2023年康诺亚研究报告 差异化布局免疫炎症和肿瘤的蓝海市场

1.康诺亚：差异化布局免疫炎症和肿瘤的蓝海市场

1.1.飞速发展的炎症免疫新星，管线丰富重点突出

康诺亚生物于 2016 年成立，于 2021 年 7 月 8 日在香港联合交易所主板 正式挂牌上市。公司在自身免疫和肿瘤领域有多款处于临床阶段的重磅 产品，用以满足自体免疫及肿瘤治疗领域中一些巨大的医疗缺口，如特 应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎及胃癌。 公司成立以来，研发、生产及商业化合作商皆取得快速推进。公司目前 已建立以 CM310、CM326、CMG901 为核心资产的丰富自身免疫和肿瘤 管线和产品集群，此外，在生产上，位于成都的生产基地于 2019 年建 成，16000 升产能于 2022 年开始运营；在商业化上，公司通过与石药集 团等强大伙伴合作，为患者提供可信赖的创新生物药。未来，公司前期 研发成果将逐步落地开花，进入催化剂密集阶段。

公司管线差异化专注在自免和肿瘤的未完全开发领域，临床进展积极。 自免领域，CM310(IL-4Rα单抗)的特应性皮炎成人适应症和慢性鼻窦炎 伴鼻息肉皆处于注册性三期阶段，CM326(TSLP 单抗)的特应性皮炎适应 症处于临床二期阶段；肿瘤领域 CMG901(CLDN18.2-ADC)处于一期剂 量拓展阶段。

1.2.管理层经验丰富，股权结构清晰

康诺亚拥有顶级的管理团队，清晰的股权结构。公司的主要创始人 Bo CHEN 博士是创新生物药研发的实践者和领导者。陈博士在药物开发领 域拥有超过 20 年的行业经验，主持开发的多个全球首个或国内首创的 创新抗体药物已获批临床，其中有中国第一个抗 PD-1 人源化抗体拓益 （特瑞普利单抗注射液）已于 2018 年批准上市。公司的股权结构清晰， 领导团队均为生物制药行业顶尖专家，为公司提升创新研发实力、成长 为覆盖全产业链的生物制药公司奠定基础。

1.3.2023年多个核心产品迎来关键里程碑

公司作为新兴 Biotech，前期积累将在近期得到集中落地开花，2023 年 公司催化剂丰富，对产品前景验证和股价向上催化皆有重要推动。 1）CM301(IL-4Rα单抗)的催化剂及重要意义：中重度特应性皮炎： 成人适应症的注册性 Phase3 将在 23Q1 完成主要终点、23Q2 在中国申 报 NDA；青少年适应症的 Phase1/2(PK/PD 研究)将在 2023H1 完成后与 CDE 沟通临床。 我们认为，特应性皮炎(AD)患者人群大、渗透率低、用药普及率低，新 药可拓展空间巨大，已获批上市的 IL-4Rα度普利尤单抗，上市五年全 球销售额仅 60 亿美金。

中国 2021 年 AD 患病人群约 0.7 亿人，中重度 人群占 28%，目前国内用于治疗的靶向药物仅两款 JAK 抑制剂和 IL-4R α度普利尤单抗，相比之下，IL-4Rα单抗具备有效性的同时安全性更加， 在我国医保报销后费用约 8.8 万/年，CM310 有望成为首个国产 IL-4Rα 单抗，上市后放量潜力巨大，并通过适应症从成人拓展到更低年龄段， 逐步扩大市场，是为中短期支撑并推动公司股价的主要动力源。 慢性鼻窦炎伴鼻息肉： 目前正在注册性 Phase3，有望于 2023 年底在中国申报 NDA。该疾病目 前仅有 IL-4Rα度普利尤单抗和 IgE 奥马珠单抗获批，meta-analysis 显示 疗效上度普利尤单抗优于奥马珠单抗，CM310 作为进展最快的国产药， 有望快速抢占市场。

2）CM326(TSLP 单抗)的催化剂及重要意义：中重度特应性皮炎： 成人适应症的 Phas1/2 将在 2023H1 读出，我们认为，这对 CM326 在 AD 的概念验证十分重要，同靶点已上市药物 Tezspire 此前已在两项 phase2 特应性皮炎研究中遭遇失败，最终放弃开发 AD，转而在重度哮喘获得 成功，如果 CM326 可在 AD 确定阳性数据，不但进一步打开 TSLP 的市 场，更可成为证明 CM326 比 Tezspire 更佳的有力证据，打开市场潜力。 3）CMG901(CLDN18.2 ADC)的催化剂及重要意义：胃癌： 预计在 2023 ASCO GI 读出 Phase1 剂量递增数据，CMG901 为全球首个 进入临床的同靶点 ADC，此前安斯泰来的 CLDN18.2 单抗在一线胃癌的 三期研究已获得阳性数据，验证该靶点可行性。我们认为，CMG901 的 优势在于通过荷载毒素提高杀伤力，未来有望改变胃癌治疗格局，获得 广阔胃癌市场。

2.自免产品CM310：靶向IL-4Rα开拓2型炎症广阔市场

CM310 是一种针对 IL-4Rα 的高效、人源化拮抗性抗体，通过靶向 IL4Rα，通过双重阻断 IL-4 和 IL-13 的信号传导，治疗与 II 型炎症相关的 多种疾病（如 II 型过敏性疾病）。全球已上市同靶点药物仅为再生元/赛 诺菲公司的达必妥（度普利尤单抗注射液），于2017年3月在 FDA 获 批上市，2021 年在全球销售额近60亿美金。 CM310为首个国产且获得中国的临床试验批准的 IL-4Rα 抗体，目前CM310已围绕成人、青少年及儿童的多种 II 型过敏性疾病开展临床，具体包括特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、哮喘及过敏性鼻炎等， 此外公司于2021年10月独家授予石药集团呼吸疾病在中国大陆地区开 发和商业化的权利。目前CM310 进展最快的适应症为特应性皮炎，成 人适应症已在 Phase3 阶段，预计 23Q2 在中国递交 NDA。

2.1.同靶点药物达必妥上市五年，全球销售额近60亿美金

达必妥的成功，验证了 IL-4R 靶点在 II 型炎症通路中的重要性，IL-4R 一时间成为最炙手可热的靶点。2021 年 IL-4Rα 抗体全球市场达到仅 60 亿美元，已拓展特应性皮炎（6 个月以上人群）、CRSwNP、哮喘（6 岁 以上人群）、嗜酸性食管炎、结节性痒疹等 2 型炎症类疾病，未来还会拓 展慢性自发性荨麻疹、慢性可诱导性寒冷性荨麻疹、慢阻肺、过敏性真 菌性鼻炎、慢性瘙痒等多个适应症。2020 年，中国首个 IL-4Rα 抗体度 普利尤单抗纳入医保，治疗成人中重度特应性皮炎年花费约 8.8 万/年。 人体的 2型免疫异常会导致特应性皮炎等 2型过敏反应。根据关键细胞 的功能，人体的免疫应答可分为三种，即 1 型免疫、2 型免疫和 3 型免 疫。其中，1 型免疫和 3 型免疫过度激活会导致自免性疾病，2 型免疫过 度激活会导致过敏性疾病，如特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉 (CRSwNP)、过敏性鼻炎等。

