2026年第5周医药生物行业周报：Roche口服BTK抑制剂PPMS三期临床数据公布

Roche 口服BTK 抑制剂PPMS三期临床数据公布

2026 年 2 月 7 日，Roche 宣布其口服 BTK 抑制剂Fenebrutinib 治疗原发性进展型多发性硬化症（PPMS）的三期临床 FENtrepid 研究达到非劣效于CD20抗体Ocrelizumab 的主要终点，这也是十几年来 PPMS 领域首款延缓疾病进展的新药。Roche 计划于今年上半年递交 Fenebrutinib 治疗 PPMS、RMS 的上市申请。多发性硬化症（MS）是一种免疫介导的中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘疾病，其病变具有“时间多发”与“空间多发”的特征，即不同时期发生的脱髓鞘事件及多部位同时受累。 MS 好发于 29~39 岁，女性更为多见，男女患病比例约为1:1.5~1:2；MS有明显的地域分布及人种差异，高纬度高海拔地区更易发生MS，亚洲、非洲、拉丁美洲人群患病率明显低于欧美高加索人种，根据美国国家多发性硬化症学会/NMSS数据，美国标准化后 MS 患病率约 309/10 万人，总患病人数估计约100万人；根据中国国家流行病学调查数据，中国整体人群 MS 患病率约3.3/10 万人，总患病人数估计约 4.2 万人。

MS 又可以分为 RMS（复发缓解型）和 PPMS（原发进展型）两个主要亚型。

RMS：约占 MS 总病例的 85%~90%，典型发病年龄在30 岁左右，特征为在疾病早期出现反复发作-缓解（relapsing-remitting）的病程，从免疫病例机制看，该阶段疾病活动主要由外周炎症驱动，每次复发往往对应新的中枢炎性病灶形成，MRI 上常见造影增强（Gd 增强）病灶，患者体内活跃的CD4+Th1 细胞和 Th17 细胞激活巨噬细胞/小胶质细胞病招募更多免疫细胞进入CNS，产生促炎因子和髓鞘针对性抗体，造成急性脱髓鞘损伤；

PPMS：约占 MS 总病例的 10%~15%，多在40~50 岁中年发病，PPMS患者自疾病起始即持续进展，临床上表现为缓慢但持续的神经功能恶化，无明显复发或缓解期，从免疫病例机制看，以 CNS 内固有免疫和慢性炎症为主导。

MS 治疗领域经过数十年发展，在 RMS 领域已经形成相对成熟的标准疗法体系，以 CD20 抗体为核心的高效 DMT（disease modifying therapy）在临床使用中占据主导地位，同时也保留了部分中低效注射药物（如β干扰素、醋酸格拉替雷）及多种口服药物（如 S1P 受体调节剂、富马酸酯、特立氟胺、克拉屈滨）以覆盖不同风险分层、依从性和安全性偏好的患者人群；PPMS 由于病理机制上更偏向中枢内“区室化”慢性炎症与神经退行过程，急性外周炎症信号相对弱，使得多数以外周免疫调节为主的 DMT 难以转化为明确获益，因此目前仅有Roche的Ocrelizumab（商品名：Ocrevus）于 2017 年获得FDA 批准用于治疗PPMS，治疗选择极其有限。

在这一背景下，BTK 抑制剂因其能够同时作用于 B 细胞和髓系细胞/小胶质细胞，且小分子具备进入 CNS 潜力，理论上可同时覆盖RMS 的复发炎症和PPMS的慢性炎症驱动因素，成为热点研发方向，目前已有Evobrutinib（MerckKGaA/EMD Serono ） 、 Tolebrutinib （ Sanofi ）、Fenebrutinib（Roche/Genentech）、Remibrutinib（Novartis）及Orelabrutinib/奥布替尼（Zenas/诺诚健华）等多个 BTK 抑制剂推进至 MS 适应症Ph3 临床研究阶段。

Evobrutinib ： 早 在 2019 年 就 启 动 两 项RMS 注册Ph3临床研（evolutionRMS-1/-2，对照特立氟胺），但 2023 年12 月宣布未达到主要优效终点（ARR/年化复发率未优于特立氟胺），并且有肝酶升高等安全性事件（FDA 曾于 2023 年 4 月基于安全性考虑要求暂停美国新患者启动）；

