2024年康宁杰瑞制药研究报告：创新肿瘤精准疗法先驱者，双抗ADC管线引领未来增长

1. 康宁杰瑞：业内领先的肿瘤药开发者，向双抗 ADC 华丽转身

1.1. 公司股权架构清晰，药物研发能力突出

康宁杰瑞是一家国内领先的生物制药公司，成立于 2015 年，专注于抗肿瘤领域生 物创新药开发、生产和商业化。公司目前拥有蛋白质/抗体工程、抗体筛选、多模块/多功 能抗体修饰等具有自主知识产权的生物大分子药物发现、研发、生产技术平台。公司开 发了具有显著差异化特点和强大全球竞争力的产品管线，涵盖单域抗体/单抗、多功能抗 体及抗体偶联物等抗肿瘤创新药。截至 2024 年 6 月 30 日，公司已有一款成功开发获批 上市的药品，即恩沃利单抗注射液（KN035），为全球首个皮下注射的 PD-L1 抑制剂， 商品名为恩维达®。同时还有多个品种在全球各地进入关键性临床研究阶段。

公司实控人持股比例较高。公司目前的实控人为徐霆博士，是公司创始人、董事长、 首席执行官。截至 2024 年 6 月 30 日，徐霆博士直接和间接持有公司 33.01%的股份，其中直接持有 0.47%，通过信托间接持有 32.54%。Rubymab Ltd.持有公司 32.54%的股 份，为 South Dakota Trust 作为新徐氏家族信托受托人全资拥有，徐霆博士为投资顾问及 受益人之一。Sky Diamond Ltd.和 Pearlmed Ltd.各持有公司 8.88%的股份。

康宁杰瑞管理层经验丰富，长期深耕药物开发领域。公司创始人、董事长徐霆博士 拥有近 30 年的生物创新药研发经验，曾在海外多家医药公司担任研发负责人的工作。 目前在公司内领导多维度抗体修饰技术研究，旨在开发下一代靶向性更强、安全性更高、 疗效更佳的多功能生物大分子药物。执行董事、运营副总裁刘阳女士在美国生物技术行 业拥有超过 10 年工作经验，目前主要负责公司人力资源、供应链、工程、内控、合规和 公共关系。此外，公司临床医学部从今年以来已有多名来自康方生物、科伦博泰、荣昌 生物等知名公司的经验丰富的专业人士加入。

1.2. 先进的药物研发平台，助力未来创新药研发

康宁杰瑞持续在科研端投入，多个新兴开发平台助力未来创新。目前公司拥有多个 抗体和 ADC 药物开发平台，有助于公司紧跟药物研发潮流，更快开发符合市场需求的 癌症精准治疗手段。公司应用基于单域抗体技术平台，开发的 KN035 恩沃利单抗已经成功上市。 目前全球癌症治疗逐步迈入靶向、免疫等新兴治疗手段的时代。抗体偶联药物（ADC） 是一类结合了抗体靶向性和小分子药物高效杀伤能力的新型疗法。ADC 通过抗体特异 性识别肿瘤细胞表面的靶点，并将细胞毒性药物精准递送至肿瘤细胞内，从而在减少正 常组织损伤的同时增强治疗效果。这种“精准打击”的机制使 ADC 在癌症治疗中展现出 显著优势，也引发了行业内的 ADC 热潮，康宁杰瑞不仅仅以此为契机布局了自主研发 的 ADC 开发平台，同时整体管线也逐步向 ADC 转型。 拥有自主知识产权的抗体偶联药物开发平台。目前行业中的领先制药公司的 ADC 平台以二硫键/化学偶联为主，例如第一三共、Seagen、Immunomedics 等。而康宁杰瑞 的 ADC 开发平台是基于抗体 CH2 结构域糖链的定点偶联技术，采用一酶两步法，工艺 更简单，成本更低。

