2023年康诺亚研究报告：核心产品领先身位，战略目光执行力构筑竞争优势

一、康诺亚：具备差异化战略眼光的创新药企业

康诺亚成立于 2016 年，深度布局生物制药全产业链，拥有高效集成的内部研发 实力。产品线布局自身免疫与抗肿瘤两大领域，布局项目具备差异化、临床进度 居前的特点。核心产品 CM310（IL-4Rα单抗）III 期临床已经达到主要终点，预 计将成为康诺亚首个商业化项目。

1、管理层配置顶尖，对产业有深入理解

康诺亚创始人为陈博博士，抗体药物研发专家，现任公司董事会主席兼 CEO， 其研发的中国第一个抗 PD-1 人源化抗体拓益已于 2018 年上市。执行董事、高 级副总裁王常玉博士拥有超过 20 年生物制药研发经验，其领导开发的世界首款 PD-1 免疫检查点抑制剂 Opdivo 于 2014 年获准商业化。公司其他高管同样具有 深厚的专业背景，对产业有深入理解。

2、股权结构清晰稳定

公司股权结构清晰，Moonshot 拥有公司 27.86%的股份，Moonshot 由四名股东 陈博、Cristcla TOSCANO、徐刚、贾茜分别持有。公司实控人为陈博博士，同 时其作为信托顾问能够行使 Eagle Hero 所持有股份的表决权。

3、产品管线布局具备前瞻性，差异化项目避免过度竞争

康诺亚在自身免疫与抗肿瘤两大领域，通过不同技术平台布局多个在研项目。核 心产品 CM310 在成人中重度特应性皮炎适应症上 III 期临床已完成揭盲及初步统 计分析，主要研究终点均成功达到，进度国内最快。慢性鼻炎伴鼻息肉、过敏性 鼻炎等适应症均进入或即将进入 III 期临床。CM326 为 TSLP 单抗，同靶点国内 进展最快。抗肿瘤领域 CMG901 为 Claudin18.2 的 ADC，已经授权给阿斯利康， 同时在研管线中布局多款双抗创新产品。

二、核心竞争优势：前瞻性差异化项目选取能力与极 高的临床推进质量与效率

1、康诺亚具备前瞻性、差异化选取项目的战略眼光

从康诺亚的管线选取可以看出康诺亚具备前瞻性的差异化战略眼光，提前布局竞 争格局相对良好的自身免疫疾病赛道。康诺亚成立于 2016 年，2019 年 7 月核 心产品 CM310 获批临床。CM310 为 IL-4Rα抗体，针对疾病为自身免疫性疾病。 2016 年国内创新药赛道正式进入 PD-1/PD-L1 靶点快车道，2016-2019 年申报 临床的 PD-1/PD-L1 项目数量分别为 4、14、17、15，赛道拥挤。康诺亚前瞻选 择自身免疫赛道，具有战略眼光。

康诺亚在自身免疫赛道中，进一步选取有卡位优势的 IL-4Rα靶点。IL-4Rα是 2 型炎症性疾病中的重要的靶点。2 型炎症性疾病对应 2 型免疫应答反应，疾病涉 及皮肤、呼吸、消化等多个系统，代表性的 2 型炎症性疾病包括：特应性皮炎、 慢性鼻窦炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性粒细胞性食管炎等。 与 1 型免疫应答反应与 3 型免疫应答反应对应的疾病相比（银屑病、银屑病关节 炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病），患者数量更多、基数更大。

在同样的自身免疫病领域，康诺亚选择 IL-4Rα作为核心管线推进，同时避开了 领域内其他靶点的拥挤竞争情况，靶点选择精准。以 IL-17 与 JAK 1 靶点为例， 在康诺亚递交 CM310 临床试验申请的时间节点，IL-17 有恒瑞医药以及智翔金 泰已经递交临床申请，JAK 1 赛道则更加拥挤，有恒瑞医药、泽璟制药、迪哲医 药、科伦博泰等企业均已递交临床申请。

2、康诺亚具备极高的临床试验推进质量与效率

康诺亚在临床试验的推进上质量把控严格。以 CM310 的中重度特应性皮炎适应 症为例，相较于银屑病适应症的 IL-17，IL-4Rα在中重度特应性皮炎适应症上的 作用效果相对较弱，因此与对照组的临床差异体现相对难度更大。以 IL-4Rα的 代表药物度普利尤单抗为例，其稳定起效时间约为 16 周，EASI-75 比例指标（原 有疾病严重程度改善 75%）为 50%左右水平，而 IL-17 代表药物司库奇尤单抗 的 PASI-75（治疗后银屑病面积及严重性指数缓解 75%）可以达到 80%以上甚 至更高水平。

