2025年医药生物行业疾病专题报告：帕金森，帕金森领域出现新进展

1 帕金森病简介

1.1 帕金森流行病学特征

《2019 年全球疾病负担、伤害和风险因素研究》(GBD) 估计，全球有超过 850 万人罹患帕金森病（PD）。世界卫生组织（WHO）报告称，2019 年 PD 导致 了 580 万伤残调整寿命年（DALYs），较 2000 年激增 81%；并造成约 329,000 例死亡，自 2000 年以来剧增 100%以上。 1990 至 2016 年间，中国 PD 的年龄标准化患病率增长一倍以上，增幅跻身全 球最高行列。2021 年中国帕金森病（PD）年龄标准化死亡率为 5.0/10 万且接近 全球平均水平 4.8/10 万。与持续上升的发病率和患病率趋势相反，自 1990 年以 来中国 PD 年龄标准化死亡率呈显著下降趋势，降幅达 17.7%。从各省分布看， 1990 至 2021 年间中国所有省份的 PD 年龄标准化发病率与患病率均呈现显著 上升趋势。中国东南沿海省份的 PD 年龄标准化发病率及患病率普遍高于西部地 区。自 1990 年以来，河南、湖北、四川及重庆等内陆省份的 PD 年龄标准化发 病率与患病率增速明显高于其他地区。

1.2 疾病成因

帕金森病（Parkinson's Disease, PD）是一种常见于中老年人群的神经系统退 行性疾病，主要发病年龄为 50～79 岁。该病的显著特征体现在三方面：病理变 化为黑质多巴胺能神经元进行性退变及路易小体形成；生化改变表现为纹状体区多巴胺递质水平降低，进而导致多巴胺与乙酰胆碱递质系统失衡；临床症状则包 括震颤、肌强直、动作迟缓（运动迟缓）和姿势平衡障碍等运动症状，以及睡眠 障碍、嗅觉障碍、自主神经功能障碍、认知及精神障碍等非运动症状。尽管多巴 胺能神经元缺失被明确认为是 PD 发生的主要驱动因素，但其确切致病机制仍未 完全阐明。鉴于 PD 作为一种高度复杂的神经退行性疾病，其发病机制涉及多种 并存的理论假说，包括氧化应激、炎症反应、线粒体功能障碍、蛋白质异常聚集 以及免疫炎性机制等。

帕金森病患者可先后或同时出现运动和非运动症状。核心运动症状包括：肌肉僵 直导致活动困难、运动迟缓（动作变慢且活动量减少）、姿势平衡障碍（维持平 衡和姿势困难）、行走困难（表现为冻结步态）、手部精细动作受损（表现为小 写症）以及面部表情减少（呈现假面具样面容）。非运动症状则涵盖睡眠障碍（如 失眠）、自主神经功能障碍（如排尿困难、便秘）以及嗅觉减退（嗅觉缺失）等 问题。值得注意的是，不仅运动症状显著损害患者的工作能力和日常生活能力， 非运动症状同样对患者的生活质量造成明显干扰。临床上广泛采用 Hoehn-Yahr 分级系统来评估帕金森病的严重程度，该分级将疾病进程分为 5 级（1-5 级）， 其中 1-2.5 级定义为疾病早期，3-5 级为疾病晚期。具体分期标准如下：1 级： 单侧身体受累，无姿势平衡障碍；1.5 级：单侧身体受累伴姿势平衡受损；2 级： 双侧身体受累但保持平衡能力；2.5 级：轻至中度双侧身体受累，在平衡试验（如 后拉试验）中可自行恢复而不跌倒；3 级：出现轻至中度的姿势平衡障碍，日常生活能力轻度受损但仍可独立生活；4 级：严重功能障碍，需辅助但仍可在有限 的帮助下站立或行走；5 级：无他人协助的情况下，完全依赖轮椅或卧床不起。

1.3 帕金森病治疗市场

2024 年全球帕金森病治疗市场规模达 62 亿美元，Global Market Insights 预计 至 2034 年将增长至 133 亿美元，2025-2034 年间复合年增长率（CAGR）为 8.1%。该市场的快速增长主要受到全球，特别是老龄人口中帕金森病发病率上升 的驱动。伴随全球预期寿命的延长，与年龄高度相关的帕金森病患病率持续攀升。 这一趋势在北美、欧洲以及部分亚太国家尤为显著，这些地区的 65 岁及以上人 口正以前所未有的速度增长。老年人口的持续扩大直接导致患者基数增加，进而 显著提高了对有效治疗方案的需求，使得帕金森病日益成为全球医疗保健体系的 关键关注领域。从药物类别维度划分，全球帕金森病治疗市场可分为：左旋多巴 类药物（含多巴脱羧酶抑制剂复方制剂）、多巴胺激动剂、腺苷 A2A 受体拮抗剂、 COMT 抑制剂、MAO-B 抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂、胆碱酯酶抑制剂以及其他 药物类别。其中，左旋多巴类药物细分市场凭借显著优势占据主导地位，2024 年 市场规模为 30 亿美元。