先进且独特的 ADC 药物开发平台获得国际药企的认可。2024 年 6 月，康宁杰瑞在 其公司公告中披露了与国际知名药企 ArriVent BioPharma, Inc.签订了研发与商业化合作 协议。后续双方的合作将使用康宁杰瑞专有的连接子载荷平台（Alphatecan）和糖基定 点偶联平台，发现和开发新型抗体偶联药物（ADC）。未来的合作中，康宁杰瑞将保留 在中国大陆、香港特别行政区、澳门特别行政区及台湾地区（统称大中华区）的开发及 商业化该协议中相关 ADC 产品的权利。ArriVent 将拥有大中华区以外国家和地区的相 关 ADC 产品肿瘤领域的开发及商业化的独家权利，并将负责及承担 ADC 产品的相应 开发费用支出。与跨国药企的合作从侧面也体现出公司 ADC 平台的独创性和先进性， 这项合作对于公司未来管线开发和商业化都有积极的意义。

1.3. 专注于肿瘤精准疗法，向双抗 ADC 华丽转身

恩沃利单抗成功商业化，后续管线持续推进。恩沃利单抗注射液（商标名称：恩维 达®），即 KN035，其首个适应症 MSI-H/dMMR 晚期实体瘤已于 2021 年 11 月在国内获 批上市。另一款双特异性抗体管线 KN026 同样也进入了临床后期，其主要适应症为 HER2 阳性乳腺癌一线、新辅/辅助治疗和胃癌二线及以上治疗。 拥抱肿瘤治疗新兴疗法，管线转型 ADC 开发。目前 ADC 的安全性不断提高，疗效 也显著优于传统治疗方法，临床端对新的 ADC 药物的需求持续存在，市场前景广阔。 康宁杰瑞紧跟临床患者需求和行业动态，目前已经有多个 ADC 管线进入临床阶段。其 中公司的核心管线 JSKN016 预计 2025 年将读出剂量爬坡数据，后续将快速推进三期临床的开展，该产品是目前全球范围内唯一的 HER3/TROP2 靶点组合 ADC。而另一款靶 点更成熟的管线 JSKN003 则已经进入临床后期阶段，成熟且经过验证的 HER2 靶点使 得该药物有很大概率成功上市。在此基础上，公司同步推进了 JSKN033，这是一款基于 JSKN003 和 KN035 的复方制剂，同样采用了皮下注射的剂型，是目前仅有的以皮下注 射给药的 ADC 药物，目前即将进入二期临床阶段，其颇具特色的剂型与成熟靶点的疗 效优势将有助于在上市后获得稳定的市场份额。同时公司仍有多款产品正在早期开发阶 段，包括 JSKN021、JSKN020、JSKN022 等独立研发管线，涉及 EGFR、HER3 等热门 靶点的双抗 ADC。

2. KN026：公司第二款商业化产品，带来新增量的 HER2 双抗

2.1. 对 HER2 的双重阻断，更好的 HER2 阳性肿瘤疗效

基于成熟抗体平台的 HER2 双特异性抗体。KN026 是康宁杰瑞利用自主创新的 Fc 异二聚体平台技术（CRIB）开发的一款 HER2 双特异性抗体。其独特设计能够同时靶向 HER2 蛋白的两个不同表位，有效阻断 HER2 信号通路。相比曲妥珠单抗和帕妥珠单抗 的联合治疗，KN026 展现出更强的亲和力，并在 HER2 阳性肿瘤细胞模型中表现出优异 的抗肿瘤活性。通过双重结合，它比只针对一个表位的传统单克隆抗体具有更强的抑制 作用。此外，对于 HER2 中低表达的肿瘤以及对曲妥珠单抗产生耐药的细胞株，KN026 同样具备显著的抑制效果。