在适应症临床难度更大的基础上，需要对临床方案以及入组人群进行严格把控， 尤其是病人基线情况与给药方案的设计。以同为 IL-4Rα的康乃德的 CBP-201 的 IIb 期临床试验为例，由于其入组的基线条件更轻微的患者，同时组别中探索 高剂量组别 q4W（300mg，每四周一次）给药，导致最终临床试验结果未达预 期。与之对比，康诺亚 IIb 期临床试验高低剂量组别结果各项指标更优。

康诺亚在临床试验的推进速度上显示出高水平的效率。在推进质量的基础上，康 诺亚的临床推进速度同样显示出公司卓越的管理能力。以同样的适应症特应性皮 炎的 I 期临床为例，作为首家开启 I 期临床的企业，康诺亚 2019 年 7 月获批临 床，2019 年 9 月首例入组，临床到入组时间仅为 2 个月，相较于后续企业推进 效率更高。

三、自身免疫领域：核心产品 CM310 临床进度领先 身位，其他产品各具特色

1、CM310：布局多个 2 型炎症性疾病，空间大格局好

IL-4 在 2 型炎症性疾病中扮演重要角色，IL-4Rα靶点度普利尤单抗已成为重磅 炸弹。2 型炎症性疾病可以由 2 型免疫应答的慢性失衡触发，相关受累组织或器 官中相关细胞因子如 IL-4、IL-5、IL-13、IL-25、IL-31、IL-33、TSLP 等均有高 表达，其中 IL-4 能够促进 B 细胞的成熟和分化，诱导产生免疫球蛋白的类别转 换，当过敏原存在的情况下，最终使效应 B 细胞分泌特异性 IgE 抗体，进一步使 机体处于致敏状态，引发系列炎症反应。 而 IL-4 的特异性受体（IL-4R）有两种类型，一种由 IL-4Rα亚基组成，一种由 IL-Rα亚基与 IL-13Rα1 亚基组成，当 IL-4 与 IL-4R 结合，进而激活下游 JAK1、 JAK3、TYK2 的磷酸化。通过与 IL-4 及 IL-13 竞争性结合 IL-4R，是 IL-4R 单抗 发挥治疗 2 型炎症性疾病的机理。

度普利尤单抗是全球目前唯一获批 IL-4Rα靶向药，已获批多个 2 型炎症性疾病 适应症，并于 2020 年在国内获批上市，2022 年全球销售额达到 86.81 亿美元。

康诺亚 CM310 作为国内研发进度最快的 IL-4R 抗体，主要适应症布局特应性皮 炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、哮喘、过敏性鼻炎等。 特应性皮炎：特应性皮炎是一种慢性、复发性、炎症性疾病，患者通常合并过敏 性鼻炎、哮喘等疾病并发。发病症状伴有瘙痒，且瘙痒程度与疾病严重程度相对 应。根据康诺亚招股书，2020 年我国特应性皮炎患者总数达到 6740 万人，其中 儿童及青少年特应性皮炎占比可以达到 45%-50%，根据疾病严重程度，25%-30% 为中重度皮炎。 特应性皮炎治疗方式为阶梯式治疗，轻度特应性皮炎可以采用外用药、光疗等局 部治疗的方式治疗。对于中重度特应性皮炎的患者，系统治疗非常重要，生物制 剂（IL-4Rα单抗、IL-13 单抗），小分子靶向药（JAK 抑制剂）等是有效的治疗 手段。

与 IL-13 单抗相比，IL-4Rα单抗治疗效果更好。与 JAK 抑制剂相比，IL-4Rα 安全性更有保障。特应性皮炎适应症全球范围内获批的 IL-13 单抗为阿斯利康的 tralokinumab，在国内并未申报临床。其皮下注射治疗 16 周后 EASI-75 为 21.8%， 相较于度普利尤单抗 50%左右水平较低。JAK 抑制剂为小分子药物，口服给药， 代表性药物为艾伯维的乌帕替尼、辉瑞的阿布昔替尼。从有效性指标来看，其有 效性相较于 IL-4Rα显示出更好的治疗效果。但由于有严重感染、恶性肿瘤与血 栓的风险，被 FDA 给予黑框警告。尤其是在特应性皮炎等慢病用药适应症上， 限制了其实际应用放量。