过敏性疾病的传统治疗方案包括糖皮质激素和抗组胺药物等，长期治疗 安全性不佳、疗效有限，随着对 2 型炎症机制的了解，免疫细胞和细胞 因子间相互作用更加明确，靶向治疗开始崭露头角。 在 2 型炎症反应中，IL-4 及 IL-13 是引起发病的关键细胞因子：Th2 分泌的 IL‑ 4，①能促进 T 细胞的成熟和 Th0 的选择性增殖， ②促进 B 细胞的成熟和分化，在过敏原存在时，最终使效应 B 细胞 分泌 IgE 抗体；③使神经元对刺激敏感而进一步增加瘙痒，搔抓会 损伤表皮、导致炎症细胞因子释放，激活 2 型免疫，形成恶性循环， 如 AD 中就存在“瘙痒-搔抓-免疫循环”的机制。

Th2 分泌的 IL‑ 13，①能促进黏液分泌、上皮增生，进而引起气道 阻塞&气道高反应性，②与 IL-4 相同，可引起神经元对瘙痒更敏感、 促进 B 细胞成熟分化以最终分泌 IgE 抗体、促进嗜酸性粒细胞向炎 症部位募集。 IL-4Rα 是关键靶标，可同时激活 IL-4和 IL-13。IL-4R 分为1 型和 2型， 这些受体存在于大量参与 2 型过敏反应发病机理的细胞表面，被激活后， 通过 JAK/STAT 途径将信号通路传导至胞内。1 型受体由 IL-4Rα 和 γ 链 组成，2 型受体由 IL-4Rα 及 IL-13Rα1 链组成。1 型受体可被 IL-4 促动， 2 型受体可被 IL-4 及 IL-13 促动，由于 IL-4Rα 是 IL-4R 共有的常见亚 基，因此 IL-4Rα 在开发 Th2 介导的过敏性疾病的疗法中是颇有潜力的 靶标。从现有的常见 2 型炎症的研究靶点来看，IL-4Rα 能覆盖的疾病范围也最 为广泛。

赛诺菲/再生元的度普利尤单抗为目前唯一获批的IL-4Rα抗体，通过不 断拓展适应症打开峰值。作为首个 IL-4Rα 抗体，自 2017 年由 FDA 批 准以来，度普利尤单抗已在全球多个国家获批，适应症自特应性皮炎（不 同年龄段）、CRSwNP、哮喘（不同年龄段）、嗜酸性食管炎、结节性痒 疹不断铺开，2021 年全球销售额 59.7 亿美金，2022 年前三季度全球销 售额 62.7 亿美金(同比+45%)，未来度普利尤单抗还将获批嗜酸性食管炎 (6-11 岁)、慢性自发性荨麻疹(CSU)、慢性可诱导性寒冷性荨麻疹(CIndUCOLD)、慢阻肺(COPD)、过敏性真菌性鼻窦炎(AFRS)、原因不明的慢性 瘙痒症(CPUO)、大疱性类天疱疮、慢性鼻窦炎不伴鼻息肉等适应症。

2.2.CM310抢占先发优势，有望成为首个本土IL-4Rα单抗

CM310 是一种针对 IL-4Rα 的高效、人源化抗体，通过靶向 IL-4Rα，双 重阻断 IL-4 和 IL-13 对 IL-4Rα 的活化，从而阻断诱导 II 型炎症的信号 传导途径，治疗与 II 型炎症相关的多种疾病，如 II 型过敏性疾病，具体 包括特应性皮炎、哮喘、慢性鼻窦炎及嗜酸性食管炎等。纵观全球在研 IL-4Rα 同靶点药物，康诺亚的 CM310 在中国梯队领先， 有望成为首个国产 IL-4Rα 单抗。

2.3.特应性皮炎：成人适应症正在III期，计划2023年申报NDA

2.3.1.中重度AD需叠加靶向治疗，全球已有6款获批

特应性皮炎(Atopic dermatitis, AD)是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病， 最基本的特征是皮肤干燥、慢性湿疹样皮损。AD 患者往往有剧烈瘙痒， 严重影响生活质量。 特应性皮炎的患病率持续增加。过去 30 年全球范围内 AD 患病率增高 2-3 倍，全球儿童患病率为 15-20%，全球成人患病率达 10%，我国 AD 患病率的增加晚于发达国家，但近 10 年来增长迅速。据弗若斯特沙利文 数据，全球特应性皮炎患者的发病率于 2019 年已达到 649.0 百万例，其 中儿童及青少年超过 50%，中重度病症约 25%-30%；我国的特应性皮炎 患者总数于 2019 年已达到 65.7 百万例，其中儿童及青少年已近 50%， 中重度病症约 28%。预计未来患病率仍会进一步攀升。

AD需综合治疗和长期治疗，治疗目的是控制病情、减少复发。AD是慢 性、复发性疾病，需要长期治疗，通过对疾病全程管理方可获得最佳疗 效。医生需对患者进行综合评估(病史、病程、皮损免及和严重程度)后确 定治疗方案，治疗目的是在短期内控制疾病，并通过维持治疗，尽可能 长期控制症状，减少复发。

AD 的确切发病机制尚未完全明确，主要与遗传和环境两个因素有关。 其中，遗传因素易导致患者的皮肤屏障功能异常、免疫异常等；环节因 素包括生活方式、皮肤菌群紊乱等诱发因素。随科学发展，目前认为 AD 发病的核心是免疫功能异常，Th2 型炎症是 AD 的疾病特征，IL-4和 IL13 是介导 AD发病的重要细胞因子，其中 IL-13是引发瘙痒的关键细胞 因子；此外，AD 慢性期还存在 Th1、Th17 和 Th22 的缓和炎症浸润，这 可能是 AD 临床表现异质性的免疫学基础之一。

特应性皮炎的治疗，需在接受基础治疗的前提下，进行阶梯治疗。患者 在确诊特应性皮炎后，还需对其严重度进行评价，按照疾病严重程度给 与个体化的阶梯治疗。常用评分标准包括 AD 评分（SCORAD）、湿疹面 积和严重程度指数评分（EASI）、研究者整体评分（IGA）等，这些评分 指标也是 AD 药物临床终点时衡量疗效的工具。实际临床中，医生会采 用降阶梯治疗方案：首诊综合评估后，力争用高强度治疗在短期控制病 情，再在后续治疗中逐步降阶梯。