瞄准乳腺癌+胃癌两大 HER2 核心适应症市场。KN026 目前正在中国、美国开展多 项不同阶段临床试验，适应症包括 HER2 阳性乳腺癌一线、新辅/辅助治疗和胃癌/胃食 管结合部癌的二线及以上治疗。这三项适应症是 HER2 类药物的核心，乳腺癌一线治疗 适应症预计 2025 年一季度完成三期临床入组，有望 2027 年在国内获批上市。胃癌二线 适应症进度预计更快，将于 2026 年年底在国内获批上市。 权益合作保障研发与后续商业化进展。2021 年 8 月，康宁杰瑞就 KN026 的中国权 益与石药集团达成合作，涉及首付款 1.5 亿元，里程碑金额 8.5 亿元及双位数的销售佣 金。石药集团在联合开发委员会下负责临床开发及注册申报，并承担所有临床研发费用， 涉及乳腺癌和胃癌两大适应症。购买 KN026 是石药集团布局全线 HER2 类药物的重要 一步，预计后续石药集团将会积极推进临床试验工作，临床推广将会有显著成果。

2.2. 临床数据结果突出，适应症未来空间广阔

多项临床同步开展。目前康宁杰瑞正在开展 KN026 联合多西他赛（白蛋白结合型）一线、新辅/辅助治疗 HER2 阳性 BC 及 KN026 联合化疗治疗二线及以上 HER2 阳性 GC/GEJ 的三期临床试验。KN026 联合化疗用于一线标准治疗（曲妥珠单抗联合化疗） 失败的 HER2 阳性 GC（包括 GEJ）患者已获国家药监局 CDE 授予突破性疗法认定。 已有的临床数据结果令人振奋。KN026 联合多西他赛作为 HER2 阳性乳腺癌一线 治疗方案疗效显著。在 KN026-201 的二期临床研究中，评估了 KN026 联合多西他赛在 HER2 阳性复发/转移性乳腺癌中的有效性、安全性和耐受性。非头对头对比曲妥珠+帕 妥珠+多西他赛三联疗法，KN026 联合多西他赛一线治疗 HER2 阳性乳腺癌在中位无进 展生存期（mPFS）、24 个月 OS 率方面更优。KN026 单药治疗 HER2 阳性 GC/GEJ 同样 显示出色疗效。其二期临床结果显示无论患者既往是否接受过曲妥珠治疗：在 HER2 高 表达患者中，客观缓解率（ORR）高达 56%，且能够获得长期的疾病缓解，中位缓解持 续时间（DOR）为 9.7 个月，中位 PFS 和 OS 分别高达 8.3 个月和 16.3 个月。对于既往 接受过曲妥珠治疗后进展的 14 例患者，仍然有优异的治疗效果。

合理测算预计2032年KN026乳腺癌+胃癌适应症将达到销售峰值33.71亿人民币。 我们主要基于以下假设进行预测：1）2022 年我国新增乳腺癌患者 73.43 万人，新增胃 癌患者 36.08 万人，预计后续发病率保持不变；2）根据康宁杰瑞招股书中的 HER2 高表 达数据，预计 HER2+乳腺癌占比约 22.5%，HER2+胃癌占比约 20.5%；3）根据公司在 2024 年中期报告中的信息，预计 KN026 胃癌适应症 2026 年底获批上市，乳腺癌适应症 2027 年获批上市；4）参考目前上市 HER2 单抗类药品的治疗费用，假设 KN026 年用药 费用为 17 万元，每月 1.42 万元，预计 2028 年进入医保，2029 年重新谈判，整体价格 适当降低至 0.8 万元每月；5）根据 KN026 的临床随访数据，乳腺癌平均 PFS 为 27.7 个 月，胃癌平均 PFS 为 8.3 个月，因此分别推测上市后平均用药周期为 24 个月和 6 个月。