CM310 针对成人中重度特应性皮炎的 III 期临床已经达到主要终点，进度领先同 靶点其他在研品种。CM310 于 2023 年 3 月在特应性皮炎适应症上的 III 期临床 数据（16 周）已经揭盲，EASI 75 和 IGA 0/1 均达到终点。此前 IIb 期临床已经 显示出优秀的治疗效果。在上市进度上，度普利尤单抗已上市，进度在康诺亚后 的企业均未进入 III 期临床阶段。

在针对青少年中重度特应性皮炎的适应症上，康诺亚正在推进 I/II 期临床。青少 年中重度特应性皮炎竞争格局更优，度普利尤单抗 2021 年青少年中重度特应性 皮炎适应症获批上市，康乃德处于 II 期临床阶段，其他企业并无在临床阶段项目， CM310 有望占据更高市场份额。 慢性鼻窦炎伴鼻息肉：慢性鼻窦炎是鼻窦粘膜的慢性炎症，临床表现通常为鼻塞、 嗅觉减退、流涕等症状，慢性鼻窦炎可根据鼻窦内膜是否出现肉样肿胀分为伴鼻 息肉与不伴鼻息肉两类，中国慢性鼻窦炎患者约有 1.25 亿人，患病率约为 8%， 其中伴鼻息肉的比例约为 15-25%。 在慢性鼻窦炎伴鼻息肉的患者中，可以进一步根据浸润的炎性细胞类型进行更细 致划分，其中嗜酸性粒细胞增加是 2 型炎症的典型表现，嗜酸性粒细胞增加的患 者也是 IL-4Rα单抗的目标患者群体。在我国，嗜酸性粒细胞增加的慢性鼻窦炎 伴鼻息肉的比例在 50%以上。 慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者的治疗可以采用盐水鼻腔冲洗、糖皮质激素、抗生素治 疗、手术等。但存在治疗效果不理想，复发和重复手术等未解决问题。包括 IL-4R α单抗在内的生物制剂则成为治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉的新治疗方法。 IL-4Rα单抗在生物制剂中显示出更好的治疗效果，CM310 II 期临床数据优异。 针对慢性鼻窦炎伴鼻息肉适应症，FDA 批准的生物制剂有 IL-4Rα单抗度普利尤 单抗、IgE 单抗奥马珠单抗、IL-5 单抗美泊利珠单抗。横向比较鼻息肉评分（NPS） 相较于基线的变化值，IL-4Rα单抗度普利尤单抗显示出更好的治疗效果。

在 II 期临床实验中，CM310 达到试验主要终点，在 16 周 NPS 评分相较于基线 变化的指标上达到-2.32，临床数据优异。

在同靶点竞争的临床进度上，康诺亚 CM310 处于领先地位。目前布局慢性鼻窦 炎伴鼻息肉的 IL-4Rα单抗中，康诺亚处于 III 期临床阶段，领先于荃信生物、智 翔金泰等，同样度普利尤单抗慢性鼻窦炎伴鼻息肉适应症在国内同时未获批。

哮喘：哮喘是一种慢性呼吸道疾病，临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或 咳嗽等症状。根据康诺亚招股书中国哮喘患病人数约为 7 千万左右，年复合增长 率约为 2%。其中成年人比例约为 70%，中重度患者比例为 35%。 哮喘的治疗需要针对不同患者情况进行长期的管理，生物制剂用于后期，中重度 /重度哮喘的治疗。目前用于治疗哮喘的生物制剂有 IL-4Rα单抗、TSLP 单抗、 IgE 单抗、IL-5 单抗、IL-5Rα单抗。与 IL-5、IL-5R、TSLP 单抗相比，IL-4Rα 单抗可用于中重度哮喘患者治疗，与同样可以用于中重度哮喘治疗的 IgE 单抗相 比，IL-4Rα单抗治疗效果更好。

在具体临床试验分组中，度普利尤单抗对嗜酸性粒细胞数量≥300 个细胞每立方 毫米的患者治疗效果要优于 150-300 细胞每立方毫米的患者，哮喘用生物制剂的 治疗效果与嗜酸性粒细胞数量相关。 CM310 哮喘适应症国内权益已经被授权给石药集团，2023 年 3 月正式启动 II/III 期临床，由石药集团推进，康诺亚与石药集团强强联合，各自发挥优势。 CM310 仅考虑特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉两项进入 III 期临床且由康诺亚 自身推进的适应症，我们预计 CM310 销售额有望突破 50 亿营收峰值。具体假 设包括： 特应性皮炎成人适应症 2024 年获批，儿童适应症 2025 年获批。 慢性鼻窦炎伴鼻息肉适应症 2025 年获批。 用药价格随医保谈判与续约逐步调整。

