(1.5%-2.4%)，G12C 是中国NSCLC 患者最常见的KRAS突变，而在中国 CRC 和胰腺癌患者中最常见的则是 G12D。根据文献报道数据，对2022-2030年中国携带 KRAS G12C突变的 NSCLC、CRC 和胰腺癌的晚期患者数量进行测算，2022年分别为 3.66/2.55/0.19 万 人 ， 预 计 将 在 2030 年 分 别 达 到 4.97/4.03/0.24 万人，CAGR分别为3.90%/5.90%/2.88%。

4.2 诊疗指南首选 ICIs±化疗，靶向疗法临床获益有限

NCCN 和 CSCO 诊疗指南首选化疗±免疫疗法为一线治疗方案，二线及以上治疗推荐靶向治疗方案（Sotorasib 或 Adagrasib），患者亟需更有效的新疗法和靶向治疗药物。NCCN指南对于携带 KRAS G12C突变的 IV 期 NSCLC、CRC 和 PC 推荐首选免疫检查点抑制剂（ICIs）±化疗的一线治疗方案，而靶向疗法（Sotorasib 或 Adagrasib）则作为经过一线系统治疗后病情进展的后续选择。CSCO 指南对携带 KRAS G12C 突变的 IV 期 PC 未推荐靶向疗法，其他则与NCCN指南推荐的方案大致相同。 KRAS G12C突变 NSCLC 在 ICIs 治疗中显著获益。NCCN 指南中特别指出，考虑到KRASG12C突变患者更可能在一线治疗中从 ICIs±化疗中获益，故在一线治疗中不提供或不推荐靶向疗法。一项 Meta 分析通过评估 3 项一线临床试验 Keynote-042、Keynote-189、IMpower-150和3项二线临床试验 Oak、Poplar、CheckMate-057 指出，对比单纯化疗，KRAS G12C突变NSCLC患者采取抗 PD-(L)1 治疗（联合或不联合化疗）与延长 OS 和 PFS 显著相关。

KRAS G12C 突变 CRC 在 ICIs 治疗和免疫疗法中获益有限。不同于KRAS G12C 突变NSCLC在免疫疗法中的获益，由于在 CRC 患者中 MSI-H/dMMR（对 ICIs 和免疫治疗高度敏感）与KRAS突变的共存概率较低，而对免疫治疗反应不佳的 MSS/pMMR 则占大多数，因此CRC患者在免疫治疗中的获益相对有限。III 期临床试验 Keynote-177 显示，虽然帕博利珠单抗对比化疗具有更长的 PFS 和更好的耐受性，但未能显著提高晚期 MSI-H/dMMR CRC 患者的OS。

因此，开发中的新型疗法和靶向治疗药物如果能够显示出比目前主流一线治疗方案（ICIs+化疗）更好的 PFS 和 OS 获益，这意味着更广阔的治疗人群和更久的治疗时长，将为其带来立竿见影的商业价值跃迁。

4.3 现有 KRAS G12Ci 销售表现未及预期，KRAS G12C靶点商业化潜力有待释放

作为全球首款 KRAS G12Ci，Sotorasib 在其上市前就被寄予厚望，行业和市场普遍认为其能够给患者带来更优治疗选择且有望给安进带来强劲的收入增长，然而Sotorasib在后续的商业化表现却未及预期，且 Sotorasib 用于二线治疗携带 KRAS G12C突变的NSCLC遭到FDA拒绝完全批准。(1)从销售表现来看，自 2021 年 5 月获美国 FDA 批准上市以来，截止2024Q2，Sotorasib的全球累计销售额为 822 百万美元，其中美国地区为 609 百万美元，除美国以外全球其他地区为 213 百万美元，而从分季度销售额数据来看，其销量爬坡表现中规中矩。(2)在监管方面，FDA在 2023 年 10 月的 ODAC 会议中指出，CodeBreaK200 研究的边际PFS 获益和无差异的OS结果可能难以克服该临床研究设计中潜在的系统性偏倚，进而难以可靠地确定Sotorasib相比多西他赛的优效性。同年 12 月，FDA 拒绝完全批准 Sotorasib 用于治疗既往至少接受一次全身治疗的 KRAS G12C突变 NSCLC 患者，要求安进开展额外的验证性研究。此外，今年10 月，FDA宣布将 Sotorasib 联合帕尼单抗二线治疗 KRAS G12C 突变 CRC 的sDNA 审查时间延长3个月。另一款全球范围内已上市销售的 KRAS G12Ci Adagrasib 的销售表现亦不出彩。自2022年12 月获美国 FDA 批准上市以来，2023Q1-Q3 Adagrasib 的销售额（仅在美国获批）分别为5.4/12.5/15.1 百万美元，在 Mirati 被 BMS 收购后，双方均未再披露Adagrasib 的销售额数据。