3. JSKN003：公司首款 ADC 产品，疗效对标 DS-8201

3.1. 成熟抗体搭配独创技术，安全性显著优于竞品

公司改造现有成熟抗体的首个管线。JSKN003 为新型靶向 HER2 双表位的抗体偶 联药物（ADC），是康宁杰瑞利用其独有的糖基定点偶联平台自主研发的：将抗体分子 KN026 重链糖基经过点击化学和酶促反应获得 DAR 值约为 4 的定点修饰抗体偶联物。 JSKN003 能够结合肿瘤细胞表面的 HER2，通过 HER2 介导的细胞内吞释放有效载荷， 发挥抗肿瘤作用。目前 JSKN003 正在澳大利亚和中国开展多项临床研究，针对 HER2 低 表达乳腺癌适应症已在国内进入三期临床阶段。

JSKN003 疗效比肩 DS-8201，安全性更佳。根据 JSKN003 在 2024 年美国癌症研究 协会上的数据公告的结果，在早期研究的非头对头试验中，JSKN003 的 HER2 高表达乳 腺癌 ORR 为 75%，而 DS-8201 为 54.5%。同时对比 HER2 低表达乳腺癌，JSKN003 同 样有效，ORR 为 40%，DS-8201 仅为 16.7%。整体比较下的疗效 JSKN003 做到了与 DS8201 接近的水平。而在安全性方面 JSKN003 则明显具有优势。比较 3 级及以上 TRAE 发生率可以看 JSKN003 仅为 6.3%，而血液学毒性发生率为 3.1%。相比之下的 DS-8201 则有明显的血液学毒性，这对于 ADC 药物的临床应用安全性产生了很大影响。疗效近 似的条件下安全性会成为药品成功的关键因素之一。

独创的新技术平台带来更优秀的安全性。JSKN003 为康宁杰瑞采用公司自主研发的 糖基定点偶联平台开发的新型靶向 HER2 双表位 ADC。通过新平台技术，将已有的成 熟管线抗体分子 KN026 升级为 ADC 药物 JSKN003。 简单高效的合成方法，带来更好的安全性和稳定性。康宁杰瑞的 ADC 技术路径相 比海外知名生物医药公司 Synaffix 的两酶三步法更简单。第一步，将叠氮修饰的 GalNAc 分子转移到抗体的糖链上；第二步即可通过点击化学反应将 Linker 和 Payload 与抗体稳 定结合。而点击化学合成技术是曾于 2022 年获得诺贝尔化学奖的新兴技术，是一项改 变了生物制药领域的合成方法。通过这种在细胞中本身就存在的合成路径，得到的 ADC 分子稳定性、安全性和有效性更优。

JSKN003 的血药参数稳定性很高。在完成单次给药后，在 1 至 8.4mg/kg 的剂量范 围内，JSKN003 和其所释放的 TOP1 的暴露量（Cmax 和 AUC）成比例增加。6.3mg/kg 剂量时，JSKN003 平均半衰期约为 5 天。而 JSKN003 释放的游离载荷的暴露量是明显 低于 ADC 分子本身，表明 JSKN003 在血液循环中有很高的稳定性，这对于通常载有更 高毒性化疗分子的 ADC 药物来说非常重要。同时在现有半乳糖偶联平台的基础上，公 司还开发了基于新糖基的定点偶联平台，该平台选择微管抑制剂为第二种载荷，这意味 着通过与半乳糖偶联平台结合应用将有可能在一种 ADC 药物上同时结合 TOP1 抑制剂 和微管抑制剂。

血液中更低的毒素脱落率带来更高安全性。JSKN003 的安全性风险更加可控，在 6.3mg/kg 剂量组水平，通过与 DS-8201 的常见 AE 相比，血液学毒性明显低于 DS-8201， 这能够有效提高患者的耐受性，避免了延迟给药和暂停给药情况的发生。在消化道反应 方面，总体发生率与 DS-8201 接近。而 3 级及以上 TRAE 的发生率则显著低于 DS-8201， 具有更好的耐受性。间质性肺疾病的发生率明显低于 DS-8201。