1.4 帕金森影响及医疗负担

帕金森病为患者带来了多维度显著负担，涵盖经济、社会及心理等方面。当前临 床可用的治疗手段，无论是药物治疗还是手术治疗（如深部脑刺激），均以缓解 症状为目标，既不能阻止疾病的持续进展，更无法实现治愈。因此，帕金森病的 管理不仅着眼于当下症状控制，更强调个体化、长期的疾病全程管理策略，以期 最大化患者的长期获益和功能维持。然而，长期应用左旋多巴等药物治疗（尤其 是左旋多巴）常诱发特征性运动并发症，主要包括“疗效减退现象（剂末现象）”和“开关现象”。疗效减退现象（剂末现象）指药物治疗有效后，单次给药的有 效作用时间缩短，导致患者的症状在下次预定给药前规律性地再现或加剧。开关 现象则多在长期（数年）左旋多巴治疗后发生，表现为运动状态在两种极端间突 发且不可预测地转换：“关期”特征为严重的帕金森状态（如显著运动迟缓和强 直），“开期”则指在没有额外药物摄入的情况下，运动功能突然改善至相对正 常水平或伴随异常不自主运动（异动症）。此外，非运动症状（如感觉障碍、胃 肠功能障碍及认知损害等）不仅严重损害 PD 患者的生活质量，也是推高其生活 成本及整体疾病负担的关键因素。

帕金森病（PD）对患者构成显著的经济负担。根据一项纳入 200 例中国患者的 疾病负担研究显示，2019 年中国 PD 患者的年人均总经济负担高达 18,851.37 元人民币，占患者年人均总收入的比例为 38.50%。此外，患者的经济负担程度 受病情严重度、病程长短及门诊就诊频率等因素不同程度的影响而加剧。除了患 者自身负担外，PD 照料者也面临着日益加重的照料负担。随着疾病进展，患者生 活自理能力显著下降，对照料者的依赖性持续升高。照料者负担的严重程度与患 者的核心症状密切相关，包括运动障碍、认知功能损害、神经精神症状（如淡漠、 焦虑、抑郁）、自主神经功能障碍（如排尿障碍）、睡眠障碍等的严重程度。照 料者负担持续加重可能导致其出现焦虑、抑郁等情绪障碍及其他身心健康问题。 从公共卫生层面审视，帕金森病已成为我国重大公共卫生挑战之一。其导致的伤 残调整生命年（DALY）在神经系统疾病中位列第三，仅低于阿尔茨海默病（AD） 和头痛病（Headache disorders），凸显其对国民健康寿命的严重损耗。

1.5 帕金森诊断

目前，帕金森病（PD）的临床诊断主要依据三大标准框架：英国女王广场脑库标 准（Queen’s Square Brain Bank Criteria, UK，简称英国脑库标准）、国际 帕金森病与运动障碍学会（MDS）于 2015 年发布的 PD 临床诊断标准（MDS2015 标准），以及 2016 年由中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组 联合中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍专业委员会基于 MDS-2015 标准共同制定的中国 PD 临床诊断标准。上述标准均设立了核心诊 断条件（包括必备运动迟缓和至少静止性震颤或肌强直之一）、排除条件（不可 出现的特征）和支持条件（支持诊断的特征），其诊断流程首先基于运动体征确 认神经变性性帕金森综合征的存在，然后评估是否满足排除和支持条件。排除条 件如明确的小脑性异常（如小脑性共济失调步态、肢体辨距不良或眼球震颤等小脑性眼动障碍）、早期严重的自主神经衰竭（发病 5 年内诊断为额颞叶痴呆）等 虽不绝对排除 PD，但提示需考虑其他帕金森综合征的可能性。支持条件包括对 多巴胺能药物治疗显著有效、出现非运动症状的早期表现和存在影像学支持等。 此外，MDS-2015 标准对诊断可靠性进行了精细化分层，分为“临床确诊”（特 异度高）和“临床很可能”（敏感度高）两个强度等级，为临床实践和研究提供 了更具分辨力的工具。

2 帕金森传统疗法

2.1 帕金森的病例及生理

2.1.1 帕金森疾病的成因

帕金森病（PD）的核心病理特征是中脑黑质致密部（Substantia Nigra pars compacta, SNpc）内特定多巴胺能神经元（Dopaminergic Neurons, DANs） 亚群的优先变性缺失。这些 DANs 的胞体位于 SNpc，其轴突投射至纹状体背侧 区域，形成广泛的树突状终末网络，并在此释放神经递质多巴胺（Dopamine, DA）； DA 作用于纹状体中型多棘神经元（Medium Spiny Neurons, MSNs）上的 D1 类与 D2 类多巴胺受体，分别调控两条关键基底神经节运动调节通路：即促进运 动的直接通路与抑制运动的间接通路。在直接通路中，SNpc-DAN 释放的 DA激活纹状体表达 D1 受体的 MSNs（D1-MSNs）；激活的 D1-MSNs 释放 GABA 抑制内侧苍白球（Globus Pallidus internus, GPi）神经元活性，从而解除 GPi 对丘脑的抑制，最终促进皮层发起的运动。在间接通路中，SNpc-DAN 释放的 DA 抑制纹状体表达 D2 受体的 MSNs（D2-MSNs）；解除了 D2-MSNs 对外 侧苍白球的抑制（Globus Pallidus externus, GPe），GPe 对丘脑底核 （Subthalamic Nucleus, STN）的抑制作用上升；被抑制的 STN 其释放谷氨酸 （Glutamate）下降，对 GPi/黑质网状部（Substantia Nigra pars reticulata, SNr）激活下降；较低兴奋的 GPi/SNr 对丘脑运动核团抑制下降，最终实现减小 运动抑制。PD 发病的关键在于 SNpc-DANs 的缺失破坏了直接通路激活与间接 通路抑制之间的精细平衡：多巴胺能输入减少导致直接通路活性降低（运动促进 减弱），同时减弱了对间接通路的抑制，使间接通路活性异常升高（运动抑制增 强）。这种直接通路活动减弱-间接通路活动增强的失平衡状态正是 PD 特征性 运动功能障碍（如运动迟缓和强直）发生的核心病理生理机制。因此，现有的多 巴胺替代疗法（如左旋多巴、多巴胺受体激动剂）正是直接针对此通路失衡机制 以恢复运动功能。

