2026年医药生物行业创新药盘点系列报告（26）：四大支柱后，HFrEF心衰领域还有哪些升级空间？

四大支柱后，HFrEF心衰领域还有哪些升级空间？

心衰的分类

心衰/心力衰竭（Heart Failure）是一种临床综合征，其症状和/或体征由心脏结构和/或功能异常引起，包括左心室射血分数（LVEF）<50%、异常的心腔扩大、 舒张早期二尖瓣血流速度/舒张早期二尖瓣环运动速度（E/e’）>15、中/重度心室肥厚，或中/重度瓣膜狭窄或反流等，并由BNP（B型利钠肽）或NT-proBNP （N端B型利钠肽原）水平升高和/或肺、体循环充血等客观证据所证实。

心衰的疾病负担

根据HFSA HF stats 2025数据，美国目前约有670万心衰患者，其中HFrEF患者~300万人，预计2030/2040/2050年美国心衰患者将分别达到 ~870/~1030/~1140万；心衰的终生发病风险为~24%，即约每4个人中就有1人一生中会发展为心衰。

死亡负担：心衰的核心特征是高死亡风险，根据HF stats 2025统计，2022年美国约有42.5万例心衰相关死亡案例，占全部心血管死亡的~45%，且心衰死亡 率自2012年以来总体呈上升趋势；从预后看，门诊慢性心衰患者1年死亡率~13.5%，而美国65岁及以上住院心衰患者出院后1年死亡率~35%；其中HFrEF患 者整体死亡风险高于HFpEF患者（死亡率148 vs 113 /1000人年），且心血管死亡的占比更高（70%~80% vs 40%~50%），例如PARADIGM-HF研究中 ~81%的死亡属于心血管死亡，包括猝死~45%（常见机制为左室重构、心肌纤维化、瘢痕形成和电传导不均一等因素导致的室性快速心律失常）及心衰恶化/ 泵衰竭死亡~27%（典型路径包括左室泵功能持续恶化，导致低心排、顽固性肺/体循环淤血、肾灌注下降、利尿剂反应差、低钠血症、肝肾功能衰竭、反复 住院后进入难治性HF或心源性休克）。

住院负担：心衰的另一个核心特征体现在反复住院及医疗资源消耗，HF stats 2025显示，2021年美国共发生~120万例以心衰为主要诊断原因的住院，对应 ~95万患者，且心衰住院率自2014年以来持续上升，并且心衰是美国30天全因再住院量第二高的疾病，2010~2017年间，心衰出院后30/90天再住院率分别 ~18%/~31%。从成本角度，按照AHRQ（美国医疗研究与质量局）口径，2018年美国以心衰为主要诊断的住院成本~1.28万美元/次；按照Medicare口径，心 衰住院后30/90天总支出中位数分别为~1.33万美元/~2.17万美元。

生活质量负担：除了高死亡/高住院率外，心衰患者还面临持续的生活质量受损，包括呼吸困难、乏力、水肿和运动能力下降，导致步行、爬楼、洗澡、做家 务等基础日常活动明显受限，以及长期多药治疗、体重与症状监测、反复随访及饮食管理等带来治疗负担；并且，即使在高比例GDMT治疗背景下，心衰患 者的健康状态仍持续受损，如VICTOR研究中稳定的慢性HFrEF患者（ARNI= ~55%、SGLT2i= ~60%、MRA= ~78%、BB= ~95%）基线KCCQ评分~70分， 安慰剂组随访72周后进一步下降6.3分。

生物标志物对远期“硬终点”的预测能力？

2026年发表在European Journal of Heart Failure上的一项Meta分析纳入了截至2024年10月的96项随机心衰试验（~12万例患者，中位随访12个月），结果显 示在各类替代终点中，remodeling指标的预测能力最强，其中治疗相关的LVEF变化与长期全因死亡呈中等相关，R2=59%，预测死亡获益的STE/替代终点阈 值= +6%（安慰剂调整后的LVEF较基线变化）；与HF住院呈强相关，R2=90%，STE= +2%，且这一强相关仅见于HFrEF相关临床研究。另一项2010年发表 在JACC上的Meta分析纳入了30项死亡终点试验（25种治疗，~7万例患者，中位随访17个月），并与88项重构RCT（~2万例患者，中位随访6个月）配对分 析，数据显示短期LVEF上升、ESV下降、EDV下降与长期死亡获益方向一致，相关系数分别为r=-0.51、r=0.48、r=0.44。 

根据FDA在2019/2020年发布的Treatment for Heart Failure: Endpoints for Drug Development Guidance for Industry指导原则，CV death（心血管死亡）和 HF hospitalization（心衰住院）仍是最有说服力的“硬终点”，但FDA也明确表示并不要求所有心衰药物都必须证明生存或住院获益才能获批，如果药物能 持续改善症状或功能，也可以作为批准依据；对于生物标志物/替代终点，FDA总体仍然偏保守，明确指出此类指标通常不足以单独支持心衰药物获批，更多 用于风险富集、早期概念验证和剂量选择。