3.2. JSKN003 处于竞争梯队前列，管线协同覆盖乳腺癌治疗全周期

根据医药魔方的数据，目前全球研发进度处于临床后期以上的 HER2 抗体 ADC 药 物共计 11 款。其中共有 3 款已经在国内上市，分别是第一三共和阿斯利康联合开发的 DS-8201、荣昌生物和辉瑞合作的维迪西妥单抗以及罗氏的恩美曲妥珠单抗。科伦博泰 的博度曲妥珠单抗和恒瑞医药的瑞康曲妥珠单抗正在申请上市阶段。

JSKN003 是一款 HER2 双表位 ADC，其相比同类药物具有更强的内吞活性和旁观 者效应以及更好的血清稳定性，有效地扩大了治疗窗。相比于单表位 ADC，HER2 双表 位 ADC 的优势在于其双表位设计能够同时靶向 HER2 受体的两个不同区域，这种多点 结合的特性显著提高了结合的特异性和稳定性，从而增强了药物的肿瘤选择性和疗效。

同适应症下的全治疗阶段覆盖。目前康宁杰瑞针对 HER2 靶点的管线主要有 KN026 和 JSKN003 两款。目前对于 HER2 阳性乳腺癌患者，KN026 作为双抗可以用于早期的 新辅助/辅助以及一线治疗阶段。而对于后线患者则可采用 JSKN003 ADC 药物进行治疗。

合理测算 JSKN003 针对乳腺癌二线及以上+胃癌一线治疗适应症将在 2033 年达到 销售峰值约 31.89 亿人民币。我们主要基于以下假设进行预测：1）2022 年我国新增乳腺癌患者 73.43 万人，新增胃癌患者 36.08 万人，预计后续发病率保持不变；2）根据康 宁杰瑞招股书中的 HER2 高表达癌症数据，预计 HER2+胃癌约 20.5%；其中乳腺癌二线 及以上适应症包括 HER2 高表达和低表达；3）根据公司在 2024 年中期报告中的信息， 预计 JSKN003 将在 2027 年上市；4）参考目前上市 HER2 ADC 药品的治疗费用，推算 JSKN003 每月用药费用为 2 万元，预计 2028 年进入医保，2029 年重新谈判，整体价格 适当降低至 1.08 万元每月；5）根据目前已上市药物的用药周期情况，推测上市后二线 乳腺癌平均用药周期为 12 个月，一线胃癌为 8 个月。

3.3. JSKN033：独特的 PD-L1 单抗+HER2 双抗 ADC 复方制剂

独特的皮下注射技术平台，推动未来全新 ADC 剂型。JSKN033 是康宁杰瑞在皮下 注射恩沃利单抗（KN035）技术基础上自主研发的，是全球首个皮下注射双特异性抗体 ADC 和 PD-L1 单抗复方制剂，由 JSKN003 和恩沃利单抗构成。基于独特设计，在安全 性、便利性和依从性方面具有优势，患者无需静脉滴注，具有较低的医疗成本。JSKN033 具备免疫治疗和 ADC 的优势，通过给药途径优化提升安全性和便捷性。2023 年底 JSKN033 获得澳大利亚 Bellberry 临床研究伦理委员会批准开展临床研究，用于治疗 HER2 表达的晚期或转移性实体瘤，截至 2024 年 12 月澳洲的一期临床研究已经完成。

4. JSKN016：公司最具潜力的 HER3/TROP2 双抗 ADC

4.1. 瞄准 TROP2 成熟靶点，新型 ADC 开发技术助推成药

JSKN016 是康宁杰瑞利用自研的糖基定点偶联平台开发的双特异性 ADC 药物，可 同时靶向 HER3 和 TROP2。JSKN016 与肿瘤细胞表面 TROP2 或者 HER3 结合后，通过 靶点介导的内吞作用进入到溶酶体中，释放出具有细胞毒性的拓扑异构酶 I 抑制剂 （TOP1），进而诱导肿瘤细胞死亡，此外该抑制剂还可以穿透细胞膜进入到抗原阴性的 肿瘤细胞中发挥旁观者效应。两者的叠加作用可以有效抑制肿瘤细胞的生长。JSKN016 采用了与 JSKN003 相同的偶联技术，毒素偶联稳定、不易脱落。JSKN016 用于晚期恶 性实体瘤治疗的临床试验申请已获 CDE 批准，正在中国开展Ⅰ期临床研究。

