2025年医药生物行业专题：寻找未被满足的临床需求，HR+HER2_BC，多种新机制药物有望延长免化疗生存期

HR+/HER2- BC存在未被满足的临床需求

HR+/HER2- BC是乳腺癌患者中最常见的分类

乳腺癌是全球高发瘤种，HR+/HER2- BC是最常见分类。根据WHO数据，全球每年新发乳腺癌（BC）约230万例，仅次于肺癌，是全球第 二高发的瘤种；其中HR+/HER2-（激素受体阳性/HER2阴性）BC约占所有乳腺癌患者的60~70%，是最常见的BC种类。

内分泌治疗与CDK4/6抑制剂是HR+/HER2- BC的核心治疗手段。HR+/HER2- BC预后相对较好，可手术的患者术后复发率较低；但复发/ 晚期转移的患者在一线治疗后仍缺乏有效的治疗手段，特别是携带特定突变的患者，对于治疗的响应更为有限。对于HR+/HER2- BC患 者的围手术期治疗以及复发转移阶段的治疗，内分泌治疗（ET）和CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）是核心的治疗手段。

雌激素信号通路在乳腺癌中起关键作用

雌激素和雌激素受体（ER）信号通路在乳腺癌的细胞增殖和分化中起到关键作用，结合雌激素之后，ER入核启动下游的基因转录，或 是通过非基因的模式调控下游信号通路。

靶向雌激素信号通路的内分泌治疗是HR+/HER2- BC的基石疗法。目前已获批的疗法中，芳香化酶抑制剂（AI）通过抑制芳香化酶减少 雌激素的合成，选择性雌激素受体调节剂（SERM）或选择性雌激素受体降解剂（SERD）通过拮抗ER的功能阻断雌激素通路。

CDK-cyclin调控细胞周期，对乳腺癌细胞增殖起关键作用

Cyclin-dependent kinase（CDK）是细胞周期调控的关键分子，cyclin D激活CDK4/6并启动下游通路，促进细胞增殖。Cyclin DCDK4/6在部分瘤种（包括乳腺癌）中可能被过度激活，导致肿瘤细胞的过度生长。CDK4/6抑制剂（哌柏西利/palbociclib、瑞波西利 /ribociclib、阿贝西利/abemaciclib）已获FDA批准用于治疗HR+/HER2-的乳腺癌患者，并显著延长了患者的生存期。AI+CDK4/6i的 联合治疗是HR+/HER2- mBC的基石疗法。

HR+/HER2- eBC患者术后内分泌辅助治疗的预后较好

可手术的HR+/HER2- eBC患者术后复发比例较低。目前HR+/HER2- eBC（早期乳腺癌）的术后辅助治疗的标准治疗是内分泌治疗（芳香 化酶抑制剂/AI或雌激素受体调节剂/SERM）。根据ATAC临床的长期随访数据，术后接受AI（阿那曲唑）治疗的患者，5年复发的比例 约9.8%；术后接受SERM（他莫昔芬）治疗的患者，5年复发的比例约12.5%。阿那曲唑 vs 他莫昔芬的10年复发比例分别为19.7% vs 24.0%。

CDK4/6i可降低高危复发患者辅助治疗的复发概率。根据monarchE的随访数据，对于淋巴结阳性、高风险的早期HR+/HER2- BC患者， 接受ET治疗的5年iDFS（无浸润性肿瘤复发生存率）仅为76.0%，而接受CDK4/6i+ET治疗的患者的5年iDFS提升至83.6%。

CDK4/6i显著延长初治HR+/HER2- mBC患者的PFS

CDK4/6i显著延长初治HR+/HER2- mBC患者的PFS。对于复发/转移的HR+/HER2- mBC（晚期乳腺癌）患者，一线的标准治疗为 ET+CDK4/6i。在一项对比AI±阿贝西利（一种CDK4/6i）治疗初治的HR+/HER2- mBC患者的3期临床（MONARCH-3）中，AI+阿贝西利 vs AI的mPFS分别为29.0 vs 14.8 mo；mOS分别为66.8 vs 53.7 mo；免化疗生存期分别为46.7 vs 30.6 mo。

内分泌治疗：新机制分子有望克服耐药

内分泌治疗是HR+/HER2- BC的基石疗法

内分泌治疗的核心是阻断雌激素对肿瘤细胞的信号作用。绝经后，体内的雌激素主要来自于芳香化酶的转化，芳香化酶抑制剂（AI） 在一线治疗中可以大幅降低体内雌激素水平。一线治疗进展后（雌激素受体在低激素水平下仍激活下游通路），靶向下游雌激素受体 的抑制剂/降解剂（SERD）可以继续发挥阻断雌激素信号通路的作用。