2.2 帕金森病现有治疗方案

由于帕金森具有明显的异质性。在发病年龄、临床表现、疾病进展和治疗反应方 面均存在多样性。临床特征的不同提示了潜在发病机制的差异性。因此，提倡实 施针对 PD 的个体化治疗策略，临床实践而言，对于帕金森早期（Hoehn‐Yahr 分级 1.0~2.5 级）和晚期（Hoehn‐Yahr 分级 3.0~5.0 级）进行不同的治疗方 案。

2.2.1 帕金森病早期

2.2.1.1 多巴胺能治疗药物

复方左旋多巴（多巴丝肼、卡比双多巴）：左旋多巴是治疗帕金森病的标准疗法， 是帕金森病药物治疗中最有效的对症治疗药物。本药物为多巴胺的前体，可以通 过血脑屏障，直接转化为多巴胺，从而补充大脑中缺失的多巴胺。然而，在大多 数患者中，随着疾病进展和左旋多巴长期使用会产生运动并发症，包括症状波动 和异动症。需要指出的是，现有证据提示早期应用小剂量左旋多巴（400 mg/d 以 内）并不增加异动症的产生；与左旋多巴的治疗时间相比，高剂量的左旋多巴和 长病程对异动症的发生风险影响更大。因此，早期并不建议刻意推迟使用左旋多 巴，特别对于晚发型帕金森病患者或者运动功能改善需求高的较年轻患者，复方 左旋多巴可以作为首选，但应维持满足症状控制前提下尽可能低的有效剂量。复 方左旋多巴常释剂具有起效快之特点，而缓释片具有维持时间相对长，但起效慢、 生物利用度低，在使用时，尤其是两种不同剂型转换时需加以注意。 多巴胺受体激动剂：有两种类型：麦角类和非麦角类，其中麦角类由于可能引起 瓣膜病变的严重不良反应，临床已不主张使用，而主要推崇采用非麦角类，并作 为早发型患者病程初期的首选药物。此类药物能有效刺激大脑内多巴胺受体活性， 提升多巴胺受体对于多巴胺的敏感性。

MAO‐BI：多巴胺在脑内通过 MAO-BI 氧化降解，并在其代谢过程中产生大量氧 自由基损伤神经元。因此，抑制 MAO-BI 的活性既能延长多巴胺在脑内的停留时 间、增强疗效，减少左旋多巴的用量及其副作用，又能间接起到保护神经元的作 用。对于帕金森病患者的运动症状有改善作用，同时在目前所有抗帕金森病药物 中可能相对有疾病修饰作用的证据，主要推荐用于治疗早期帕金森病患者，特别 是早发型或者初治的帕金森病患者，也可用于进展期的帕金森病患者的添加治疗。 儿茶酚‐O‐甲基转移酶抑制剂（catechol‐O‐methyltransferase inhibitor， COMTI）：COMT 是一种能够分解左旋多巴的酶。COMT 抑制剂通过抑制这种 酶，减少左旋多巴的分解，从而延长其在体内的作用时间。 金刚烷胺（Amantadine）：目前有常释片和缓释片两种剂型，虽然其具体作用机 制尚不明确，但它能够增强中枢神经系统（CNS）的多巴胺能反应。对少动、强 直、震颤均有改善作用，对改善异动症有效（MDS 循证：有效，临床有用）。

2.2.1.2 抗胆碱能治疗药物

国内有苯海索（benzhexol），主要适用于有震颤的患者，而对无震颤的患者不 推荐应用。纹状体中存在“多巴胺”和“乙酰胆碱”两种主要的兴奋性和抑制性 的神经递质。帕金森病态下，多巴胺减少，乙酰胆碱较正常状态下无显著变化， 乙酰胆碱会进一步促进黑质纹状体通路中的抑制性通路增强，引发帕金森的临床 症状。抗胆碱能药物通过减少乙酰胆碱的产生，使多巴胺和乙酰胆碱维持在低水 平下的平衡，进而改善帕金森临床症状。

2.2.2 帕金森病中晚期

帕金森病进展至中晚期后，其临床表现呈现高度复杂性。这种复杂性既源于疾病 本身神经变性的持续恶化，也常叠加了药物相关不良反应（如神经精神症状）及 长期多巴胺能药物治疗诱发的运动并发症（如症状波动和异动症）的综合影响。 因此，对于中晚期患者的治疗策略需兼顾双重目标：持续优化核心运动症状控制， 同时有效管理棘手的运动并发症和日益凸显的非运动症状。运动并发症（特别是 症状波动与异动症）作为此阶段的标志性问题，不仅显著损害患者的生活质量， 更 使 临 床 治 疗 面 临 显 著 挑 战 。 基 于 持 续 性 多 巴 胺 能 刺 激 （ Continuous Dopaminergic Stimulation, CDS）的治疗理念已被证实能有效延缓运动并发症 进展并改善其症状。具体临床干预手段包括：通过调整现有多巴胺能药物（如左 旋多巴）的给药方案（增加次数、优化单次剂量）或添加辅助药物（如 COMT 抑 制剂、MAO-B 抑制剂、多巴胺激动剂）以提供更稳定的血药浓度；同时，对于符合适应症的患者，外科干预如脑深部电刺激术（Deep Brain Stimulation, DBS） 亦被证明是缓解运动并发症、恢复运动功能的有效方案。