5. 多款在研 KRAS G12Ci 角逐竞争，临床开发策略核心为一线或二线治疗NSCLC

各款 KRAS G12Ci 临床开发策略：一线或二线治疗 NSCLC 为核心，机制创新的联合用药策略百家齐放。目前各款 KRAS G12C i 临床开发主要聚焦于一线或二线治疗NSCLC，亦拓展布局CRC、胰腺癌等实体瘤适应症。而面对竞争激烈的 KRAS G12C 靶点，各款KRASG12C i 在药物疗效、安全性及耐药性等方面进行差异化竞争的基础上，积极探索机制创新的联合用药策略，在推动疗效最大化的同时，为患者提供更多个性化的治疗选择。

5.1 KRAS G12C靶点国内外竞争格局激烈

除了公司的产品 D-1553（格索雷赛）之外，KRAS G12Ci 国产前三强的另外两款为：信达生物的氟泽雷塞、加科思的格来雷赛，开发进度较前的适应症均为二线治疗NSCLC。(1)氟泽雷塞（商品名：达伯特®）为国内首款获批上市的 KRAS G12Ci，用于二线治疗NSCLC，特色开发策略为联合信迪利单抗/西妥昔单抗。2021 年 9 月，信达生物就氟泽雷塞与劲方医药达成授权合作。2024 年 8 月，氟泽雷塞用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变晚期NSCLC已获NMPA 附条件批准上市，成为国内首款、全球第三款上市的 KRAS G12C i。(2)格来雷塞二线治疗NSCLC 已递交 NDA 获优先审批，特色开发策略为联合 SHP2i JAB-3312。格来雷塞单药用于二线治疗 KRAS G12C突变 NSCLC 的 NDA 已于 2024 年 5 月获CDE 优先审评；2024年8月，加科思宣布与艾力斯就格来雷赛达成合作。此前，格来雷塞的胰腺癌适应症曾获美国FDA孤儿药认定，并获 CDE 突破性治疗药物认定。

除已获批上市的 Sotorasib 和 Adagrasib 之外，国外在研且进度靠前的KRASG12Ci 还包括罗氏的 Divarasib、MSD 的 MK-1084、礼来的 Olomorasib、诺华的Opnurasib 等。其中，Divarasib启动了 KRAS G12C i 首个头对头 III 期临床，Divarasib QD 对比Sotorasib 或Adagrasib二线治疗NSCLC，被多方寄予厚望。Olomorasib 和 MK-1084 的开发策略则选择了联合帕博利珠单抗治疗 NSCLC 的组合。Opnurasib 进度靠前，已启动对比化疗二线治疗NSCLC 的III 期注册性临床。

5.2 格索雷赛有望作为治疗 KRAS G12C突变胰腺癌患者的新型治疗选择

KRAS G12C 突变胰腺癌致命且凶险，化疗疗效有限，格索雷赛有望满足迫切的临床需求。胰腺癌是最致命的癌症之一，预后极差，五年生存率不足 10%。大多数胰腺癌患者在被诊断时即为晚期，主要疗法为基于化疗的治疗方案。一项真实世界研究的数据显示，中国胰腺癌患者接受一线化疗方案的 mPFS 为 4.1 月，其中 FOLFIRINOX、AS、GS/X 方案的mPFS略高，但mPFS 的 95%置信区间上限未超过 5.2 月。此外，该研究结论显示：(1)我国晚期胰腺癌患者大约 30%没有接受治疗或失访；(2)进行病理诊断和基因检测的患者比例较低；(3)在真实世界中PFS 获益远低于临床研究结果。格索雷赛用于末线治疗 KRAS G12C突变的晚期胰腺癌患者中的早期临床研究结果表明，该疗法展现出良好的耐受性和临床活性，ORR=50.0%，DCR=80.0%，mPFS 长达 8.54 月，差异化优势显著，有望成为胰腺癌患者的新型治疗选择。