在 AD 的治疗方法中，传统治疗方法存在两个问题：①无精准靶点：抗 炎作用广泛，易产生不良反应；②在中重度 AD 中存在治疗存在一定局限性：研究指出，长期大面积使用 TCS 可能导致皮肤及系统的不良反应， TCI 可能存在局部烧灼和刺激感；免疫抑制剂可能造成白细胞减少、肝 肾功能异常；系统用糖皮质激素可能导致电解质紊乱，长期用药疗效有 限，同时停药后可能出现复发或反跳。靶向药物是中重度 AD 治疗的新趋势，全球已有 6 款获批。随着对 AD 发病机制的研究（Th2 炎症通路及 IL-4、IL-13 的关键作用），目前的新 药主要集中在单抗或小分子抑制剂，以实现精准治疗，包括JAK抑制剂、 PDE4 抑制剂、IL-4 单抗及 IL-13 单抗，截止 2022 年 12 月 30 日，全球 已有 6 款针对 AD 的靶向药物上市，其中有 4 款在中国获批。

2.3.2.IL-4Rα独占鳌头，疗效好于IL-13且安全性好于JAK

IL-4Rα 单抗在已获批特应性皮炎的靶向药中的差异化集中在： 1）克立硼罗主要针对患者为轻中度，为外用药物，作用于表皮、真皮层， 可快速、持续改善瘙痒，与 IL-4Rα 单抗适应症重点针对人群不同； 2）IL-4Rα 单抗覆盖人群较 JAKi 更少龄化： JAKi 在 AD 获批最小年龄为 12 岁（阿布昔替尼获批成人，乌帕替尼获 批 12 岁以上人群），而已获批靶向药中，仅 IL-4Rα 单抗获批了 6 个月 以上人群。而就 AD 疾病的年龄特征来看，患病率在儿童时期高发，随 年龄增长患病率逐步下降。全球儿童患病率为 15-20%，全球成人患病率 达 10%。更有 2012 年美国的 NHIS 流调显示，AD 的患病率在儿童早期 达到峰值(14%)，在整个儿童时期较高(13%-14%)，在青春期有所下降 (8%)，而在整个成年期保持稳定(6%-8%)，约 25%的成年期的 AD 为儿 童期 AD 的延伸或复发。

3）JAK 抑制剂存在黑框警告的安全风险： JAK 家族包括 JAK1、 JAK2、JAK3 和 TYK2，JAK-STAT 通路参与多 种细胞因子的信号传导，驱动 AD 中的皮肤炎症发生。已在 AD 获批的 JAK 小分子，均为对 JAK 特定亚型有更强选择性的第二代 JAK抑制剂， AD 发病机制中很多关键细胞因子通过 JAK1 发挥作用，因此高效抑制 JAK1、减少对 JAK2/3 的抑制，可降低副作用。尽管如此，两款 JAK1 抑 制剂阿布昔替尼和乌怕替尼仍被 FDA 在 label 中给予了黑框警告，主要 涉及严重感染、死亡、恶性肿瘤、主要心血管风险、血栓形成的风险。 相较而言，度普利尤单抗持续使用安全性与安慰剂相当(CHRONOS 研 究)，无需监测。

4）IL-4Rα 单抗抑制作用更专一、更安全： IL-4Rα 单抗对于 2 型炎症细胞因子（主要为 IL-4、IL-13、IL-31）的靶 向更专一，仅抑制 IL-4 和 IL-13 的下游信号传导，而 JAK 通路（即便是 高特异性抑制 JAK1）会抑制其他细胞因子的信号传导，这可能会导致额 外的副作用;5）JAKi 的优势集中在口服、EASI-75 更高，大分子中 IL-4Rα 单抗疗 效好于 IL-13 单抗：  口服优势：不是所有的患者都适合注射给药；  疗效对比：在单抗类药物间比较，度普利尤单抗(IL-4/13)展现出比 曲罗芦单抗(IL-13)更高的 EASI-75 应答率(SOLO1 51% vs ECZTRA2 33%)；而乌帕替尼在 Measure up1 研究中展现出 EASI-75 应答率 70%，则高于度普利尤单抗在SOLO1研究中的EASI-75应答率51%。

2.3.3.CM310在II期展现不逊于达必妥的潜力，III期进行中

CM310 已在中重度 AD 开展多项临床试验，预计将从成人适应症逐步拓 展到更低年龄人群。成人适应症此前已公布 IIb 期积极结果，目前注册 性 III 期已开展，预计 2023Q1 将完成主要终点、2023Q2 在中国申报BLA； 青少年适应症人群尚在 PK 阶段，预计在 2023 年完成后会与 CDE 沟通 下一步研究计划。

CM310 在中重度特应性皮炎适应症 IIb 期临床中展现积极疗效。 CM310AD002 是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 IIb 期研究， 旨在评估不同剂量 CM310 治疗中重度 AD 的疗效及安全性。受试者以 1:1:1 的比例随机分配，分别接受 CM310 高剂量（600-300mg，Q2W）、 低剂量（300-150mg，Q2W）和安慰剂治疗 8 次，主要终点为治疗 16 周 时达到 EASI-75 的受试者百分比。试验结果显示，治疗 16 周时，高剂量 组、低剂量组 EASI-75 患者百分比分别 73.1%和 70.6%，均高于安慰剂 组的 18.2%，P 值均<0.0001；在次要终点 IGA 0/1 受试者百分比及 IGA 评分较基线下降≥2 分的受试者百分比方面，高低剂量组在治疗 16 周时 皆优于安慰剂组，且有显著性差异。安全性方面，高剂量组、低剂量组 和安慰剂组的治疗期间 TEAE 发生率分别为 20.0%、12.5%和 12.5%，均 为 1 或 2 级，安全性良好。

CM310在 IIb临床中，展现比度普利尤单抗更好疗效的潜力。度普利尤 单抗支持中重度 AD 成人适应症主要为三项 Phase3 临床，分别为 SOLO 1、SOLO 2 和 CHRONOS，其中 SOLO 1、SOLO 2 皆为 Dupixent 单药 对照安慰剂，治疗周期为 16 周，而 CHRONOS 采用 Dupixent+TCS 对照 安慰剂+TCS，治疗周期为 52 周，三项试验主要终点皆为 IGA 评分 0 或 1 且较基线下降≥2 分的受试者百分比（第 16 周）。通过分析与 CM310 Phase IIb 采用相同单药设计的 SOLO 1&2，可发现，Dupixent 600-300mg Q2W 的 EASI-75 达标率(SOLO1 38%, SOLO2 36%)低于 CM310 600- 300mg Q2W 的 EASI-75 达标率(73.1%)。虽然三个试验互相独立，但这 是良好的信号，表明 CM310 在治疗中重度特应性皮炎方面有不逊于度 普利尤单抗的效果和潜力。

成人中重度 AD适应症的 III 期正在进行，预计 2023Q2申报 BLA，2024 年开启商业化。公司于 2022Q1 启动了一项评价 CM310 在成人中重度特 应性皮炎受试者中有效性和安全性的随机、双盲、安慰剂对照 III 期临 床。该试验计划入组 500 名受试者，试验分为双盲治疗期(16 周)与维持 治疗期(36 周)，主要终点为治疗 16 周时达到 EASI-75 的受试者百分比， 及 IGA 评分达到 0 或 1 且较基线下降≥2 分的受试者百分比。该试验计 划于 2022 年完成入组，2023Q2 向国家药监局提交 NDA。