2.2.2.1 深部脑电刺激

深部脑刺激术（Deep Brain Stimulation, DBS）的治疗实施涉及将特制电极精 确植入目标脑深部核团，该电极经由皮下延伸导线连接至植入于胸部皮下的脉冲 发生器（植入式脉冲发生器，IPG）。在帕金森病的治疗中，丘脑底核（Subthalamic Nucleus, STN）是最常用的刺激靶点，STN-DBS 通常能显著改善患者的震颤 及其他核心运动症状（如运动迟缓和强直），并有助于降低所需的多巴胺能药物 剂量。相比之下，刺激苍白球内侧部（Globus Pallidus internus, GPi）则能有 效改善运动障碍（异动症）、肌张力障碍以及运动症状波动，但在减少药物用量 方面效果相对有限。DBS 的治疗机制主要依赖于高频电刺激对靶点神经活动的调 控：通过抑制 STN 核团的神经元异常过度放电及其振荡活动，或直接干扰 GPI 神经元的异常电生理输出，进而干扰基底神经节环路的病理性神经信号传导。具 体而言，刺激 STN 可削弱基底神经节间接通路的过度活化状态，而刺激 GPi 则 能直接降低其本身（作为基底神经节最终信息输出核团）异常升高的抑制性输出 强度，从而共同促进运动功能的改善。 由于深部脑刺激获批较早，其研究质量普遍不够高，无法就疗效程度或相关不良 反应得出明确结论，停药后运动功能统一帕金森病评定量表的改善率通常在 25% 到 50%之间。脱靶对发声、感觉、步态和其他功能的不良反应，以及设备相关的 感染和伤口并发症，可能会限制治疗效果。

2.2.2.2 磁共振引导聚焦超声(MRgFUS)

在帕金森患者中，多巴胺神经元的丢失导致纹状体水平上直接通路和间接通路的 不平衡，间接通路过度激活，STN 兴奋性增加，导致 GPI 对丘脑的抑制作用增 加，同时直接通路活动减弱，进一步抑制了丘脑和皮层的活动，表现出运动减少 等症状。另外，小脑回路的改变以及小脑和基底节之间的相互作用在 PD 的病理 机制中也很重要，尤其是在 PD 震颤病理中，PD 震颤似乎与丘脑的小脑接收区腹侧中间核（ventrointermedial nucleus of the thalamus，Vim）的异常振荡 活动密切相关。基于以上神经机制诞生消融手术，其目的是损毁脑内异常兴奋神 经核团，从而控制 PD 运动症状。目前 MRgFUS 治疗 PD 靶点主要有 Vim、 GPI、苍白球丘脑束（pallidothalamic tract，PTT）和 STN。电生理实验表明， Vim 接收外周神经投射，Vim 核团消融可持久缓解震颤。GPI 消融术可阻断 GPI对于丘脑的过度抑制，用于治疗僵直、运动迟缓，对异动症和运动波动具有明显 改善作用。Vim 和 GPI 核团靠近内囊和视束，患者可因毁损面积过大而影响内囊 或视束功能，毁损面积过小而导致症状复发。PTT 消融相当于一种优化的苍白球 消融术，在有限的组织消融情况下，将丘脑皮质动力从苍白球过度抑制中释放出 来，降低术中视束和内囊损伤风险，同时保持丘脑的完整，PTT 消融治疗效果与 GPI 消融相似，可减少症状复发。STN 消融术机制是减小 GPI 的过度兴奋，减 弱 GPI 对丘脑和皮层的抑制，STN 消融用于缓解 PD 核心运动症状，减少药物 用量。

3 帕金森创新药疗法

3.1 改善神经递质通路

3.1.1 AAV 将 GAD 递送至丘脑底核

谷氨酸脱羧酶(GAD)是催化抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)生物合成的限 速酶。帕金森病（PD）基因治疗领域的首次人体临床试验采用腺相关病毒血清型 2(AAV2)作为载体，将编码人 GAD 的基因递送至晚期 PD 患者的丘脑底核 （STN）。选择 STN 作为靶点具有双重考量：该核团是晚期 PD 患者接受深部 脑刺激（DBS）治疗的首选靶点，且在 PD 病理状态下，STN 内主要由过度活跃 的谷氨酸能兴奋性神经元构成，其异常活动与疾病症状相关。临床前模型研究提 示，AAV2 介导的 GAD 基因在 STN 神经元内表达，可赋予这些神经元合成和释 放 GABA 的能力（即诱导“GABA 能表型”）。这种局部 GABA 的产生被认为 能够自我调节性地抑制 STN 本身的过度兴奋性活动，并可能正向调节 STN 至下 游基底神经节结构的神经投射，从而在环路层面恢复更正常的神经信息传递。基 于此理论机制，研究者启动了一项开放性 I 期临床试验(NCT00195143)：12 名 晚期 PD 患者单侧 STN 接受了三种不同剂量的 AAV2-GAD 输注。该研究首次 证明了 AAV 载体介导的基因治疗在中枢神经系统（脑实质内）给药的安全性；同 时观察到有限的、主要局限于治疗侧对侧肢体的临床症状改善信号。随后开展了 一项关键性的随机、双盲、多中心 II 期研究(NCT00643890)：受试者按 1:1 比例随机分配，接受双侧 STN 注射 AAV2-GAD 或接受假手术。假手术方法设计 精妙——在麻醉条件下为患者进行部分厚度颅骨钻孔（未穿透内板），模拟真实 手术过程（包括手术时间和声音刺激），但对患者、照护者及评估人员保持盲态， 且避免了颅内损伤风险。主要终点结果显示：在 6 个月双盲期结束时，尽管假手 术组在统一帕金森病评定量表(UPDRS)“关”期运动评分上呈现显著改善（这与 既往研究报道的安慰剂/假手术效应一致），但 AAV-GAD 治疗组的改善幅度显 著更大；此外，AAV-GAD 组中达到预定义临床反应标准的患者比例也显著高于 假手术组。

