2024年亚盛医药研究报告：出海关键节点来临，小分子朝阳冉冉升起

一、聚焦于血液瘤赛道，核心产品海内外频频报喜

亚盛医药是一家立足中国、面向全球的处于商业化阶段的创新药研发企业，当下以血液肿瘤领域为核心，瞄准无药可医，尚未满足的用药需求。公司的发展历程分为三个阶段：①2003~2009 年，起步期：王少萌博士与杨大俊博士在美国创立亚生医药，聚焦于肿瘤领域，因美国金融危机升级，2009年团队在国内成立新公司“亚盛”并重整研发管线，两项原创新靶点抗肿瘤药以合计近 7 亿美元高价分别授权给了赛诺菲及瑞士德彪；②2010~2019年，资本加持期：公司开始融资，2019 年登陆港交所；③2020年至今，快速发展期：以 2021 年 HQP1351 国内获批上市为起点，公司迎来国内市场商业化阶段，同时有序推进 HQP1351、APG-2575 两大核心产品的FDA注册临床研究，与武田达成了就 HQP1351 的海外授权协议，HQP1351的海外市场前景进一步明朗，2024 年公司保密递交了美股上市申请，未来有望得到更多海外资本支持。

核心高管有深厚的海外学术及工作背景，前身“亚生医药”有多年的发展历史。杨大俊博士为公司共同创始人、董事会主席兼首席执行官，于1992年取得美国密歇根州立大学遗传学博士学位，于2002 年至2003年，杨博士担任 Singapore-Chiron 合营企业 S*BIO Ltd Pte 的生物副总裁，于2004年至 2008 年，杨博士共同创办亚生医药并担任研究及临床前开发高级副总裁。王少萌博士为香港亚盛医药的共同创办人，于1993 年1 月取得美国凯斯西储大学化学博士学位，自 2010 年起获委任为其科学顾问委员会主席，作为终身教授于 2001 年 7 月加入密歇根大学，现为密歇根大学安娜堡分校医学院 Warner-Lambert/Parke Davis 教授，兼任密歇根创新治疗中心总监。翟一帆博士为公司首席医学官，于 1993 年取得美国密歇根州立大学药理学和毒理学博士学位；曾在 GSK、拜耳、Exelixis、HealthQuest、Oncomax、Anaborex、Celladon 担任研发类及管理类要职。

公司股权集中度适中：杨大俊博士、郭明博士（公司共同创始人）、王少萌博士、翟一帆博士等一致行动人持有公司股份24.8%（截至2024年半年报）；公司已获得海外合作伙伴跨国药企武田（Takeda）的入股：其持有股份7.73%，有望引导公司在全球市稳健发展。

公司管线中包括两款国际注册临床阶段产品：公司管线聚焦小分子药物，适应症层面，后期阶段管线集中布局在 CML（慢性髓性白血病）、CLL/SLL（慢淋白血病/小淋巴细胞淋巴瘤）、PH+ALL（费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病）、AML（急性髓细胞性白血病）、MDS（骨髓增生异常综合征）、MM（多发性骨髓瘤）等血液疾病，有利于在现阶段高效转化产品的临床价值，此外在实体瘤、贫血有所布局；机制层面，重点布局细胞凋亡通道靶向药（ Bcl-2 选择性抑制剂 APG-2575、Bcl-2/xL 抑制剂APG-1252、MDM2-p53 抑制剂 APG-115 ），此外布局了第三代BCR-ABL抑制剂HQP1351、FIC 品种 FAK/ALK/ROS1 抑制剂APG-2449、新兴靶点EED选择性抑制剂 APG5918。

海外 BD 预付款助力实现首次盈利，国内商业化边际改善。公司2021/2022/2023 营业收入 0.3/2.1/2.2 亿元，2023/2024 年上半年营业收入1.4/8.2亿元，过去持续亏损主要是因为研发费用前置，受益于同武田达成的海外授权合作相关的知识产权收入确认，2024 年上半年公司营业收入大幅增长，实现首次盈利，此外公司国内已上市的 HQP1351 在2024 年上半年实现商业化边际改善，销售额 1.13 亿元，环比增长120%、同比增长5%。截至2024 年 7 月初公司现金储备达 18 亿元，相比2023 年底增加约7亿元，考虑到明年 HQP1351 新适应症有望进医保（已通过形式审查）从而快速放量，可预期未来现金流较为健康。