三、国内唯一进入临床三期的口服 SERD，市场可期

1. 全球乳腺癌患者规模庞大，以 HR+患者为主

乳腺癌是在乳房细胞中形成的癌症，作为女性最常见的癌症，其发病率随着年龄的增长而上升，好发于年龄在 50 岁左右的女性。乳腺癌从乳腺组织发展而来，可能表现为乳房肿块、乳房形状改变、皮肤凹陷、乳头溢液、乳头方向偏斜或皮肤出现红色或鳞屑斑块。截至 2023 年，乳腺癌已成为全球最常见的癌症之一。全球的乳腺癌新发病例数由2017年的 204.5 万增加至 2023 年的 239.48 万，并预计于 2033 年达到286.58 万。中国的乳腺癌新发病例数由 2017 年的 31.52 万增加至 2023 年的 34.55 万，并预计于2033 年达到37.69 万。

目前，临床上根据免疫组织化学检测的雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人类表皮生长因子受体 2（HER-2），增殖细胞核抗原 Ki-67 这四个指标的表达程度来划分乳腺癌的分子分型。乳腺癌被分为四个亚型：Luminal A 型、Luminal B 型、HER-2 过表达型和三阴型。

激素受体阳性（HR+）乳腺癌是指雌激素和孕激素受体呈阳性而HER-2 呈阴性的肿瘤，该亚型占乳腺癌患者的比例在 60%。全球 HR+/HER-2-乳腺癌新发病例数由2017 年的126.79万增加至 2023 年的 148.48 万，并预计于 2033 年达到 177.68 万。中国HR+/HER-2-乳腺癌新发病例数由 2017 年的 18.91 万增加至 2023 年的 20.73 万，预计 2033 年将达到22.61 万。

2. 内分泌治疗为 HR+患者的治疗基石，氟维司群可解决部分耐药问题

根据 HR+/HER-2-乳腺癌的治疗指南，可切除乳腺癌的抗肿瘤治疗方案为手术加术后辅助治疗（5 年的化疗或内分泌治疗为主），还可根据患者情况使用术前辅助治疗，通常以化疗、内分泌治疗（可联合 CDK4/6 抑制剂）为主。一旦疾病发展成为局部晚期或转移性乳腺癌，推荐的一线疗法是内分泌治疗联合 CDK4/6 抑制剂。

对于 HR+/HER-2-乳腺癌患者，治疗药物经历了从化疗到传统内分泌治疗再到CDK4/6抑制剂（阿贝西利、哌柏西利、瑞波西利等）的过程。其中，传统内分泌治疗药物包括选择性ER调节剂（SERM，他莫昔芬）、芳香化酶抑制剂（AI，包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦）和选择性 ER 降解剂（SERD）（氟维司群）；CDK4/6 作为一种新型靶向治疗药物，与传统内分泌疗法相比，其联合内分泌疗法可显著延长乳腺癌患者的无进展生存期，且耐受良好。内分泌治疗是 HR+/HER-2-乳腺癌治疗的基石，但部分患者会因内分泌治疗耐药出现肿瘤复发、进展。耐药通常由多种机制驱动，ERα编码基因 ESR1 突变是常见的原因之一。晚期乳腺癌患者 AI 治疗后，约 20%~40%患者出现 ESR1 突变，其发生率因转移灶位置而异。ESR1突变多位于配体结合结构域，最常见的突变类型是 D538G 和 Y537S。ESR1 配体结合域突变后，无需雌激素也可激活 ER 及其信号通路。在临床研究中氟维司群对ESR1 野生型及突变型晚期乳腺癌患者具有相同的疗效，可一定程度解决 ESR1 突变引起的耐药问题。然而氟维司群药代动力学特性差，生物利用度低，只能肌肉给药，达稳态浓度时间长，靶点暴露量低等，限制了其临床应用。因此，改善 SERD 药动学性质，提高其药效学性能成为一些药企的研发方向。