3.1.2 AAV 将 AADC 递送至纹状体

帕金森病（PD）的核心病理特征是中脑黑质致密部多巴胺能神经元的丢失，导致 黑质-纹状体通路多巴胺（DA）递质耗竭。针对这一核心缺陷，AADC（芳香族 L-氨基酸脱羧酶）基因治疗策略旨在通过在纹状体靶区（如壳核）局部过表达 AADC 酶，将外源性给予的左旋多巴（Levodopa, L-Dopa）高效转化为多巴胺， 从而直接增强纹状体局部的多巴胺能神经传递。这一治疗理念获得重要尸检证据 的支持：PD 患者黑质-纹状体通路中残余的 AADC 酶活性显著降低。首个在 PD患者中进行 AADC 基因治疗的 I 期临床试验（NCT00229736）采用腺相关病毒 血清型 2（AAV2）载体递送人 AADC 基因，靶向注入 10 名中度至重度 PD 患 者的双侧连合后部壳核。患者被随机分配至两个剂量组：低剂量组（n=5；载体基 因组数：9×10¹⁰）或高剂量组（n=5；载体基因组数：3×10¹¹）。术后每月进 行一次随访评估，持续至第 6 个月。主要疗效终点结果显示：在 6 个月时间点时， 两组患者的“开”期统一帕金森病评定量表第三部分（UPDRS-III）运动评分较 基线平均改善达 32%，而“关”期评分平均改善 31%。此外，共计 8 名患者成 功减少了多巴胺能药物的日常剂量（包括高剂量组的全部 5 名患者）。

3.2 减缓神经退行，修复细胞

3.2.1 AAV 递送生长因子

帕金森病（PD）的核心病理特征之一是中脑黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经 元的进行性丧失，这些神经元向纹状体发出的神经投射随之退化，最终导致黑质 -纹状体通路多巴胺耗竭。因此，干预 PD 疾病进展的长期战略目标是通过有效 保护或修复这些病理状态下易损的多巴胺能神经元来阻止或延缓神经变性进程。 神经营养因子（Neurotrophic Factors）作为天然存在的信号蛋白，在支持神经 元（特别是多巴胺能神经元）的存活、生长、分化及功能维持中扮演关键角色， 使其成为实现 PD 神经保护或再生策略的潜力分子。其中，胶质细胞源性神经营 养因子（Glial cell line-Derived Neurotrophic Factor, GDNF）及其结构与功 能高度相似的同源因子 Neurturin（NRTN）是参与多巴胺能神经元保护的关键 营养因子。GDNF 和 NRTN 均通过结合细胞表面受体复合物（包括 GFRα1 共 受体），进而特异性激活受体酪氨酸激酶RET（Rearranged during Transfection） 介导的下游信号通路。此通路的一个核心下游事件是激活核转录因子 Nurr1 （Nuclear Receptor Related 1 protein）。作为调控多巴胺能神经元发育与功 能维持的关键核内受体，Nurr1 通过正性调控一系列多巴胺能神经元特异性基因 的表达来发挥其核心功能：这些基因包括调控多巴胺合成（酪氨酸羟化酶 Tyrosine Hydroxylase, TH；芳香族 L-氨基酸脱羧酶 Aromatic L-amino acid decarboxylase, AADC）、多巴胺再摄取（多巴胺转运体Dopamine Transporter, DAT）及囊泡储存（囊泡单胺转运体 2Vesicular Monoamine Transporter 2, VMAT2）的关键分子，从而整体性支持和恢复多巴胺能神经传递。

3.2.2 AAV 递送 GBA1

溶酶体功能障碍已被确认为帕金森病（PD）发病机制中的一个核心病理环节。这 种功能障碍的遗传基础显著，证据显示超过 50%的散发性和家族性 PD 患者携带 至少一种已知的溶酶体贮积症相关基因的致病或风险变异。其中，GBA1 基因的 杂合突变（编码葡萄糖脑苷脂酶 GCase）是最常见且最强的 PD 遗传风险因素 之一，携带者相较于非携带者罹患 PD 的风险增加 5 至 30 倍。GCase 是一种关 键的溶酶体水解酶，其核心生理功能是在溶酶体内催化葡萄糖神经酰胺 （Glucosylceramide, GluCer）水解为神经酰胺（Ceramide）和葡萄糖（图 14）， 此过程对维持溶酶体稳态至关重要。GCase 活性缺失（由突变或功能障碍导致） 会造成其底物（GluCer 及其衍生物如葡萄糖鞘氨醇）在溶酶体内异常累积。这种 异常积累不仅引发溶酶体膜渗透性改变、线粒体功能受损等细胞器毒性效应，更 可激活小胶质细胞介导的神经炎症级联反应。研究进一步推测（并观察到）GCase 可能通过改变溶酶体腔内环境或直接影响蛋白构象，促进或无法有效清除病理性 α-突触核蛋白（α-synuclein）寡聚体和纤维的聚集。因此，从治疗策略角度出 发，通过小分子药物增强突变型 GCase 的稳定性与催化活性，或通过基因疗法 补充功能性 GCase，被认为是恢复溶酶体功能完整性、限制α-突触核蛋白病理 性聚集、并最终减缓神经元变性的极具前景的疾病修饰途径。