2.4.CRSwNP：已开展注册III期，计划2023年递交中国NDA

2.4.1.传统抗炎疗效有限，靶向药中度普利尤效果好于奥马珠

慢性鼻窦炎伴鼻息肉占慢性鼻窦炎的 15-20%，主要因慢性鼻窦炎长期 炎症刺激而产生。慢性鼻窦炎是鼻窦粘膜的慢性炎症，在临床上分为两 种类型：慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）与慢性鼻窦炎不伴鼻息肉 （CRSsNP），其中 CRSwNP 一般占所有慢性鼻窦炎患者的 15-25%。鼻 息肉是由于过敏、反复感染等刺激和炎症引起，表现为鼻和鼻旁窦内膜 出现肉样肿胀，是柔软无痛的良性增生。鼻息肉常见于 40 岁以上的成年 人，男性发病多于女性。

CRSwNP的息肉较大时严重影响正常生活。当鼻息肉较小时，可能不会 引起症状，病情多在头颅 MRI 或 CT 检查时发现；鼻息肉较大时，会阻 塞鼻腔，表现的症状主要包括流鼻涕、鼻塞、面部压力或疼痛，嗅觉或 味觉减弱、呼吸困难等。CRSwNP 的持续症状会导致患者生活活动降低、 睡眠不足、无法享受食物等，严重影响正常生活。

中国 2019 年 CRSwNP 患者近两千万人，慢性鼻窦炎药物市场有望从 2019 年的 3.9 亿美金增至 2030 年的 15.2 亿美金。据弗若斯特沙利文统 计，在全球，慢性鼻窦炎患病人数在 2019 年达到 10 亿例，其中 CRSwNP 约 2.6 亿例，预计 CRSwNP 将会以 1.6~1.8%的 CAGR 在 2030 年达到 3.1 亿例。在中国，慢性鼻窦炎患病人数在 2019 年达 1.2 亿例，其中 CRSwNP 约 1940 万例，预计在 2030 年达到 2250 万例。受益于庞大的患者群体， 预计我国慢性鼻窦炎的药物市场，将从 2019 年的 3.9 亿美金，增长至 2030 年的 15.2 亿美金。

慢性鼻窦炎传统药物为局部或全身抗炎药，疗效有限，易复发。慢性鼻 窦炎难以治愈，需长期治疗控制症状。CRSwNP 的治疗方案包括药物治 疗和手术治疗，一般首先采用药物治疗缩小或消除鼻息肉，如药物治疗 无效，则采用手术摘除息肉，术后可采用药物治疗作为术后管理策略。 传统的药物治疗方法包括糖皮质激素、抗生素、粘液促排剂、血管收缩 剂，其中糖皮质激素有显著的抗炎、抗水肿和免疫抑制作用，是 CRSwNP 治疗中最重要的药物，但长期使用易产生副作用，同时，即使经过充分 而规范的药物和手术治疗，仍然有高达 90%以上嗜酸性粒细胞型慢性鼻 窦炎伴有鼻息肉患者会复发，缺乏有效药物疗法。

随着慢性鼻窦炎的免疫病理学特点被逐步认知，针对诱发 CRSwNP 发病 的 II 型免疫反应中相关靶点的生物制剂开始成为突破新方向。 CRSwNP 具有高度异质性，需从基础病理生理学出发，根据炎性反应区 分不同的内在分型。其内在型具有明显的人种和地区差异，是影响预后 的关键因素。白种人主要表现为 Th2 介导的嗜酸性粒细胞炎症；中国人表现为Treg细胞抑制剂Th1/Th2/Th17混合型的免疫反应，其中约有50% 表现嗜酸粒细胞炎症。总体而言，国内外均有较大比例的 CRSwNP 人 群，是以嗜酸性粒细胞性炎症和 2型炎症为特征，这类患者局部组织有 高水平的 IgE 及 IL-5、IL-4 和 IL-13，以进一步驱动 2 型炎症的发生。多个治疗 CRSwNP 的生物靶向制剂在研。基于对 CRSwNP的免疫学发 病机制的认知，全球有多款生物制剂在研，靶点为诱发 CRSwNP 的 II 型 炎症关键因子。

全球仅两款生物制剂获批治疗 CRSwNP，我国该适应症的疗法未有获 批。目前全球已有两款生物制剂获批 CRSwNP 适应症，分别为罗氏/诺 华的奥马珠单抗和赛诺菲/再生元的度普利尤单抗。在该适应症中，奥马 珠单抗通过靶向 IgE 炎症通路，获批治疗鼻腔糖皮质激素无法充分控制 病情的鼻息肉成人患者，用于 add-on 维持疗法；度普利尤单抗通过靶向 IL-4Rα，获批治疗病情控制不佳的慢性鼻窦炎伴鼻息肉成人患者，作为 add-on 维持疗法。目前，这两块药物在中国均已获批，但未获批用于治 疗鼻息肉。

度普利尤单抗治疗 CRSwNP的效果优于奥马珠单抗。2021 年2月发表 在《J Allergy Clin Immunol Pract》的文章，针对鼻息肉适应症支持试验 做了 meta-analysis，即度普利尤单抗的 SINUS-24 研究和 SINUS-52 研 究、奥马珠单抗的 POLYP 1 研究和 POLYP2 研究。分析表明，四项试验 的基线和结果测评方法表明非同一试验的间接头对头比较是可行的，结 果显示，在第 24 周的 NPS 评分变化、NC 评分变化中，度普利尤单抗均 显著优于奥马珠单抗。

2.4.2.CM310已开展注册III期，计划2023年递交中国NDA

CM310 在 CRSwNP 患者中开展多项临床试验，已有 II 期研究在 2022.03 读出主要终点展现积极结果，并于 2022 年年中展开治疗 CRSwNP 的 III 期研究，计划 2023 年向国家药监局提交 NDA。II 期研究展现积极结果。公司于 2022 年一季度末完成了 CRSwNP 的二 期试验，并与 2022.03 披露了主要终点结果。试验纳入 56 名受试者，主 要终点为观察治疗 16 周时 NPS 较基线变化及 NCS 较基线变化。结果 显示，CM310 组治疗 16 周 NPS 和 NCS 较基线分别降低 2.32 和 1.23， 皆显著优于安慰剂组(分别降低 0.19 和 0.30），具有显著的统计学差异。 安全性上，CM310 组治疗期 TEAE 发生率与安慰剂组相当，无 3 级以上 TEAE 发生，且均为短暂出现，未经医疗干预便自行恢复。该 II 期试验 证明，CM310 作为 CRSwNP 的生物制剂疗法具备较好的有效性和安全 性。