2、CM326：中国领先的国产 TSLP 抗体候选药

TSLP 为更上游的细胞因子，在多种炎症级联反应的顶部生成，通过与其特异性 受体结合启动胞内信号。可以促使 Th2 细胞的生成，并分泌 IL-4、IL-5、IL-23。 2021 年 12 月，首个 TSLP 抗体 tezepelumab 获得 FDA 批准上市，治疗重度哮 喘（不区分嗜酸性粒细胞），2022 年，tezepelumab 销售额 1.74 亿美元。 Tezepelumab 目前在研的适应症还包括慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性粒细胞性 食管炎、慢性阻塞性肺疾病、慢性自发性荨麻疹等。

CM326 在临床前研究中显示出更高功效。尽管 CM326 与 TSLP 结合具有与 Tezepelumab 类似物相似的亲合性，但 CM326 抑制 TSLP 诱导的细胞增殖的功 效比 Tezepelumab 类似物高出 5 倍。

特应性皮炎：tezepelumab 曾在特应性皮炎适应上 II 期临床失败，在 IIa 期间临 床试验中，与对照组安慰剂相比，联合 TCS 治疗的 tezepelumab 在第 12 周 EASI 50 未达到显著的统计学差异。2019 年的 IIb 期临床提前中止。 CM326 为目前全球领先的针对特应性皮炎在推进临床的 TSLP 单抗，II 期临床 试验设置 16 周 EASI 75 为主要终点指标，鉴于其与 tezepelumab 相对照更为优 异的临床前数据，有望在特应性皮炎适应症上完成突破。 慢性鼻窦炎伴鼻息肉：慢性鼻窦炎伴鼻息肉具体分型中可分为嗜酸性粒细胞亚型 与非嗜酸性粒细胞亚型，IL-4Rα单抗对嗜酸性亚型更为敏感，TSLP 单抗可覆盖 更多亚型。CM326 目前针对慢性鼻窦炎伴鼻息肉适应症的临床试验处于 Ib/IIa 期。Tezepelumab 针对重度慢性鼻窦炎伴鼻息肉的临床国内处于 III 期阶段。 哮喘：哮喘是 TSLP 抗体相对成熟的适应症。Tezepelumab 已经验证在 TSLP 抗体在哮喘适应症上具有可不区分亚型的优势。CM326 哮喘适应症已经进入 II 期临床阶段，同样与石药集团合作进行推进。

3、CM338：瞄准 IgA 肾病临床未满足需求

CN338 为 MASP-2 抗体，MASP-2 是补体系统凝集素通路中的效应酶及关键介 体，凝集素通路是激活补体系统的三个主要通路之一。MASP-2 抗体候选药物中 最领先的为奥麦罗制药的 Narsoplimab，针对多种适应症进行临床研究，造血干 细胞移植相关的血栓性微血管病已经向 FDA 递交 BLA。康诺亚的 CM338 目前 IgA 肾病适应症已经处于 II 期临床。 IgA 肾病特征为免疫球蛋白 A（IgA）在肾脏中沉积聚集引发肾炎，破坏肾脏功能。 临床表现为孤立性血尿、无症状血尿、蛋白尿等等。目前我国 IgA 肾病患病人数 每年超过 200 万人，发病率约 25-30 人/百万人。同时 IgA 肾病是进展性疾病， 25-30%的患者经过 20-25 年进展为终末期肾病。 IgA 肾病的发病机制相对复杂，“四重打击”理论是主流解释：1）由于 IgAN 患 者体内的 IgA1 产生细胞中关键糖基转移酶的异常，IgA1 存在铰链区半乳糖缺陷， 即 Gd-IgA1；2）人体对 Gd-IgA1 产生抗体（IgA 和 IgG），即 Anti Gd-IgA；3） Gd-IgA1 和 Anti Gd-IgA 进而形成免疫复合物；4）免疫复合物沉积于肾小球，并 激活补体途径（主要激活旁路和 MBL 补体途径）产生炎症反应，刺激系膜细胞增殖，大量分泌系膜外基质、细胞因子、趋化因子等，最终导致肾小球硬化和间 质纤维化。

