创新药行业深度：RAS靶向治疗突破与格局演化

RAS靶向治疗迎来临床拐点

RAS基因家族是人类癌症中突变频率最高的原癌基因，约30%的实体瘤由其驱动，其中KRAS突变集中于胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。长期以来，由于缺乏传统小分子结合口袋，RAS被视为“不可成药”靶点。2021年首个KRAS G12C抑制剂获批实现了从0到1的突破，而2026年RevMed的daraxonrasib在二线转移性胰腺导管腺癌临床III期研究中实现总生存期显著改善，标志着RAS领域价值判断从“能否抑制某一突变”升级为“能否带来显著生存获益”。这一结果验证了广谱RAS(ON)抑制由机制创新走向临床确证，确立了pan-RAS(ON)领域的临床标杆。

核心市场分层与竞争生态

胰腺导管腺癌是RAS领域最先兑现的核心市场，超过90%的患者携带KRAS突变，且非G12C亚型占据绝大多数，构成广谱RAS抑制和G12D精准抑制的患者基础。随着daraxonrasib在二线治疗中完成生存获益确证，后续竞争将加速向一线、围手术期及联合方案前移。结直肠癌虽然市场规模最大，但由于RAS依赖度低及EGFR反馈激活机制，单药抑制难以实现深度控制，联合抗EGFR抗体成为关键策略。非小细胞肺癌中，G12C之外的突变亚组此前缺乏有效靶向选择，新一代抑制剂需解决与免疫治疗联用的治疗窗问题。

技术路线演进与全球格局

RAS抑制剂研发已从攻克单一G12C突变转向扩大突变谱覆盖及提升通路抑制深度。第一代OFF态抑制剂受限于GDP结合构象比例，而ON态分子胶通过招募细胞内蛋白形成三元复合体，直接捕获活性RAS-GTP，绕开了传统抑制剂的局限性。双态抑制剂则尝试兼顾两类靶点池。全球范围内，pan-RAS、pan-KRAS及G12D等细分赛道竞争激烈，中国企业在G12C商业化基础上，已在下一代资产中展现出全球竞争力，包括口服G12D抑制剂、pan-RAS分子胶及泛KRAS双态机制分子的临床推进。

精准联合与生物标志物驱动

MTAP缺失为RAS抑制剂提供了具备临床高缓解验证的精准联合方向。利用MTAP缺失肿瘤对PRMT5的合成致死依赖，vopimetostat与RAS(ON)抑制剂联用在经治患者中取得极高客观缓解率，显示PDAC治疗有望由“广覆盖RAS靶向”升级为“分子分层下的深度缓解”。这一策略不仅适用于多选择性RAS(ON)骨干，也可与突变选择性G12D药物协同，成为连接不同技术路线的重要生物标志物，为前线治疗及去化疗联合提供额外上行空间。

中国资产进展与投资主线

中国已成为全球RAS创新的第二极，劲方医药、加科思、恒瑞医药等企业构建了从G12C到pan-RAS的全路径矩阵。劲方医药的GFH375率先进入口服G12D抑制剂临床III期，恒瑞医药的HRS-4642在一线G12D突变胰腺癌推进注册研究。投资主线聚焦于已验证的全球标杆、进入注册临界点的中国资产以及生物标志物驱动的联合增量。未来三年，随着G12D资产注册兑现及广谱抑制剂治疗窗优化，核心价值将从二线单药确证向一线及早期疾病扩张跃迁。