CRSwNP 的 III 期已开展，预计 2023 年申报 BLA。基于上述 II 期的积 极结果，公司已于 2022 年年中启动 CRSwNP 适应症的 III 期研究，该研 究为随机、双盲、安慰剂平行对照，计划入组 180 例，主要终点为治疗 24 周的双侧鼻内镜评分(NPS)较基线变化及鼻塞评分 NCS 较基线变化， 并计划于 2023 年向国家药监局提交 NDA。

2.5.哮喘：授权石药本土开发及商业化权利，强强联合

2.5.1.中重度哮喘难以用ICS-LABA控制，需叠加生物制剂

哮喘是常见的气道慢性炎症，主要特征是反复发作、可逆性气流阻塞和 支气管痉挛。发病时由于气道周围发生炎症和支气管肌肉收紧，引起气 道变窄，导致患者呼吸困难，临床症状包括呼吸急促、胸闷和/或咳嗽等 症状，诱发因素包括病毒感染、灰尘、烟雾、动物皮毛等。哮喘无法完 全治愈，严重时可能危及生命。 哮喘是最主要的呼吸系统慢性疾病，发病人数庞大。在慢性呼吸系统疾 病中，以哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）最为常见，其中以哮喘的 累计患病人数最高。据 WHO 官网披露，2016 年全球哮喘患者共计 3.39 亿人，发病率自 2006 年以来增长了 3.6%，2016 年全球约 42 万人死于 哮喘。

2020年我国哮喘发病人数 6470万人(F&S数据)，未来哮喘在中国的患 病人群会进一步提升。哮喘最高发于儿童，为儿童时期常见的慢性疾病， 全球约 14%的儿童患有哮喘，然而，随年龄增长，人体呼吸系统形态学 和功能方面都发生变化，加之长期吸入有害气体、粉尘、病毒和细菌， 老年人各种呼吸系统疾病的发生率增高。据《柳叶刀》的数据，中国 20 岁以上人口，随年龄增长，哮喘患病率有上升趋势。此外，我国哮喘认 知率及诊断率明显低于美国（28.8% vs 85.7%）。未来，预计伴随①我国 哮喘诊断率提升②我国人口老龄化加速老年哮喘患病率提高，我国哮喘 患病人群会进一步提升。

中重度哮喘难以用高剂量 ICS-LABA长期控制，需叠加生物制剂。哮喘 难以治愈，治疗目标是控制病情、降低急性严重发病风险。哮喘的药物 包括控制药物（急性发作期快速控制症状）和缓解药物（缓解期长效维 持以减少发病和恶化）。基本的治疗方案是将不同剂量的吸入糖皮质激 素（ICS）和其他药物（如支气管扩张剂和生物药）联用。哮喘患者通过 诊断评估，采用个体化阶梯治疗，其中 ICS 为哮喘的基础治疗药物，患 者若当前治疗方案不能控制哮喘，需升阶梯治疗，如叠加支气管扩张剂 等药物，对于重度哮喘患者，一般采用高剂量 ICS+LABA，并依据哮喘 表型考虑叠加治疗，如抗 IgE、抗 IL-5/5R、抗 IL-4R 治疗，方能在长期 较好减少哮喘急性发作率。

目前全球获批的哮喘生物药皆针对嗜酸性/过敏性哮喘。哮喘分高2型炎 症表型(Th2 路径)、低 2 型炎症表型(Th1 或 Th17 路径)，高 2 型炎症表 型约在重度哮喘中占 60%，与 II 型生物标志物水平相关（如嗜酸性粒细 胞增多)，过敏性哮喘通常为 2 型炎症反应。目前全球已获批的 5 款治疗 中重度哮喘的生物制剂，皆针对嗜酸性哮喘或过敏性哮喘。 从 2 型哮喘发生机制来看靶点选择：当过敏原、病毒刺激物激活上皮细 胞释放警报素（如 TSLP、IL-25 和 IL-33）时，树突状细胞（DC）诱导 Th0 细胞分化为 Th2 细胞，产生 IL-4、IL-13、IL-5 和 IL-9，使骨髓嗜酸 性粒细胞向肺部募集，导致哮喘气道炎症过程。目前已获批的生物药靶 点包括 IgE、IL-5/IL-5Rα、IL-4Rα。

2.5.2.CM310哮喘适应症与石药强强联合，共同开发

2021 年 3 月，公司宣布与石药集团全资附属公司上海津曼特生物科技有 限公司订立协议，授权石药 CM310 在中重度哮喘和 COPD 等呼吸系统 疾病的独家开发及商业化许可。根据协议，石药将可在中国(不包括香港 特别行政区、澳门特别行政区及台湾地区)进行 CM310 的开发与商业化， 并成为上市许可持有人(MAH)，康诺亚将获得人民币 7000 万元首付款， 及根据开发进度支付的 1 亿元里程碑付款，未来商业化阶段还可获得销 售里程碑和销售提成。目前，石药集团已开展 CM310 在中重度哮喘的 II 期临床。 石药集团 2021 年呼吸系统领域产品收入合计 4.0 亿元，已有多年上市产 品销售做渠道累积，此外在研呼吸列产品中还有 IgE 单抗，将于康诺亚 的产品进行优势互补。

3.自免产品CM326：中国领先的国产TSLP抗体候选药

CM326 是针对胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)的高效、人源化单克隆抗 体，通过与多种炎症级联反应的关键上游细胞因子 TSLP 结合，抑制包 括高 II 型炎症表型和低 II 型炎症表型的促炎信号传导，控制多种炎症疾 病的发生。全球已上市 TSLP 靶点药物仅为阿斯利康/安进的 Tezspire (Tezepelumab)，于 2021 年 12 月 17 率先在 FDA 获批，用于治疗重度哮 喘的 add-on 维持疗法。

CM326 在我国研发进度领先，多项临床积极开展。CM326 为中国首个、 全世界第三个获临床试验申请批准的国产 TSLP 靶向抗体，在我国开展 临床的 TSLP 国产药物中，仅康诺亚和恒瑞进行至 Phase2。CM326 已围 绕特应性皮炎、CRSwNP、哮喘等适应症开展临床，此外公司于 2021 年 11 月独家授予石药集团呼吸疾病在中国大陆地区开发和商业化的权利。 目前，CM326 进展最快的适应症为中重度特应性皮炎(成人)，Phase2 已 于 2022 年 8 月开展，此外，CRSwNP 的 Phase1/2 也于 2022 年 8 月开 展，哮喘适应症尚在 Phase1 健康人群爬坡。

3.1.TSLP为炎症反应最上游信号，覆盖疾病不局限于2型炎症

TSLP是多种炎症级联反应的关键上游细胞因子，可引起嗜酸性（包括 过敏性）、嗜中性及其他形式的炎症。胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)主 要由上皮细胞和角质细胞产生，但也由树突细胞、肥大细胞和成纤维细 胞产生，在受到过敏原、病毒、细菌、污染物和身体伤害等环境侵害时， TSLP 被释放，TSLP 的过度表达可导致病理性炎症，其作为炎症级联反 应最上游的信号，通过与 TSLP 受体和 IL-7Rα 结合为三元复合物，诱导 JAK 磷酸化、促动 STAT 通路，以启动下游促炎信号传导，引起嗜酸性 （包括过敏性）、嗜中性及其他形式的炎症。