3. 口服 SERD 竞争格局较好，D-0502 为国内唯一进入临床三期的SERD

从当前的研究现状看，研究人员主要从两个方面改善氟维司群存在的问题。一方面探索药动学性质更好的 SERD，例如可口服的 elacestrant、camizestrant、giredestrant 等药物；另一方面探索降解 ER 的新技术，如蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）、分子胶降解（MGD）等，均取得了许多新进展。 Elacestrant 是全球第一款也是目前唯一一款获批的口服 SERD 抑制剂，于2023年1月被美国 FDA 批准上市，但因其临床三期试验结果只在具有 ESR1 突变的患者中做出了统计学意义的阳性结果，只能用于 HR+/HER2-且具有 ESR1 突变的晚期乳腺癌患者。在药物有效性和安全性两方面均还有较大的提升空间。

其他在研项目中，药物有效性方面，目前 SERD 口服单药治疗的mPFS 普遍在7-8个月的水平，联合 CDK4/6 抑制剂可有效提高患者的无进展生存期。药企临床三期试验设计大致分为两类：一类是单药直接和氟维司群做头对头比较；另一类是做不同的联合疗法，包括和内分泌治疗做对照或联合 CDK4/6 和 AI+CDK4/6 作对照、联合 CDK4/6 和依维莫司联合内分泌治疗作对照等。

Taragarestrant（D-0502）是公司自主研发的一款口服选择性雌激素受体降解剂。在临床前研究和临床试验显示出优良的抗肿瘤活性及安全性。2023 年 12 月，D-0502 治疗ER阳性、HER2阴性乳腺癌 Ib 期研究结果以口头报告加讨论的形式亮相2023 圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）；结果显示，D-0502 单药治疗在 ER 阳性、HER2 阴性的女性乳腺癌患者中安全性良好，初步展现出了抗肿瘤效果，其中 CBR 为 47.1%，ORR 为15.7%；在与氟维司群CONFIRM研究相似的受试者中，中位 PFS 为 7.4 个月。亚组分析显示在携带ESR1 突变的受试者中，中位 PFS 为 10.1 个月。2021 年 10 月获得 CDE 同意，在中国开展在ER 阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者中与标准治疗进行头对头的注册 III 期临床试验。2022 年9 月，该注册性 III 期临床试验完成首例受试者入组，目前临床试验正在按计划进行中。同时，D-0502 正在开展与哌柏西利联合应用的多中心临床试验。在安全性方面，D-0502患者耐受性良好，常见副作用中没有出现视力障碍和心跳过缓的副作用，也没有明显骨髓抑制作用，展现出良好的安全性；在生物利用度方面，相比氟维司群和其他同类在研产品，D-0502具有较好的人体生物利用度。另外，D-0502 与哌柏西利联用不存在叠加毒性。目前全球仅有一款口服 SERD 抑制剂 Elacestrant 于 2023 年1 月被美国FDA批准上市。D-0502 是我国第一个在美国进入临床试验阶段的口服 SERD 抑制剂，目前单药在国内正在进行III 期注册临床试验，进度在国内产品中居第一梯队。

四、高尿酸血症和痛风的疾病负担持续加重，URAT1 靶点颇具潜力

1. D-0120 具有降尿酸治疗作用

D-0120 是公司自主研发的一款新型 URAT1i，用于治疗高尿酸血症及痛风。URAT1（尿酸盐转运蛋白-1）是参与尿酸盐重吸收的最重要的转运体，主要在肾脏近端小管上皮细胞的顶端刷缘膜上表达。URAT1 利用管腔两侧的浓度梯度和化学梯度差将尿酸盐从近端肾小管腔内转运到肾小管上皮细胞内，将尿酸盐从小管液（尿液）中重吸收到血液中。URAT1i 则通过阻断URAT1的转运功能，有效抑制肾小管对尿酸的重吸收，增加尿酸的肾脏排泄，从而降低血尿酸（sUA）水平，达到治疗高尿酸血症和痛风的效果。