3.2.3 干细胞移植

干细胞疗法应用于帕金森病（PD）的核心治疗目标，是针对中脑黑质致密部 （SNpc）多巴胺能神经元退行性变化引发的黑质-纹状体通路损伤进行结构性修 复与功能重塑，最终恢复该通路关键递质多巴胺的生理性释放。其潜在的神经修 复机制主要基于两大相辅相成的理论框架：一方面，移植的外源干细胞定植于受 损脑区（如纹状体或 SNpc），在局部微环境诱导下分化为具有功能的、表型成 熟的多巴胺能神经元，通过重建受毁损的神经元群体并形成功能性突触连接，从 而部分恢复神经回路结构和多巴胺能信号输出；另一方面，更广泛的研究证据支 持干细胞（无论是否分化为神经元）通过分泌神经营养因子（如 GDNF, BDNF）、 调节胶质细胞活性、改善局部免疫微环境等多种“细胞伴侣”（bystander effect） 机制，发挥神经保护、代谢支持及抗炎作用。具体而言，干细胞及其分泌组具备 保护残余多巴胺能神经元免受氧化应激及蛋白聚集毒性损伤的能力，可通过释放 营养因子缓解线粒体功能障碍，甚至实现功能线粒体向受损细胞的主动转移以维 持能量代谢稳态，并协同抑制凋亡信号激活和氧化应激损伤级联反应。此外，有 证据提示移植的干细胞还可能通过旁分泌信号刺激宿主脑内（尤其是黑质区）内源性神经前体细胞的增殖与分化，促进宿主自身多巴胺能神经元网络的再生潜力， 推动病变组织的自我修复进程。

人胚胎干细胞(hESC)移植

成年哺乳动物大脑，包括人脑，其内源性神经发生能力极其有限，导致在损伤或 神经退行性疾病后难以有效再生新的功能性神经元以修复受损回路。胚胎干细胞 （Embryonic Stem Cells, ESCs）源自囊胚期内细胞团，具有近乎无限的自我 更新能力及分化为包括内胚层、中胚层和外胚层在内的所有三个胚层细胞类型的 多向分化潜能。近年来，基于人胚胎干细胞（hESC）的分化技术应用于帕金森病 （PD）细胞替代治疗取得重大突破。关键临床前研究证实：利用符合临床级生产 规范的人孤雌胚胎干细胞（human parthenogenetic embryonic stem cells, hpESCs）定向分化的多巴胺能神经元前体细胞，移植入帕金森病非人灵长类动 物模型后，在长达 24 个月的观察期内未检测到致瘤性（如畸胎瘤或肿瘤形成）， 并观察到动物运动行为功能持续且显著的改善；更重要的是，通过正电子发射断 层扫描（PET）等影像学检测证实，纹状体区域的多巴胺递质水平显著提升，且 该提升与行为学功能的恢复呈现高度正相关性。这些严谨的临床前数据为推进人 体临床试验奠定了坚实的安全性与有效性基础。目前，一项基于人胚胎干细胞 （hESC）来源的多巴胺能神经前体细胞治疗帕金森病的开放标签临床试验 （NCT04802733）正在进行中，其初步报告显示出潜在的治疗效益。

人多能干细胞(hPSC)移植

通过逆转录病毒/慢病毒等递送系统介导的特定转录因子重编程，体细胞（如皮肤 成纤维细胞或外周血单个核细胞）可被高效转化为诱导多能干细胞（induced Pluripotent Stem Cells, iPSCs）。在形态学、基因表达谱、蛋白质表达谱、端 粒酶活性、表观遗传状态、体外增殖动力学及多胚层分化潜能等核心生物学特性 方面，iPSCs 表现出与胚胎干细胞（ESCs）的高度相似性。近年来，iPSC 重编 程技术取得显著进展：诱导所需的核心转录因子（OCT4, SOX2, KLF4, c-MYC） 数量通过优化组合得以精简；更令人瞩目的是，完全避免基因组整合的非整合方 法（如 mRNA 转染、仙台病毒）及小分子化合物组合方案日趋成熟，甚至实现了 仅依赖重组蛋白的重编程策略。iPSCs 兼具独特的应用优势：细胞来源广泛（患 者自体或健康供体），可规避传统 ESC 研究的伦理争议；更重要的是，自体来源iPSCs 衍生产物有望最大限度降低移植后的免疫排斥风险，为个体化细胞治疗铺 平道路。关键临床前研究证实：将源自人类患者自体 iPSCs 定向分化获得的多巴 胺能神经前体细胞/神经元移植入帕金森病啮齿动物模型后，能够显著恢复动物的 运动功能缺陷，移植神经元成功在宿主纹状体内建立功能性神经网络并实现突触 整合；同时，在长期观察中未检测到致瘤性（如畸胎瘤形成）或细胞异常迁移现 象。目前，一项基于多能干细胞（iPSCs 或 ESCs）来源的多巴胺能细胞移植治 疗帕金森病的早期临床研究（日本临床试验注册号：jRCT2090220384）已完成， 其报告数据已呈现出积极的疗效与安全性信号。