参考PROVE-HF数据，Sacubitril/Valsartan组6个月LVESVI改善-8.67 mL/m2或-14%，LVEDVI改善-6.65 mL/m2或-8%，LVEF改善+5.2pp或+18%，NTproBNP改善-35%及~61%受试者KCCQ评分改善>=10分；我们认为，如果一款药物在3~6个月维度能够同时满足下列标准中的2~3项，包括LVESVI下降 8~10 mL/m2或10%~15%，LVEDVI下降6~8 mL/m2或8%~10%，LVEF改善5pp以上，NT-proBNP改善25%以上，以及高比例患者KCCQ评分改善等，则其进 入大样本“硬终点”临床研究的成功概率有望提升。

如果有“第五支柱”药物，其“硬终点”会是怎样的？

2020年发表于Lancet的一项cross-trial analysis，该研究分析了EMPHASIS-HF（n=2737）、PARADIGM-HF（n=8399）及DAPA-HF（n=4744）等三项临床 研究，由于入组患者基线及背景疗法存在一定差异，因此仅考虑每一种药物的相对获益，在EMPHASIS-HF安慰剂组（ACEi/ARB+BB）基础上充分使用 ARNI+MRA+SGLT2i后，对心血管死亡HR=0.50、心衰导致住院HR=0.32、复合终点HR=0.38、全因死亡HR=0.53；相同思路，我们以Vericiguat VICTOR研 究安慰剂组人群为基线，其接受背景疗法包括ACEi/ARB (~39%)、ARNI (~55%)、BB (~94%)、MRA (~78%)、SGLT2i (~59%)，假设药物获益为线性且独 立，可以反推出不同背景疗法组合对应的心血管死亡及心衰住院事件数。

相对获益：同样参考VICTOR研究方案，假设~20月随访，~5000名症状稳定的慢性HFrEF受试者，1：1随机化，复合终点事件发生率14.4/100 PY，双侧 α=0.05、β=0.2，利用Schoenfeld公式简易计算可得，满足统计学显著的HR约为0.84。

绝对获益：对于Entresto，在我们此前假设的ACEi/ARB+BB+MRA (~78%)背景治疗基础上用药的事件获益为心血管死亡1.7/100 PY及心衰 住院2.1/100 PY，合计3.8个复合终点事件获益，对应NNT约为26；对 于未来潜在的“第五支柱”药物，其在VICTOR研究安慰剂组对应的背 景治疗下，如果可以实现复合终点HR=0.75，则对应3.6个复合终点事 件获益，对应NNT约为28。

如果有“第五支柱”药物，其商业化表现会是怎样的？

HFrEF四大支柱药物中，BB及MRA两大支柱虽然临床应用成熟，但商业上早已完成仿制药化，而SGLT2i药物在2021年左右才进入心衰领域，并且2026年4月 FDA已批准首个Dapagliflozin仿制药上市（T2D标签），同时这三类药物还涉及高血压、慢性肾病等多个治疗领域，由心衰患者贡献的商业化收入难以拆分； 相比之下，Entresto在美国市场适应症相对单一（部分国际市场可用于高血压），且截至2025年积累有10年左右的品牌药商业化历程。2024年，Entresto实 现全球销售78.2亿美元，其中US/OUS市场分别40.5/37.7亿美元。

Entresto于2023年11月纳入首批美国IRA医保谈判降价名单，根据CMS披露数据，谈判前WAC价格为628美元/30d（折算年用药费用~7500美元），谈判后降 价53%至295美元/30d（年用药费用~3500美元）；根据JAMA 2025年发表的一项研究，Entresto在谈判前的净价格为458.4美元/30d（GtN折扣~27%），对 应年用药费用~5500美元，美国市场40.5亿美元销售额对应70~75万患者。

根据US CDC数据，美国约有670万心衰患者，其中HFrEF/HFmrEF/HFpEF患者分别~300/~100/~270万人，则基于整体心衰患者的渗透率为10%~11%；考虑 到Entresto在LVEF低于正常水平人群中的临床获益更为清晰（HFpEF人群PARAGON-HF研究中RR=0.87，p=0.06），则基于HFrEF人群的渗透率为 23%~25%，基于HFr/mrEF人群的渗透率为18%~19%。

ACC统计了2012~2023年美国~3.3万名新诊断HFrEF患者，~82%患者适用于四联方案（不适用原因主要包括低血压、高血钾等），但实际治疗比例仅~15%； ~92%的患者适用于ARNI药物治疗，但实际用药患者仅占比~28%（ACEi/ARB用药占比~48%）。