2. 我国高尿酸血症及痛风患病率持续上升

高尿酸血症（sUA>6.8mg/dL 或 420μmol/L）是嘌呤代谢紊乱引起的代谢性疾病，是痛风发生的病理基础。高尿酸血症导致单钠尿酸盐晶体沉积于组织，尤其是在关节、软组织和肾脏，导致炎症和组织损伤，表现为关节发红、肿胀、剧烈疼痛等典型痛风症状，严重影响患者生活质量。高尿酸血症及痛风是连续、慢性的病理生理过程，其临床表现具有显著的异质性，其治疗管理需要长期连续的病情监测和用药。高尿酸血症和痛风是慢性肾病、高血压、心脑血管疾病及糖尿病等疾病的独立危险因素，长期患高尿酸血症还可导致动脉粥样硬化，增加心血管疾病发生的风险。 根据高尿酸血症 sUA 和痛风的严重程度可将高尿酸血症及痛风具体分为4 期：无症状高尿酸血症期（无症状高尿酸血症及无症状单钠尿酸盐晶体沉积）、急性痛风性关节炎期（关节炎突然发作时期，关节红肿热痛，疼痛剧烈）、痛风间歇期（两次急性痛风性关节炎发作之间的阶段）、慢性痛风性关节炎期（关节持续疼痛，sUA 水平持续波动，可伴有痛风石出现）。

我国高尿酸血症及痛风患病率逐年增长，呈年轻化趋势，痛风药物市场规模整体呈上升趋势。由于大众生活水平提高和饮食结构变化，高尿酸血症及痛风的患病率逐年增长，发病年龄趋于年轻化，已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病。2018-2019 年中国慢性病及危险因素监测数据表明，我国成人居民高尿酸血症患病率为 14.0%，痛风患病率为0.86%-2.20%，男性高于女性，城市高于农村，沿海高于内陆。根据弗若斯特沙利文的分析和预测，2020 年中国高尿酸血症及痛风患病人数为 1.7 亿人，预计到 2030 年将达到 2.4 亿人；2020 年中国痛风药物市场规模为 28 亿元，预计到 2023 年将达到 108 亿元。

3. 指南推荐方案以 XOI 和 URATi 为主

国内外指南均推荐高尿酸血症及痛风患者采取降尿酸治疗措施并控制sUA水平。《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》《中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识（2023年版）》建议定期监测血尿酸水平，维持 sUA 在目标范围内（240-420μmol/L），推荐的一线治疗药物包括别嘌醇、非布司他和苯溴马隆。美国风湿学会发布的《2020 痛风临床实践指南》建议对各种情况下的高尿酸血症及痛风患者针对性地使用降尿酸治疗方案并控制sUA水平（达到并维持 sUA 水平<6mg/dL），推荐的一线治疗药物为别嘌醇。相关研究表明，sUA水平控制在4.0-5.0mg/dL 这一更低范围能使尿酸盐结晶在关节和软组织中随着时间推移更有效地溶解，降低急性痛风发作频率以及尿酸盐晶体沉积物（痛风石）的大小和/或数量。目前降尿酸药物治疗方案主要为抑制尿酸生成药物和促尿酸排泄药物，推荐药物包括黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）与尿酸转运蛋白 1 抑制剂（URAT1i）两类。XOI 通过抑制尿酸合成实现降尿酸作用，主要包括别嘌醇和非布司他。URAT1i 通过抑制肾小管尿酸重吸收，增加尿酸排泄，从而降低血尿酸水平。由于 90%的高尿酸血症都是由肾脏尿酸排出缺陷造成的，因此URAT1i 对于高尿酸血症及痛风患者而言，可能是一种更适用的降尿酸治疗药物。目前在全球范围内获批使用的 URAT1i 主要包括苯溴马隆、丙磺舒、雷西纳德和多替诺雷。国内主流应用的 URAT1i 为苯溴马隆。

4. 现有降尿酸药物存在局限性，亟需兼具疗效和安全性的新兴药物

现有降尿酸治疗药物普遍存在不同程度的局限性，开发兼具优异疗效和良好安全性的降尿酸治疗药物已成为明确的临床需求与目标，此类药物的成功研发不仅有望大幅提升患者的生活质量，同时也具备较大的商业化潜力。