TSLP 靶向药物的作用机制：靶向 TSLP 的药物，可通过与 TSLP 结合， 阻断 TSLP 与受体的结合，从而抑制下游促炎信号传导（含高 II 型炎症 表型、低 II 型炎症表型），从到控制疾病发生，CM326 与目前唯一获批 的 TSLP 单抗 tezepelumab 的作用机制皆是这样。鉴于 TSLP 对自身免疫 系统多个促炎信号有影响，TSLP 靶向药物可有效控制包括哮喘、慢性鼻 窦炎伴鼻息肉及慢性阻塞性肺疾病等多种免疫疾病。TSLP 靶点相较 IL-4Rα靶点有两大优势（CM326 与 CM310 的差异）： ①为炎症级联反应最上游的信号②不局限于嗜酸型炎症反应。因此， TSLP 相比较下游信号通路 IL-4Rα、IL-5、IL-33，能在更广泛的疾病谱 发挥疗效，是潜在的重磅靶点。

3.2.Tezspire为TSLP靶点唯一获批药物，开发经验值得借鉴

Tezspire 作为新兴的 Blockbuster，成长之路值得借鉴：Tezspire 作为全 球唯一获批的 TSLP 靶点药物，最早在特应性皮炎的两项 Phase2 相继失 败，与此同时哮喘适应症却逐步获得成功，此后对其的适应症开发主要 投入在哮喘，目前已在美国、欧洲、日本成功获批 12-80 岁人群的重度 哮喘（不论炎症类型），此外，CRSwNP、COPD、嗜酸性食管炎皆在三 期拓展适应症中：哮喘适应症大获成功： 凭借 PATHWAY 研究(Phase2)和 NAVIGATOR 研究(Phase3)的支持， 于 2021 年 12 月成功获批治疗 12 岁及以上重度哮喘患者的 add-on 维持治疗，成功将重度哮喘患者的年哮喘恶化率降低 56%(P<0.001)， 该研究的重要亮点，在于突破以往生物制剂局限于治疗嗜酸性哮喘， Tezspire 展现出对非嗜酸性哮喘依旧有效；

适应症拓展正积极进行： ①CRSwNP：用于治疗重度 CRSwNP 的 WAYPOINT 研究（Phase3） 已于 2019Q3 首例患者入组，预计申报上市需等到 2023 年之后； ②嗜酸性食管炎(EoE)：2021年10月在FDA获得孤儿药资格认定， 并于 2022 年 11 月开展 CROSSING 研究(Phase3)； ③COPD：治疗中重度 COPD 的 COURSE 研究（Phase3）已于 2019Q3 首例患者入组；

特应性皮炎的开发已被放弃： 2015 年，Tezspire 在中重度 AD 成人患者开展 Phase2a，然而 2018 年发布的文章显示，虽然患者在第 12 周的主要终点展现出 EASI-50的提高，但 p=0.91，没有显著性差异，考虑到试验观察到在第 16 周 时疗效进一步改善，公司计划未来应在更长时间周期内观测疗效； 2019 年，治疗中重度 AD 成人的 Phase2b 开展，本次试验将治疗周 期延展至 52 周，主要终点为第 16 周 EASI-75 的受试者比例及 IGA 0/1 评分的患者比例，然而，2020Q2 安进宣布该试验因有效性数据 被中止，随着 2021Q2 阿斯利康也将特异性皮炎移除 Tezspire 开发 计划，Tezspire 在 AD 的探索彻底结束。

3.3.CM326在研梯队靠前，临床前活性优于Tezspire

目前全球 TSLP 在研现状如下图梳理所示，就本土竞争格局而言，康诺 亚是国产 TSLP 靶向药物中唯二进入 Phase2 阶段的产品之一，且开展适 应症更多。公司 CM326表现出比 Tezspire 更高的功效和更强的活性。尽管CM326 与 TSLP 结合具有与 Tezspire 类似物相似的亲和性，但 CM326 抑制TSLP 诱导的细胞增殖功效比 Tezspire 高出约 6 倍（公司根据公开数据内部得 出），此外，CM326 在阻断 TSLP 诱导的 JAK/STAT 信号及 Th2 细胞因 子释放方面，亦分别较 tezepelumab类似物有高出约 20倍及 5倍的功效。

CM326 毒性研究安全性良好。毒性研究显示，食蟹猴可良好耐受高达 550mg/kg 的 CM326 及每周给药高达 300mg/kg 的 CM326。在重复给药 毒性研究中，未在猴子中观察到任何异常。这些结果表明 CM326 的安 全性良好。在组织交叉反应性研究中，在人类及猴组织中未观察到 CM326 有明显脱靶结合作用，表明其结合特异性高。

3.4.CM326适应症开发：有望与CM310形成联用优势

3.4.1.重度哮喘：Tezspire已获批，CM326国内授权石药

TSLP靶点治疗重度哮喘的疗效已得到确证，Tezspire 相对安慰剂可将 哮喘恶化率降低 56%。Tezspire 的重度哮喘适应症已在美国、欧洲、日 本获批。FDA 对 Tezspire 的获批基于两项注册性临床，分别为 phase II PATHWAY 研究（n=550，重度哮喘，18-75 岁)和 phase III NAVIGATOR 研究(n=1061，重度哮喘，12-80 岁)，两项研究入组时均不要求血液中的 嗜酸性粒细胞数量和 FeNO 含量，试验均采用安慰剂对照、52周治疗期， 试验期间延用哮喘背景疗法，主要终点皆为第 52 周的年哮喘恶化率。

试 验结果显示，Tezspire 在降低年哮喘恶化率有显著成效： PATHWAY 研究中，Tezspire 在 70mg、210mg、280mg 三种剂量 Q2W 均较安慰剂显著降低年哮喘恶化率，其中 210mg 剂量组(n=137)将 哮喘恶化率显著降低 71%； NAVIGATOR 研究中，Tezspire 采用固定剂量 210mg Q2W，最终将 哮喘恶化率显著降低 56%。 区别于其他获批哮喘的生物药，Tezspire 获批的重磅意义在于：Tezspire 对于哮喘的治疗并不依赖与任何炎症的 Biomarker，也不依赖于基线时 患者的血液嗜酸性粒细胞数量和过敏状态。

3.4.2.特应性皮炎：Tezspire遭失败，CM326单药再挑战

Tezspire 在特应性皮炎经历两次 Phase2研究的失败后，已被终止开发 AD 适应症。2015 年，Tezspire 在中重度 AD 成人患者开展 Phase2a，然 而 2018 年发布的文章显示，虽然患者在第 12 周的主要终点展现出EASI50 的提高，但 p=0.91，没有显著性差异，考虑到试验观察到在第 16 周 时疗效进一步改善，公司计划未来应在更长时间周期内观测疗效；2019 年，治疗中重度 AD 成人的 Phase2b 开展，本次试验将治疗周期延展至 52 周，且研究了单一疗法和辅助治疗方案，主要终点为第 16 周 EASI75 的受试者比例及 IGA 0/1 评分的患者比例，然而，2020Q2 安进宣布该 试验因有效性数据被中止，随着 2021Q2 阿斯利康也将特异性皮炎移除 Tezspire 开发计划，Tezspire 在 AD 的探索彻底结束。