公司中短期内可预期的催化剂事件丰富：  1）第 66 届 ASH 年会将于当地时间 2024 年12 月7 日至10 日间在美国圣地亚哥以线下结合线上的形式举行，公司四个品种（耐立克®、APG-2575、APG-2449、APG-5918）有多项临床和临床前进展入选ASH年会展示及报告，并获两项口头报告 。 2）2024 年 6 月，公司宣布已向美国证券交易委员会保密提交了一份F-1表格登记声明草案，关于建议公司的普通股通过美国存托股份形式进行首次公开发售，有望在 2024 年内或 2025 年上半年在美上市。 3）2024 年 10 月，2024 年医保谈判收官，结果将于年内公布，公司已上市产品 HQP1351 以条件 3 通过了 2024 年的医保形式审查，意味着新获批适应症“对第一代和第二代 TKI 耐药或不耐受CML-CP”有望被纳入医保目录。

二、HQP1351：三代 BCR-ABL 抑制剂BIC，海外前景向好

HQP1351（耐立克®）在国内已相继获批上市任何TKI 耐药伴T315I 突变的CML-CP 和 CML-AP（已进入医保目录）、对第一代和第二代TKI 耐药或不耐受 CML-CP（已通过医保形式审查），明年有望在新适应症进医保的作用下加速放量，海外方面已获 FDA 许可允许开展经治CML-CP（伴有及并无伴有 T315I 突变）III 期研究，并已同武田达成协议。此外，针对PH+ALL和 GIST 的临床研究处在全球 III 期研究阶段，为产品开辟第二增长曲线。

2.1 海外已上市第三代 BCR-ABL 抑制剂放量情况良好，但仍有局限性

BCR-ABL 靶向酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是 CML 的主流治疗药物。BCR-ABL融合基因的形成是由于染色体易位事件，与正常的ABL 蛋白相比，BCR-ABL融合基因编码的 BCR-ABL 融合蛋白激酶活性明显增强，BCR-ABL融合蛋白激酶的过度活化导致细胞增殖、生存和分化的异常，BCR-ABL融合蛋白通过激活多个细胞信号通路，如 RAS/MAPK 和PI3K/AKT等，促进白血病细胞的生长和存活。BCR-ABL 融合基因可见于所有CML、20%-30%成人急性淋巴细胞白血病(ALL)、 2%-5%儿童ALL、1%-2%急性髓系白血病(AML)。因此，BCR-ABL 是 CML 和 ALL 的治疗靶点，目前，BCR-ABL靶向酪氨酸激酶抑制剂(TKI)已成为 CML 的主流治疗药物。

基因突变导致的耐药使得新型 BCR-ABL TKI 的开发需求应运而生，第三代BCR-ABL 抑制剂以能够抑制 T315I 突变区别于第一、第二代BCR-ABL抑制剂。伊马替尼是首个上市的 BCR-ABL TKI，二代药物（达沙替尼、尼洛替尼等）的上市为伊马替尼耐药的 CML 患者带来了更多的临床获益，但BCR-ABL1 突变类型 T315I 对所有一、二代BCR-ABL1 抑制剂均耐药，HQP1351、普纳替尼分别是在中国、美国首个上市的第三代BCR-ABL抑制剂，能够抑制 T315I 突变是其最重要的临床价值之一。根据《BCR-ABL激酶区突变在酪氨酸激酶抑制剂耐药慢性髓性白血病患者中的分布及其影响因素》，回顾性收集 2001 年 6 月至 2019 年9 月就诊于北京大学人民医院并发生 TKI 耐药的 CML 患者临床资料，伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼耐药的 CML 患者中 T315I 突变检测出的例次分别为12.3%、27.3%、34.1%。根 据 《 Identification of GZD824 as an orally bioavailableinhibitor thattargets phosphorylated and nonphosphorylated breakpoint clusterregion-Abelson (BCR-ABL) kinase and overcomes clinicallyacquiredmutation-induced resistance against imatinib》，普纳替尼和HQP1351对突变体 T315I 的 IC50 值分别为 1.39±0.07、0.68±0.11，相比伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼明显具备极高的抑制活性。