ESR1mut是内分泌治疗耐药的主要原因之一

ESR1是编码ERα的基因，ESR1的突变主要发生在配体结合域（D538G、Y537S等），ESR1突变（ESR1mut）可能导致ERα敏化，即不需 要结合雌激素就可以激活下游通路，产生对内分泌治疗（AI）的耐药。另一方面，ESR1mut也可能导致部分SERM、SERD的效果下降。 初治的HR+/HER2- BC患者中ESR1mut较少，对AI的原发性耐药比例较低；而接受AI治疗的患者中，会有约30%~40%的患者产生ESR1mut， 进而产生继发性耐药。ESR1mut也是内分泌治疗耐药的主要原因之一。

艾拉司群获批ESR1mut HR+/HER2- BC 2L适应症

艾拉司群（elacestrant）是一款新型oral SERD，已获FDA批准，用于治疗至少接受过一线治疗，且ESR1mut的HR+/HER2- BC患者。在 一项对比艾拉司群和研究者选择的内分泌治疗（氟维司群或AI抑制剂）治 HR+/HER2- mBC 2/3L的患者的3期临床（EMERALD）中，艾 拉司群在ESR1mut的患者中对比对照组取得PFS优效（mPFS= 3.8 vs 1.9 mo，HR=0.55）。 艾拉司群的关键性临床数据表明，在ESR1mut的患者中，新型oral SERD能够带来比氟维司群更好的临床获益。

在研的SERD在HR+ BC的各线治疗均有临床布局

除了已获批二线适应症的艾拉司群之外，礼来的Imlunestrant已向FDA递交了上市申请。罗氏的Giredestrant和阿斯利康的 Camizestrant在乳腺癌的临床布局更为全面，在HR+/HER2- BC的2/3L、1L以及辅助治疗阶段均已进入了注册性临床。国产的SERD中，益方生物的D-0502、恒瑞医药的HRS-8080和先声药业的SIM0270均已进入到后线治疗的3期临床（中国）。

SERENA-6：Camizestrant推进到“1.5L”

SERENA-6是一项针对ESR1mut患者在一线治疗的影像学进展前，对比camizestrant联合CDK4/6i与继续AI联合CDK4/6i的3期临床试验。 HR+/HER2- BC患者一线接受AI联合CDK4/6i治疗过程中，接受ESR1mut的检验（ctDNA），检测到血液中有ESR1mut的患者随机分配至 camizestrant+CDK4/6i组（试验组）或AI+CDK4/6i组（对照组）。试验结果表明，camizestrant能够显著提升PFS（mPFS=16.0 vs 9.2 mo，HR=0.44），以及PFS2（HR=0.52）；PFS的获益在各个亚组是一致的。并且camizestrant联合CDK4/6i能够延缓患者QoL的恶 化。

Vepdegestrant在ESR1m的2/3L患者中战胜氟维司群

ER PROTAC是靶向ER的蛋白降解剂，Vedegestrant是Arvinas/辉瑞开发的一款ER PROTAC。Vepdegestrant已于2025年6月向FDA递交上 市申请，有望成为首个获批上市的ER PROTAC。 在一项对比Vepdegestrant和氟维司群治疗HR+/HER2- mBC 2/3L的患者的3期临床（VERITAC-2）中，Vepdegestrant在ESR1mut的患者 中对比氟维司群取得PFS优效（mPFS= 5.0 vs 2.1 mo，HR=0.57）。Vepdegestrant联合哌柏西利一线治疗HR+/HER2- BC的3期临床（VERITAC-3）已经终止；vepdegestrant联合其他CDK4/6i或CDK4i一线 治疗HR+/HER2- BC，以及单药新辅助治疗HR+/HER2- BC的2期临床正在进行中。

CDK抑制剂：ET联用伙伴，进一步延长用药时间

CDK4/6i联合ET是HR+/HER2- BC内分泌治疗的基石疗法

Cyclin-dependent kinase（CDK）是细胞周期调控的关键分子，cyclin D激活CDK4/6并启动下游通路，促进细胞增殖。Cyclin DCDK4/6在部分瘤种（包括乳腺癌）中可能被过度激活，导致肿瘤细胞的过度生长。CDK4/6抑制剂（哌柏西利/palbociclib、瑞波西利 /ribociclib、阿贝西利/abemaciclib）已获FDA批准用于治疗HR+/HER2-的乳腺癌患者，并显著延长了患者的生存期。恒瑞医药的达 尔西利也已经获得国家药监局批准，联合芳香化酶抑制剂或氟维司群，一线或二线治疗晚期HR+/HER2-乳腺癌患者。

哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利2024年合计销售近130亿美金，预计未来还有进一步增长的空间。CDK4/6i在一线治疗中与AI联用大幅 提升了PFS；然而，一线治疗耐药后，缺少靶向CDK-cyclin通路的新机制分子，导致二线单药ET治疗的PFS较短。