TROP2 是一种跨膜糖蛋白，在多种实体肿瘤（如三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌等） 中高表达，与肿瘤的侵袭性和不良预后密切相关。TROP2 广泛的肿瘤相关性和细胞表面 定位，使其成为极具潜力的治疗靶点。HER3 不同于 EGFR 家族的其他靶点，没有或几 乎没有细胞内酪氨酸激酶活性。尽管 HER3 具有一定的激酶活性，但它比完全激活的 EGFR 的激酶活性低 1000 倍。由于 HER3 不能形成同源二聚体，因此其激活依赖于异 二聚体，并通过异二聚体的另一个受体诱导下游 C 端磷酸化。越来越多的研究表明， HER3 在大多数癌症中高表达，并且 HER3 的高表达通常也与疾病进展和/或预后不良以 及某些癌症的进展和转移有关。针对 HER3 的改造和与其他靶点联用是未来的趋势。目 前少有 HER3 的 ADC 药物，主要管线仍然以双抗或单抗为主。 目前全球范围内有 20 项 TROP2 ADC 管线正在推进中。其中吉利德、辉瑞和云顶 新耀三方联合开发的戈沙妥珠单抗已经在全球范围内上市。德达博妥单抗和卢康沙妥单 抗在国内已经进入申请上市阶段。整体来看三期临床管线有 3 个，余下管线均处于临床 早期阶段。而康宁杰瑞的 JSKN016 是目前全球范围内唯一一款 HER3/TROP2 双抗 ADC。 这种组合选择具有协同作用的优势：HER3 补充了 TROP2 在信号转导通路中的局限性， 而 TROP2 则覆盖了 HER3 表达较低但具有侵袭性的肿瘤类型。两者的双重靶向不仅能够扩大适应症范围，还能通过增强 ADC 与肿瘤细胞的结合效率，提高内化和毒素释放 的效果。

4.2. 临床试验稳步推进，IO 耐药适应症前景广阔

剂量爬坡试验推进中，临床开发计划明确。2024 年 3 月，国家药监局批准 JSKN016 用于治疗晚期恶性实体瘤的 I 期临床试验的 IND 申请，并于 2024 年 5 月完成首例患者 给药，预计 2024 年年底完成该一期临床研究。后续临床开发将会针对 TKI 治疗失败的 NSCLC、妇科肿瘤后线、消化道肿瘤后线，以及 IO 耐药 NSCLC 进行开发。整体预计 2025 年上半年开启二期临床，2025 年底有望启动三期临床。

临床治疗仍然急需 IO 耐药 NSCLC 适应症的有效治疗方案。在过去十年中，针对 无致癌驱动因素的晚期 NSCLC 患者的标准治疗取得了显著进展。目前一线治疗的支柱 以免疫治疗为代表，单独使用或与铂类化疗联合使用。尽管引入免疫治疗后患者预后显 著改善，但大多数患者出现耐药和肿瘤进展。目前全球范围内的临床试验对于 IO 耐药 NSCLC 患者的疗效并不理想，两款 TROP2 ADC（Trodelvy、Dato-DXd）的各项结局对 比传统化疗效果并不明显。整体来看对于 IO 耐药 NSCLC 的特效治疗方案仍然是空白， 而公司的 JSKN016 有望以同时靶向 HER3 和 TROP2 的方式探索 IO 耐药 NSCLC 这一 蓝海适应症。

编辑：火腿肠