鉴于公司 CM326 在临床前在抑制 TSLP 诱导的细胞增殖、阻断 TSLP 诱 导的 Th2 细胞因子释放方面，均表现出优于 Tezspire 的功效，且 TSLP 可能与 II 型细胞因子拮抗剂（如 CM310）有协同或互补作用，我们依旧 期待 CM326 未来在特应性皮炎上做出的突破。目前，公司已分别于 2022H1 启动一项 Ib/IIa 期、2022 年 8 月注册一项 IIa 期，目前在探索 CM326 单药成药，后续有望通过与 CM310 联合治疗发挥更佳疗效。

4.抗肿瘤产品CM901：全球首个进入临床的CLDN18.2ADC

CMG901 是一种 Claudin 18.2 靶向 ADC 药物，由 Claudin 18.2 特异性人 源化单抗(CM311)、可裂解连接子和细胞毒性载荷（MMAE，一种微管 蛋白聚合抑制剂）组成，用于治疗对标准治疗无反应或进展的实体瘤， 特别是胃癌及胰腺癌。 CMG901为公司与乐普生物在全球共同开发和商业化。公司自研发现了 CM311，考虑到乐普拥有以创新抗体偶联药物及技术研发为重点的一体 化平台，2017 年 10 月 30 日，公司通过战略合作与 Innocube（乐普生物 附属公司）共同开发 CMG901；2021 年 1 月，康诺亚及其全资附属公司 一桥香港与乐普生物及乐普全资公司 Innocube 订立合资协议，成立合资 企业 KYM Biosciences Inc.，以在全球共同开发和商业化 CMG901，康诺 亚与 Innocube 分别拥有 70%及 30%的股权。

CMG901 通过两种机制杀死肿瘤细胞：CMG901通过 CLDN18.2单抗靶 向至 CLDN18.2 阳性肿瘤细胞，随后①被肿瘤细胞内化后释放出毒素 MMAE，MMAE 是一种抗有丝分裂剂，可阻止微管蛋白的聚合，进而杀 死靶细胞；②抗体部分通过 ADCC、CDC效应发挥杀伤作用，通过ADCC 效应，免疫细胞（例如 NK 细胞）识别与靶细胞结合的抗体并破坏靶细 胞，CDC 效应可促使抗体结合的靶细胞募集并激活补体系统，导致细胞 裂解。

4.1.Claudin18.2是治疗胃癌、胰腺癌的理想靶点

Claudin 蛋白作为细胞紧密连接分子，其异常表达与癌细胞发展相关。 Claudin 蛋白家族是构成细胞紧密连接的主要成分，是一类存在于上皮和 内皮紧密连接中的蛋白。Claudin 蛋白表达的异常表达，可导致上皮细胞 和内皮细胞的功能受损，研究表明，紧密连接分子的干扰及失调是癌细 胞的常见特征，且通常与恶性转化及转移以及疾病进展相关。正常组织 中，由于细胞间紧密粘连，抗体药物极难与其结合；癌组织中，其松散 的结构使 Claudin 蛋白暴露，让靶向药研发成为可能。

不同的 Claudin 蛋白表达在不同的组织，Claudin-18.2 的表达具有高度特 异性，仅在癌症及胃黏膜的短期分化细胞中表达，但在胃干细胞区中并 不存在。约 70%至 80%的胃癌患者在癌组织中表现出 CLDN18.2 的表达， 约 60%胰腺癌存在 CLDN18.2 的表达。此外，CLDN18.2 在各种上皮实 体瘤中异常表达，如食管、卵巢及肺部肿瘤。

4.2.CMG901是全球首个进入临床的同靶点ADC

4.2.1.在同靶点ADC中研究梯队前列

CLDN18.2 靶点多款药物在研，CM901 是全球首个进入临床的同靶点 ADC。截至 2022 年 12 月 30 日，全球尚未有批准任何 ClDN 18.2 靶向 疗法上市，在所有治疗技术手段中，安斯泰来的 CLND18.2 单抗 Zolbetuximab 是进展最快的药物，其治疗 1L GC/GEJ 的全球三期临床 SPOTLIGHT 研究（联合化疗 vs 化疗）于 2022 年 11 月达到阳性顶线结 果，验证了 CLND18.2 靶点在胃癌的疗效；在 ADC 药物领域，CMG901 是中国及美国首款获得临床试验申请批准的 Claudin 18.2 抗体偶联药物。

4.2.2.临床前数据展现优势

CMG901 的抗体成分 CM311 以高亲和力特异性地结合 Claudin 18.2，且 不结合 Claudin 18.1。于有效载荷结合后，较单独使用 CM311，CMG901 对表达 Claudin 18.2 靶细胞表现出相似的结合活性。 CMG901 亲和力高，对 CLDN18.2 低表达细胞仍有较高结合活性； CMG901 特异性强，不与 CLDN18.1 表达的细胞结合。临床前研究显示， 在 CLDN 18.2 高表达细胞中，相较 zolbetuximab 类似物，CM311 以较高 的结合活性与靶细胞结合(EC50 值：2.2 nM vs 1.2 nM)。最突出的是，在 Claudin 18.2 低表达细胞中，CM311 表现出较 zolbetuximab 类似物高得 多的结合活性。此外，CM311 不与表达 Claudin 18.1 的细胞结合，展现 高特异性。

CMG901相较于单抗的优势一：毒素增加药物杀伤力，且具有潜在旁杀 效应。Linker-payload system 是 ADC 与单抗结构上最大的差异，当 CMG901 与肿瘤细胞结合并被其内化时，毒素会因 linker 的裂解而被释 放发挥效果，这会显著优于单独使用 CM311；此外，MMAE 是膜通透性 毒素，当在 Claudin 18.2 阳性细胞内释放时，它可以通过细胞膜并杀死 其他紧邻细胞，包括缺乏抗原表达的相邻癌细胞，这被称为旁观者杀伤 作用；临床前研究显示，CMG901 的 IC50=0.13nM，相较 CM311 能更有 效的降低肿瘤细胞存活率。

CMG901 相较于单抗的优势二：更强的 ADCC 和 CDC 效应。体外研究 显示，与 zolbetuximab 类似物相比，CM311 介导的 ADCC 及 CDC 活性 更强，而 CMG901 诱导的 ADCC 及 CDC 活性与单独使用 CM311 诱导 的活性相似。CM311 介导的 ADCC 对 CLDN 18.2 表达的 肿瘤细胞杀灭率约为 50%，而在相同条件下 zolbetuximab 类似物的杀伤 率为 30%，此外，CM311 介导的 CDC 活性也高于 zolbetuximab 类似物。