CDK4/6i仍存在一定的安全性问题

CDK4/6抑制剂在长期应用中的毒性问题受到关注，常见的不良反应包括血液学毒性、胃肠道毒性、头疼、眩晕、脱发、皮疹、乏力和 （较为罕见的）ILD或肺炎等。普遍认为，对于CDK6的抑制是CDK4/6i产生血液学毒性的主要原因。

哌柏西利、瑞波西利和阿贝西利在CDK4、CDK6的选择性，半衰期，给药周期等方面有一定差异：阿贝西利对CDK4的选择性更强，但同 时也会靶向CDK2、CDK9等靶点。由于较高的CDK4对CDK6的选择性，阿贝西利对比哌柏西利和瑞波西利展现出更低的血液学毒性，但由 于对其他靶点的活性，又表现出更多的腹泻、乏力等不良反应。

百济神州的BGB-43395是在临床阶段的CDK4i

BGB-43395是百济神州开发的CDK4i，在BGB-43395的剂量爬坡、优化和拓展的临床中，CDK4i（240-600mg BID）联合氟维司群展现出 良好的安全性数据：在剂量优化阶段，61名患者发生TEAE的比例为88.5%，TRAE的比例为83.6%，三级以上TEAE的比例为23.0%，三级 以上TRAE的比例为19.7%，导致试验终止的TRAE比例为1.6%。关键的不良反应中，腹泻的发生率为65.6%，三级以上腹泻的发生率为 8.2%；中性粒细胞减少的发生率为29.5%，三级以上中心粒细胞减少的发生率为8.2%；贫血的发生率为11.5%，三级以上贫血的发生率 为1.6%。BGB-43395展现出较低的血液学毒性。

其他新靶点分子：可延长免化疗生存期

PI3K/AKT/mTOR通路的激活是HR+/HER2- BC常见的耐药原因

PI3K/AKT/mTOR信号通路在细胞的生长、增殖、分化和凋亡中起 到了重要作用，这一信号通路的改变与多种人类肿瘤的发病机 制密切相关。

PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）家族成员由膜受体信号激活，其作 用是通过催化膜磷脂生成脂质信使PIP3（磷脂酰肌醇三磷酸）。 PIP3继而介导多种蛋白激酶的激活。AKT在调控多种细胞功能方 面扮演核心角色，并通过抑制TSC1/TSC2复合物，介导mTORC1的 激活。mTOR是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，与不同的调节蛋白结合 形成两个不同的复合物：mTORC1和mTORC2 。mTORC1通过整合来 自细胞外环境的信号与细胞的能量状态，控制细胞生长和增殖， 促进蛋白质、脂质和细胞器的生物合成，并抑制自噬。此外， mTORC1、mTORC2以及PI3K均参与细胞骨架的重排过程，并调控 肿瘤细胞的迁移和侵袭能力 。

PI3K的过度激活在多种癌症类型（乳腺癌、子宫内膜癌、结肠 癌、肺癌和胃癌）中报道频率很高（可以高达60%），其原因可 能是PIK3CA基因的激活突变或扩增。另一常见的致癌性改变是 抑癌基因PTEN的缺失，该基因编码的酶可催化PIP3转化为PIP2， 从而抑制该通路的激活。相比之下，AKT和mTOR的突变发生率较 低，它们在许多肿瘤类型中常见的过度激活主要是由该通路上 游组分（如PI3K、Ras和生长因子受体）的改变所驱动。

因此，PI3K/AKT/mTOR通路是靶向治疗的主要靶点之一。特别是 针对该通路持续性激活开发的新治疗策略：mTORC1抑制剂、 PI3K抑制剂、AKT抑制剂等。

伊那利塞在PIK3CAmut患者人群中取得PFS优效

伊那利塞/Inavolisib是罗氏开发的一款PI3Kα抑制剂。在一项对比伊那利塞（Inavolisib）和安慰剂联合哌柏西利+氟维司群治疗激 素抵抗的PIK3CAmut的HR+/HER2- mBC 1L患者的3期临床（INAVO120）中，伊那利塞+哌柏西利+氟维司群组对比对照组取得PFS优效 （mPFS=15.0 vs 7.3 mo，HR=0.43）。

阿吡利塞/Alpelisib是诺华开发的一款PI3Kα抑制剂。在一项对比阿吡利塞（Alpelisib）和安慰剂联合氟维司群治疗HR+/HER2- mBC 2L患者的3期临床（SOLAR-1）中，阿吡利塞+氟维司群组对比对照组在PIK3CAmut患者中取得PFS优效（mPFS=11.0 vs 5.7 mo， HR=0.65）；而在PIK3CAwt患者中PFS HR=0.85。在OS分析中，阿吡利塞+氟维司群组对比对照组的mOS=39.3 vs 31.4 mo（HR=0.86， p=0.15），虽然OS分析未达到预设的统计学显著性，但显示出了7.9个月的数字上的提升。

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