神经干细胞(hNSC)移植

神经干细胞（Neural Stem Cells, NSCs）是一类存在于成体中枢神经系统（CNS） 中的多潜能干细胞，具有自我更新能力，并能在特定微环境信号诱导下分化为神 经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞等多种神经谱系细胞。研究人员已成功建立 并优化了可用于临床移植的人类神经干细胞（human Neural Stem Cells, hNSCs）体外扩增培养体系，这一突破为神经退行性疾病的细胞治疗提供了关键 资源。NSCs 具备诸多适于异体移植的特性：低免疫原性（种属特异性低）、多 向分化潜能、自我更新能力及对局部微环境信号（如神经营养因子、炎症因子） 的高度可塑性。其治疗潜力不仅体现在替代受损神经元、修复神经通路的潜力上， 更在于其分泌多种神经营养因子（如 BDNF, GDNF）的神经保护与营养作用；同时，NSCs 移植引发的免疫排斥反应较弱，且其成瘤风险显著低于多能干细胞 （如 ESCs/iPSCs），使其成为异体细胞移植的理想候选者。在帕金森病（PD） 治疗策略中，体外大规模扩增的 hNSCs 通常通过立体定向注射直接移植至模型 动物脑内靶区（如纹状体或黑质）。研究证实，在 MPTP 诱导的慢性帕金森病小 鼠模型中，采用非侵入性的鼻腔给药途径递送 hNSCs，同样能有效改善运动功 能障碍，并显著减少黑质多巴胺能神经元的进行性丢失。鉴于 NSCs 向病变部位 （如黑质）的定向迁移及其向功能性多巴胺能神经元的分化效率受限于复杂的调 控网络，研究者探索了联合干预策略：例如，通过移植 hNSCs 联合硬脂酸乙酯 （Ethyl Stearate）处理，成功激活了纹状体至黑质的 CCL5/CCR5 趋化因子受 体轴，有效促进了移植 NSCs 的定向迁移，并显著增强了其在黑质区分化为成熟 多巴胺能神经元的效率，最终显著改善 PD 大鼠模型的运动功能缺陷。目前，一 项基于 hNSCs 移植治疗帕金森病的开放标签 I/IIa 期临床试验（NCT02452723） 正在进行中，其初步报告数据展现出该疗法在安全性与潜在疗效方面的积极前景。

3.2.4 LIFUS 治疗

低强度聚焦超声（Low-Intensity Focused Ultrasound, LIFUS）治疗帕金森病 （PD）的核心机制涉及对目标脑区神经活动的精准调控以及潜在的神经保护效应。 LIFUS 技术利用低强度（非热效应主导）、高度聚焦的超声波束穿透颅骨屏障， 无创地作用于大脑深部特定核团（如丘脑底核 STN 或内侧苍白球 GPi），实现 对局部神经元集群活动的非侵入性调控。这种调控效应具有双向性：依据超声参 数（如频率、强度、占空比）的不同，可选择性增强（兴奋性）或抑制目标神经 元的电活动。在 PD 病理状态下，黑质多巴胺能神经元丢失导致基底神经节直接 通路活动减弱与间接通路活动增强的失平衡，表现为 STN 和 GPi 核团的病理性 过度兴奋，进而增强其对丘脑-皮层投射的抑制性输出，最终导致运动皮层兴奋性 降低及运动功能障碍。LIFUS 可能通过抑制 STN 和/或 GPi 的异常高活动，减 弱其对丘脑的过度抑制，从而提升运动皮层兴奋性，逆转 PD 模型动物（如小鼠） 的运动缺陷。此外，LIFUS 可能通过第二种机制——改善神经元内氧化应激状态 及线粒体功能障碍——发挥神经保护作用，延缓多巴胺能神经元的变性进程。在 分子层面，LIFUS 的神经调控深层机制可能涉及对神经元膜离子通道动力学的影 响：已有研究表明其调控效应部分依赖于机械敏感性阳离子通道 TRPA1 的激活；同时，超声刺激可增加双孔钾通道 TRAAK 的电导，导致神经元超极化及兴奋性 降低。然而，明确哪些特定离子通道在 LIFUS 治疗 PD 中起关键作用，仍需大量 深入研究，这将为基于 LIFUS 的精准神经调控策略奠定理论基础。图 18 示意性 地展示了正常人、PD 患者基底神经节运动调节回路的状态差异，以及理论上通 过 LIFUS 聚焦刺激 STN 进行神经调控的潜在效应：在健康回路中，直接通路（运 动促进）与间接通路（运动抑制）处于平衡；PD 状态下，间接通路过度活跃导致 运动抑制增强；LIFUS 干预 STN 可能通过抑制其过度活动，部分恢复通路的动 态平衡。

4 帕金森创新药相关公司介绍

4.1 士泽生物

士泽生物医药(苏州)有限公司（简称：士泽生物）致力于为以帕金森病为代表的尚 无实质临床解决方案的重大疾病提供规模化、低成本的干细胞治疗方案。士泽生 物已建立完成 iPS 细胞株重编程、iPSC 基因编辑和 iPSC 向不同亚型细胞类型 诱导分化等领先的关键技术平台，并布局了全球技术专利体系；建立完成了 GMP 级别的 iPSC 细胞株；建设完成了细胞药物安全性和有效性评价的动物模型。士 泽生物自主设计和建设完成的数千平方米的研发中心、GMP 中试车间及质控中 心可满足和实现多种临床级 iPS 衍生细胞的规模化生产。士泽生物 iPS 分化为多 巴胺神经前体细胞治疗帕金森病的核心管线已进入临床阶段。