临床进展：有望近期公布 Ia 期结果。目前 CMG901 已在中国和美国获 得临床试验许可。其中，中国地区已于 2020 年 10 月启动实体瘤（胃癌 /胰腺癌）的 Phase1，并于 2022H1 完成剂量递增阶段病人入组，我们预 计 23Q1 将会通过学术会议发布数据，于 2022Q2 初进入剂量拓展阶段； 美国地区于 2021 年 2 月获得 GC/GEJ 临床试验许可，尚未在公开网站 上查询到试验开展。此外，CMG901 已获得中国突破性疗法认定（二线 胃癌适应症），及美国关于 GC/GEJ 适应症的孤儿药认定和快速通道资 格。

5.多个早期产品丰富管线，产品梯队性好

5.1.自免产品CM338(MASP-2mAb)：计划开发IgA肾病

CM338 是一种针对甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶 2 (MASP-2)的 人源化拮抗性抗体。全球目前尚无同靶点药物获批，公司 CM338 正在 进行 I 期健康人试验，未来计划开展 IgA 肾病的临床探索。CM338 的作用机制 CM338 所靶向的 MASP-2，是补体系统凝集素通路的关键介质。补体是 人体固有免疫和适应性免疫的重要组成部分，其激活后才具有生物学功 能，补体激活分为经典途径、 凝集素途径和旁路途径，在组织损伤或微生物感染后，凝集素途径被激 活，而 MASP-2 是凝集素途径的效应器酶和关键介质。凝集素途径的不 受控制激活，会导致补体介导疾病，如 IgA 肾病、狼疮性肾炎、补体 3 肾小球病(C3G)及非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)。

CM338 通过抑制 MASP-2，来抑制 C3 转化酶的生成。抑制 MASP-2 的 酶活性可有效阻断凝集素途径激活，而无需干预经典补体途径，使其成 为在不损伤先天性免疫其他途径的各项功能的同时，预防和治疗多种补 体介导疾病的潜力疗法。

5.2.抗肿瘤产品CM313(CD38mAb)：开发血液瘤和SLE适应症

CM313是中国首个获国家药监局临床试验批准的国产 CD38 抗体，用于 治疗复发/难治性多发性骨髓瘤、淋巴瘤及其他血液系统恶性肿瘤和系统 性红斑狼疮。公司 CM313 正在针对以上适应症进行 I 期临床试验。 CM313 的作用机制：CD38 是 II 型糖蛋白受体，参与调节淋巴细胞迁移、 活化增殖以及 B 细胞分化。在血液肿瘤中，CD38 主要表达于骨髓瘤细 胞、淋巴瘤细胞及浆细胞表面；在系统性红斑狼疮等自身免疫病中，可 以在活性免疫细胞（如记忆 T 淋巴细胞）以及长寿命的浆细胞检测到 CD38 的升高。CM313 可在靶细胞表面与 CD38 高亲和力结合，通过抗 体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC）、 抗体依赖性吞噬作用（ADCP）以及细胞凋亡等机制杀死多种 CD38 阳性 肿瘤细胞。抑制 CD38 能够有效调节免疫应答，从而抑制骨髓瘤、淋巴 瘤、系统性红斑狼疮等免疫疾病的发生。

全球目前仅有两种 CD38 抗体获得 FDA 批准上市，分别为 2015 年 11 月 获批的达雷妥尤单抗（强生）和 2020 年 3 月说的伊沙妥昔单抗（赛诺 菲）。2021 年达雷妥尤单抗全球销售额达到 60.2 亿美元，伊沙妥昔单抗 全球销售额达到 1.8 亿欧元。目前，强生的达雷妥尤单抗已在中国获批 多发性骨髓瘤适应症，此外其他适应症也在进展中。从中国 CD38 单抗 在研进展来看，本土在研仅康诺亚和天境生物，竞争格局良好。

临床前研究显示 CM313具有高于达雷妥尤单抗的抗肿瘤活性，并且具 有良好的安全性。药理学方面，在 Daudi-Burkitt 淋巴瘤 CDX 模型中， 3mg/kg 的 CM313 的肿瘤体积抑制率（The Tumor Growth Inhibition value， TGI）值为 200%，高于达雷妥尤单抗的 186%。毒性研究方面，在食蟹 猴的 4 周重复给药毒性试验中，未观察到与 CM313 单抗相关的明显毒 副作用；CM313 单抗对人血细胞无刺激作用，且单抗组织交叉反应试验 结果与达雷妥尤单抗一致。CM313 的血液瘤及 SLE 早期临床正在开展。其中，针对 RRMM 和淋巴 瘤适应症，剂量拓展于 2022Q1 启动入组；针对 SLE 适应症，公司于 2022 年 4 月获批开展临床，在 2022 年 10 月完成首例患者入组。

5.3.新型T细胞重定向(nTCE)双抗平台，三款产品在早期

公司构建了 nTCE 双抗平台，旨在开发具有 T 细胞介导的最强肿瘤细胞 杀伤 作 用 、 最低 细 胞 因 子释 放 综 合 征的 双 抗 ， 目前 已 开 发 出 CM355(CD20xCD3)、CM336(BCMAxCD3)、CM350(GPC3xCD3)三款双 抗。CM355（CD20xCD3 双抗)：与诺诚健华合作开发，已在 I 期。CM355 为一种用于治疗 r/r NHL 的 CD20xCD3 双抗，通过靶向 B 细胞 表面的 CD20 和 T 细胞表面的 CD3，有望将 T 细胞重定向以清除目标 B 细胞。临床前研究显示，CM355 相较其主要竞争对手显示出更强的 TDCC 活性，且释放更少的细胞因子。公司与诺诚健华共同开发CM355， 目前正在 I 期剂量递增阶段，已于 2022 年 1 月完成 r/r NHL 的首例受试 者入组。

CM336(BCMAxCD3 双抗)：已在 I 期 CM336 为一种用于治疗多发性骨髓瘤(MM)的 BCMAxCD3 双抗，通过 靶向 MM 患者恶性浆细胞高表达的 BCMA 和 T 细胞表面的 CD3，有望 激活 T 细胞并重定位至 BCMA 阳性的种类细胞，实现杀伤。临床前研 究显示，CM336 对 BCMA 显示出高亲和力和强大的抗肿瘤活性。目前 正在进行临床 I 期患者筛选，2022 年 9 月实现首例患者入组。 CM350(GPC3xCD3 双抗)：正在 I 期剂量爬坡 CM336 为一种用于治疗实体瘤(尤其肝细胞癌)的 GPC3xCD3 双抗，通过 靶向 GPC3 阳性肿瘤细胞及 T 细胞表面的 CD3 受体，将其结合在一起 并激活 T 细胞杀伤肿瘤细胞。临床前研究显示，CM336 与其主要竞争对 手相比，能诱导更强的 TDCC 机制。公司于 2022 年 5 月实现肝细胞癌 I 期临床的首例受试者入组，目前正在 I 期剂量爬坡阶段。

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