Tolebrutinib：启动 GEMINI-1/-2（RMS，对照特立氟胺）、HERCULES（nrSPMS，安慰剂对照）及 PERSUES（PPMS，安慰剂对照）等多项Ph3临床研究，其中 RMS 适应症 GEMINI-1/-2 研究在主要终点ARR上未显著优于特立氟胺；PPMS 适应症 PERSUES 研究于2025 年12 月宣布未达到主要终点；nrSPMS 适应症 HERCULES 研究虽达到主要终点，6 个月确认残疾进展风险降低~31%，但在 2025 年 12 月收到FDA CRL，认为其严重药物性肝损伤风险偏高；

Fenebrutinib：启动 FENhance-1/-2（RMS，对照特立氟胺）及FENtrepid（PPMS，对照 Ocrelizumab）等 Ph3 临床研究，目前FENhance-2已达到主要终点，FENhance-1 预计 26H1 数据读出；FENtrepid 于ACTRIMS大会披露完整数据，该研究共入组 985 例 PPMS 患者，1:1 随机分组接受每日口服 Fenebrutinib+静脉注射安慰剂 vs 每半年一次静脉给药Ocrelizumab+口服安慰剂，治疗需至少持续 120 周，该研究采用12 周复合确认残疾进展（cCDP12）终点，包括 CDP-EDSS（扩展残疾状态量表）评分、T25FW（定时 25 英尺行走）及 9HPT（九孔钉试验）等 3 项；

有效性：Fenebrutinib 对 Ocrelizumab 达到非劣，且疾病进展风险降低12%（HR=0.88，95% CI=0.75~1.03，未达到统计学显著），疾病进展曲线从第 24 周开始分离；

安全性：总体 AE 发生率与对照组相近，其中SAE 发生率19.1%vs18.9% Ocrelizumab，死亡率 1.4% vs 0.2%（均与用药无关），AE导致停药率 14.1% vs 5.1%（大部分停药由于肝酶升高），具体看肝酶升高>3x ULN 比例 13.3% vs 2.9%，biochemical Hy’s law（ALT>3xULN+胆红素>2x ULN）2 例 vs 1 例，但最终未发生确认的Hy’s lawcase。

Remibrutinib：RMS 适应症 REMODEL-1/-2 研究于2021 年12月启动，分别入组~1000 名患者，对照特立氟胺，预计 2026 年4 月完成；SPMS适应症于 2025 年 11 月启动安慰剂对照 Ph3 临床研究，计划入组~1275名患者；此外，Novartis 还于 2025 年 7 月启动了换药/序贯Ph3b 临床研究，Ocrelizumab 持续用药 vs 切换为 Remibrutinib，计划入组360 名受试者。

Orelabrutinib/奥布替尼：诺诚健华于 2025 年10 月与Zenas 就三款自免管线达成授权许可，包括 Orelabrutinib/奥布替尼、一款新型口服IL-17AA/AF抑制剂和一款透脑性口服 TYK2 抑制剂，根据协议Zenas 将向诺诚健华支付达 1 亿美元的首付款和近期里程碑付款，包括2026 年达成的里程碑付款，以及向诺诚健华发行达 700 万股 Zenas 普通股股票，包括2026 年初达成里程碑向诺诚健华发行的股票，加上其他达成临床开发、注册和商业化里程碑的付款，总交易金额超过 20 亿美元。此外，诺诚健华有权就授权产品的年度净销售额收取最高达高百分之十几的分级特许权使用费。其中，Orelabrutinib/奥布替尼 PPMS 全球 Ph3 临床研究（计划入组705名受试者，2:1 随机分组接受 Orebrutinib 或安慰剂，主要终点为12 周复合确认残疾进展）已于 2025Q3 启动，SPMS Ph3 临床研究预计2026Q1 启动。

国信医药观点：全球 MS 治疗药物市场规模超 200 亿美元，其中2025年Roche的 Ocrevus 销售 70 亿瑞士法郎、Novartis 的 Kesimpta 销售44 亿美元；RMS标准疗法成熟，但仍有~30%患者使用非高效疗法，PPMS 目前仅有Ocrevus获批上市，患者选择极其有限，存在未满足的需求。此次Roche 的Fenebrutinib在PPMS 适应症对比 Ocrevus 达到非劣终点，且上肢功能展现出潜在获益信号，充分验证了 BTK 抑制剂在 MS 治疗领域成药性。建议关注国内布局相关靶点及适应症企业。

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