4.2 中盛溯源

中盛溯源专注于开发广泛可及的 iPSC 衍生细胞治疗产品。公司已建成 iPSC 技 术上游（临床级培养试剂、科研技术服务）、中游（一站式 iPSC 衍生产品 CDMO 服务）和下游（iPSC 衍生细胞药物开发）的覆盖全产业链的产品和服务体系，拥 有国际领先的高标准科研级和临床级干细胞研发生产设施。同时系统性建立了围 绕 iPSC 技术应用的发明专利组合，覆盖了 iPSC 的重编程、多种功能细胞的定 向诱导分化、生产工艺和关键原材料等领域。围绕 iPSC 核心技术，中盛溯源布 局抗炎修复、肿瘤免疫、和再生医学三大医学领域，已陆续将 iPSC 衍生 3 种功 能细胞（iMSC、iNK、iDAP）的多条产品管线推动至注册临床试验阶段。就帕金 森治疗领域而言，“NCR201”的前期临床研究结果令人振奋，目前已成功完成 多例患者给药，未观察到严重不良事件，且均观察到显著治疗效果。临床数据显 示，受试者接受“NCR201”治疗半年后，每日 Good ON（不伴麻烦性运动障 碍的开期）平均时间比基线改善 89.5%，多名患者关期消失；关期 MDS-UPDRS III 评分（帕金森病运动评分量表）最高改善 52.9%；Hoehn-Yahr 霍亚分期（帕 金森病的疾病主要分级，按运动症状严重程度从 0 级~5 级）半年内最高下降 2级，实现了疾病逆转。目前高效 iDAP 细胞药物"NCR201 注射液"获批临床，用 于治疗帕金森病。

4.3 信念医药

信念医药集团（Belief BioMed Inc.），是一家全球化的集基因治疗产品研发、生 产和临床应用为一体的高科技企业。公司致力于通过安全高效的病毒载体技术为 严重遗传疾病和慢性疾病提供更加有效的创新性基因疗法。信念医药研发了数百 种载体关键技术，包括 HEK293 细胞悬浮无血清培养工艺和全层析规模化纯化 工艺，并建立了基因治疗药物商业化生产平台。公司在靶向不同组织的腺相关病 毒（AAV）新型衣壳、高效的转基因表达盒设计、先进的临床级载体制造工艺等 领域进行了全面布局。同时还建立了丰富的研发管线，治疗领域覆盖血友病、杜 氏肌营养不良症、帕金森病、骨关节炎等未被满足临床需求的疾病，多个产品管 线已经进入临床研究阶段或 IND 申报阶段。BBM-P002 注射液利用 AAV 载体 将多巴胺合成所需的表达基因递送到患者大脑壳核中持续表达，有望实现“一次 给药、长期有效”的帕金森病治疗。其使用了信念医药自主研发的工程化衣壳， 其神经系统递送效率更高，临床拟用剂量低于国外同类腺相关病毒（AAV）基因 治疗产品。

4.4 天泽云泰

上海天泽云泰生物医药有限公司致力于将前沿的基因递送和基因编辑技术，转化 为临床可及的治疗方法，以期望造福更多患者。天泽云泰能力覆盖了基因治疗药 物开发从概念到上市的每一环节；拥有具有自主知识产权的一系列核心技术平台， 包 括 ViVec®AAV 载 体 技 术 平 台 、 ViLNP® 脂 质 纳 米 粒 技 术 平 台 、 ViCas®CRISPR 基因编辑技术平台，并建立了符合 GMP 标准的商业化生产平 台；专注于开发创新的基因疗法，为中国乃至全世界患有遗传性疾病、神经退行 性疾病的病人提供解决方案，已有多个产品管线进入临床研究阶段。VGN-R09b 是公司自主研发和生产的基因治疗产品，使用重组 AAV 作为基因治疗载体，以 递送有功能的 AADC 为基础恢复多巴胺的生成，从而发挥相应的潜在的治疗作用。通过局部纹状体注射的方式，使药物能够直接作用于发病部位，减少全身的 给药剂量，从而减少相应的免疫反应等不良反应。

4.5 瑞宏迪医药

上海瑞宏迪医药有限公司是恒瑞医药子公司，主要从事 AAV 基因治疗药物和治 疗型 mRNA 药物的产业化研发和临床应用，包括腺病毒基因治疗载体和 mRNA 脂质体载体的前端筛选、生产工艺优化、GMP 生产、临床质控标准和临床试验 等。公司管线开发药物聚焦神经、眼科、心衰、代谢、肿瘤等多个热门领域，适 应症包括帕金森病、阿尔兹海默症、年龄相关性黄斑变性、心衰、苯丙酮尿症、 骨关节炎、恶性肿瘤等创新药物。RGL-193研究为研究者发起的临床研究（IIT）， 受试人群为中晚期帕金森患者。RGL-193 注射液是一种以腺相关病毒（AAV） 为载体的双基因治疗药物，采用立体定向技术注入患者脑内，提高左旋多巴的转化效率，降低使用药物剂量及剂量相关的不良反应，同时修复受损的多巴胺能神 经元。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）