4.1 现有 XOI 药物：别嘌醇可能引起严重的超敏反应，非布司他存在潜在心血管风险

高尿酸血症及痛风一线用药别嘌醇可能引起严重的超敏反应，用药方案复杂导致患者依从性不佳。尽管别嘌醇被国内指南推荐作为一线降尿酸药物，但其可能诱发别嘌呤醇超敏反应综合征（AHS，属于 IV 型超敏反应），表现为急性皮疹，并伴有发热、淋巴结肿大等症状，严重者可导致死亡。一项研究表明，在新起始治疗人群中 AHS 的年发生率约为4.68 例/千名患者。当用药患者存在 HLA-B5801 基因型时（亚裔人群中该基因携带者高达7.4%），AHS发生率显著增加，因此使用别嘌醇前应进行基因检测。然而基因检测价格较为昂贵，且筛查亦并不能完全识别其他获得性和遗传学因素带来的 AHS 风险。为避免 AHS 发生而采取的“低剂量开始、缓慢增加”用药方案增加了治疗的复杂性，导致患者的依从性不佳、降尿酸管理效果有限。非布司他存在潜在心血管风险，国内外指南推荐情况存在差异。非布司他主要通过肝脏代谢消除，因此适用于伴有慢性肾功能不全的患者。然而 CARES 临床试验结果显示，与别嘌呤醇相比，非布司他组的全因死亡率和心血管死亡率高于别嘌醇组。美国FDA对非布司他发出黑框警告并建议仅在别嘌醇不耐受或疗效不佳时使用非布司他，欧美指南亦仅推荐非布司他为别嘌醇的替代用药。但由于在亚裔人群中非布司他增加心源性猝死风险并无足够的证据，且非布司他价格降幅明显，我国指南仍推荐非布司他为痛风患者的一线降尿酸治疗药物。

4.2 现有 URAT1i 药物：苯溴马隆存在肝脏毒性，雷西纳德因肾毒性被黑框警告并撤市

苯溴马隆因肝脏毒性未获美国 FDA 批准亦未纳入美国指南，在欧洲为二线治疗药物，在我国仍为指南推荐一线降尿酸治疗药物。苯溴马隆由法国 Labaz 原研，1971 年在欧洲上市，随后在亚洲、南美洲的多个国家陆续上市，2000 年在我国上市，而未获美国FDA批准上市。由于多例苯溴马隆导致严重肝损伤甚至死亡的案例被报道，2003 年苯溴马隆从原研公司所在的法国撤市，随后在大部分欧洲国家撤市，目前我国、德国、日本、新加坡等国家仍在使用该药。美国风湿协会（ACR）的痛风指南未推荐苯溴马隆作为治疗药物，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）的痛风循证建议在无法使用 XOI 控制尿酸的情况使用苯溴马隆。然而，苯溴马隆的肝脏毒性事件在亚裔人群中罕有报道，可能与亚裔人群 CYP2C9 基因多态性不同有关，因此，苯溴马隆仍然是国内主要使用的 URAT1i 药物，国内指南推荐苯溴马隆为一线治疗用药或根据患者情况联合 XOI 用药，建议在使用过程中密切检测肝功能，并禁用于肾结石者。后续研究显示，苯溴马隆的药效功能与 2,6-二溴苯酚有关，而其肝毒性是由苯并呋喃环相邻碳上的芳基氧化产生的对苯醌导致，因此，避免产生苯醌是苯溴马隆改构研发的核心。

雷西纳德存在显著的肾毒性风险，毒副作用风险超过疗效获益，目前已撤市。雷西纳德原研为美国 Aread Biosciences（2012 年被阿斯利康收购），其先后于2015 年12 月、2016年2月获美国 FDA 和 EMA 批准上市，是全球首款获批上市的 URAT1i。支持雷西纳德获批的三项III期临床试验 CLEAR1、CLEAR2 和 CRYSTAL 的结果表明，雷西纳德会使肾脏尿酸排泄增加，可能会导致在肾小管和泌尿系统中引起结晶的形成，最终可能发展为肾结石或急性尿酸性肾病。基于雷西纳德造成严重肾损伤的风险，美国 FDA 仅批准了 200mgQD 剂量单药（Zurampic®）和联合别嘌醇用药（Duzallo ®，2017 年 8 月批准上市），且在其上市时即给予了黑框警告。阿斯利康曾于 2016 年以总价 2.65 亿美元的价格将 Zurampic 和 Duzallo 的美国市场商业权出售给Ironwood，然而 Ironwood 财报显示 2018Q2 两款产品单季度销售总额仅为110 万美元，在2018年 8 月，Ironwood 宣布将上述产品退还给阿斯利康，并终止相关合作。由于较高的肾脏毒性风险难以解决，雷西纳德最终于 2019 年在美国撤市。 丙磺舒在患者服用初期会显著增加肾脏中尿酸含量，提升肾结石和其他肾脏疾病的风险。美国风湿学会发布的《2020 痛风临床实践指南》强烈建议≥3 期的中重度CKD患者选择别嘌醇或非布司他而不是丙磺舒。此外，丙磺舒的半衰期较短，因此必须每天服药两次。