CM338 针对第四重打击过程，同靶点药物早期疗效良好。CM338 针对靶点为 MASP-2，同靶点药物 narsoplimab 在早期临床实验中可以使患者持续给药至 31-54 周时，患者的蛋白尿排泄水平较基线下降 61.4%。而在临床前试验中，相 较于Narsoplimab类似物，CM338抑制凝集素通路激活的效价强度是50倍以上。

四、抗肿瘤领域：CMG901 已成功 license out，多 技术平台均有布局

1、CMG901：首个获批临床的 Claudin 18.2 ADC

Claudin18.2 为一种结构蛋白，在正常组织中特异性表达于胃黏膜上皮细胞，而 在胃癌、胰腺癌和食管癌等消化系统恶性肿瘤中高表达。因此 Claudin18.2 成为 消化道恶性肿瘤的潜在有效治疗靶点。 我国胃癌每年新确诊人数约为 52 万人，在胃癌治疗中，HER2 阳性患者一线药 物可选曲妥珠单抗，单 HER2 阳性患者比例仅为 20%。HER2 阴性患者将选择 免疫疗法作为一线治疗选择，后线疗法为化疗。而 Claudin18.2 表达阳性的胃癌 占比 65%，高表达的比例约为 30%，拥有巨大空间。

CMG901 通过两种机制杀死肿瘤，早期临床数据显示其巨大潜力。Claudin18.2 靶 点 本 身 的 成 药 性 基 本 已 经 被 验 证 。 在 安 斯 泰 来 的 Claudin18.2 单 抗 Zolbetuximab 的 III 期临床数据中，其联合 mFOLFOX6 与对照组（安慰剂联合 mFOLFOX6）相比，中位无进展生存期显著延长（10.61m vs 8.67m，P=0.0068）， 中位总生存期显著延长（18.23m vs 15.54m，P=0.0053）。 CMG901 可以通过肿瘤细胞内化后释放出的细胞毒性分子（MMAE）和诱导免疫 系统的 ADCC 及 CDC 效应杀灭肿瘤细胞。与 Zolbetuximab 类似物相比， CMG901 母本抗体与 Claudin 18.2 特异结合后将产生更高的亲和力，从而通过 ADCC 及 CDC 机制，更有效杀死细胞。MMAE 具有较高的细胞毒性，可以对附 近的 Claudin 18.2 阴性肿瘤细胞发挥潜在灭杀作用。

在其 Ia 期临床试验中，针对 8 例 Claudin18.2 阳性胃癌/胃食管结合部胰腺癌的 患者，其 ORR 达到 75%（6/8），疾病控制率为 100%（8/8）。药物相关≥3 级不良反应发生率为 11.1%。而同为 Claudin 18.2 的 ADC，石药集团的 SYSA1801同样在ASCO 2023公布I期数据。17例胃癌患者中，ORR为47.1%， 药物相关≥3 级不良反应发生率为 24.8%。

CMG901 项目全球权益已经全部出让给阿斯利康，首付款 0.63 亿美元，里程碑 款可达 11.25 亿美元，同时可享有销售分成。

2、早期项目在多种技术平台均有布局

在康诺亚早期项目储备中，有 CM313（CD38 单抗）、CM355（CD20xCD3 双 抗）、CM336（BCMAxCD3 双抗）、CM350（GPC3xCD3 双抗）等多技术平 台产品储备。双抗基于康诺亚自有的 nTCE 平台开发。 CM313：CD38 是 II 型糖蛋白受体，参与调节淋巴细胞迁移、活化增殖以及 B 细胞分化。在血液肿瘤中，CD38 主要表达于骨髓瘤细胞、淋巴瘤细胞及浆细胞 表面；同靶点药物 Daratumumab 和 Isatuximab 分别于 2015 年和 2020 年被 FDA 批准用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤。以 Daratumumab 为基础，与免疫调节 剂或蛋白酶抑制剂等共同使用的联合治疗已成为多发性骨髓瘤的一线治疗选择。 CM313 正在推进复发或难治性多发性骨髓瘤的 I 期临床研究，同时针对系统性红 斑狼疮的临床试验在同步推进。 CM355：CM355 为康诺亚与诺诚健华联合开发的双抗，与同靶点竞争对手相比 显示出更强的 TDCC 活性，且释放更少的细胞因子。 CM336：针对适应症为复发性或难治性多发性骨髓瘤，拥有对 BCMA 的高亲和 力及强大的抗肿瘤活性。 CM350：针对实体瘤的临床试验正在进行，与同靶点竞争对手相比能诱导更强的 TDCC 机制。

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