5. 在研 URAT1i 竞争激烈，D-0120 研发进度位居全球及国内前列

在研 URAT1i 进度领先者为多替诺雷，结构类似苯溴马隆，已在日本获批上市、在国内递交 NDA，推动 URAT1i 研发热潮。多替诺雷由日本 Mochida 制药公司和富士药品公司联合开发，其结构与苯溴马隆结构相似，通过改造其苯环相邻环结构降低肝毒性，其代谢产物不含有对苯醌或类似物，长期使用对肾功能和肝功能无明显影响。该药研究进展较快，从2015年开始I期临床试验到 2018 年 12 月提交 NDA 仅耗时 4 年，2020 年 1 月成功在日本获批上市，为全球第二款 URATi，多替诺雷在我国 NDA 已于 2024 年 1 月获受理。多替诺雷的成功上市激励研发者更加积极探索 URAT1i 的潜力，推动靶向 URAT1i 的药物设计成为抗痛风药物研发的热点。目前进度较快的在研 URAT1i 的母核结构均基于雷西纳德或苯溴马隆。公司的D-0120、恒瑞医药的 SHR4640、璎黎药业的 YL-90148 的骨架结构均接近雷西纳德；JWPharmaceutical 的Epaminurad、新元素医药的 ABP-671、信诺维的 XNW3009、Arthrosi/一品红的AR882的骨架结构则均接近苯溴马隆。恒瑞的 SHR4640 为首款进入 III 期临床的国产URAT1i，Arthrosi/一品红的 AR882 为国内痛风领域首个获得美国 FDA 快速通道资格认定的产品。此外，东宝紫星正在进行 II 期临床的 THDBH151 作为国产首款痛风双靶点抑制剂（URAT1/XO）得到广泛关注。

D-0120 的研发进度位居全球及中国前列。目前 D-0120 正在中国内进行一项多中心、随机、平行对照苯溴马隆的 IIb 期临床试验（NCT05504083），该试验于2022 年9 月入组首例受试者；公司于 2023 年 4 月在美国启动了 D-0120 与别嘌醇联合用药的II 期临床试验（NCT05665699）。

D-0120 单药或联合用药有望成为高效、安全的高尿酸血症及痛风治疗方案。根据公司公开披露资料，临床前研究和临床试验数据显示 D-0120 对 URAT1 的抑制作用较强，在人体给药后能显著降低 sUA 水平，并且疗效随剂量增加而增加。在 I 期临床试验中，D-0120 单剂量从5mg到 40 mg 的给药区间内在人体内显示出较好安全性和耐受性，提示治疗剂量窗口较大。在安全性方面，大多数与 D-0120 相关的不良事件为 1-2 级，显示出良好安全性和耐受性；在有效性方面，IIa 期临床试验结果显示 D-0120 具有优良的降尿酸效果，在4mgQD 剂量下患者的sUA达标率为 80%。此外，D-0120 联用非布司他具有协同降尿酸作用，联用效果比单药效果明显增强，联用没有增加毒性和副作用，不存在药物相互作用。 在研新型 URAT1i 竞争格局较为激烈，目前尚无产品在国内获批。目前在研URAT1i 的临床试验大多设计为盲法控制下的随机对照实验，部分以非布司他或苯溴马隆或别嘌醇作为阳性对照，部分以安慰剂作为阴性对照，部分则兼具阴阳对照组。各临床试验均以有效性指标（血清尿酸检测≤360μmol/L 或 6mg/dL 的患者百分比）作为主要终点，主要终点测量时间长短不一。各临床试验进行的地区各自不同，包括国内外及国际多中心。特别需要指出的是，目前在美国开发并推广慢性病药物具有挑战性：(1)美国 FDA 往往要求进行大规模样本量、多中心、多样化人群的 RCT 以评估慢性病药物的疗效和安全性以及在不同地域和种族群体中的一致性效果；(2)由于慢性病药物需要长期使用，美国 FDA 对慢性病药物的安全性要求较为严格；(3)URAT1i 目前不属于美国高尿酸血症及痛风临床一线用药，需要投入大量资源进行市场教育、医生培训和患者教育，提升 URAT1i 药物的接受度和处方率，拓展市场的成本较高。

编辑：火腿肠