美国已获批上市的第三代 BCR-ABL 抑制剂销售情况良好。美国已上市第三代 BCR-ABL 抑制剂普纳替尼、阿思尼布，HQP1351 已获FDA准许启动III期临床研究，有望成为第三款在美上市的第三代BCR-ABL TKI。普纳替尼2023年、2024Q1全球销售额为547亿日元（+15.9%）、168亿日元（+17.2%）；阿思尼布 2023 年、2024H1 全球销售额为4.13 亿美元（+177%）、3亿美元(+65%)，其中普纳替尼带有黑框警告，其说明书中有表述：“警告：动脉血栓形成和肝毒性：动脉血栓形成：心血管、脑血管和外周血管血栓形成，包括致命的心肌梗死和中风，已发生在 Iclusig（普纳替尼的商品名）治疗的患者中。在临床试验中，8%的 Iclusig 治疗患者发生严重的动脉血栓形成。中断并考虑在发生动脉血栓形成事件的患者中停Iclusig；肝毒性：Iclusig治疗患者发生肝毒性、肝功能衰竭和死亡。在治疗前和治疗期间监测肝功能。中断然后减少或停止发生肝毒性的 Iclusig 治疗患者”，阿思尼布则上市时间较晚，而且对 T315i 和复合突变不敏感，考虑到以上因素两款BCR-ABL抑制剂放量情况理想。

美国已获批上市的第三代 BCR-ABL 抑制剂存在疗效局限性，尤其对多种复合突变患者无效。根据《BCR-ABL1 Compound Mutations CombiningKeyKinase Domain Positions Confer Clinical Resistance to PonatinibinPhChromosome-Positive Leukemia》，与 TKI 耐药相关的BCR-ABL1复合突变与 12 个关键位点相关，普纳替尼对包含T315I 突变的多种复合突变抑制活性不足。根据《Combining the Allosteric Inhibitor AsciminibwithPonatinib Suppresses Emergence of and Restores Efficacy against HighlyResistant BCR-ABL1 Mutants》，阿思尼布对多种复合突变(包含和不包含T315I 突变)和 F359C/I/V 单点突变抑制活性不足，需联用普纳替尼才能实现对几种复合突变的有效抑制，但此种联合疗法尚未形成成熟的临床研究数据。

2.2 HQP1351 在三代 BCR-ABL 抑制剂中有高效、便捷、安全的优势，出海在望

相比其他第三代 BCR-ABL 抑制剂，HQP1351 通过临床研究结果证明可在多种 复 合 突 变 病 人 中 实 现 疗 效 。 根 据 《Olverembatinib (HQP1351), awell-tolerated and effective tyrosine kinase inhibitor for patientswithT315I-mutated chronic myeloid leukemia: results of anopen-label,multicenter phase 1/2 trial》，HQP1351 针对CML 伴复合突变有良好的治疗效果。

HQP1351 单药治疗经深度治疗 CML-CP 患者疗效数据优秀：在普纳替尼耐药的 CML 病人上分别实现 CCyR=52.6%、MMR=42.9%，在阿思尼布耐药的 CML 病人上分别实现 CCyR=50.0%、MMR=33.3%，验证其相对其他第三代 TKI 对更多病人有效。

横向对比三代 TKI 的国际临床研究设计和结果，HQP1351 相对普纳替尼有避免致命不良反应的优势，相对阿思尼布有剂量低的优势。普纳替尼的注册临床 PACE 研究的五年随访结果中，≥5% 的SAE 有胰腺炎（7%）、心房颤动 （6%） 、肺炎 （6%） 和心绞痛（5%），CML-CP中AOE（AE；SAE）=31%；26%， 3 例 CP-CML 患者有5 级AOE：急性心肌梗死（n= 1）、脑血管意外 （n = 1） 和出血性脑梗死（n = 1），CML-CP中VTE（AE；SAE）=6%；5%。CML-CP 中 57（21%）、CML-AP中10（12%）个病人由于 AE 出组，同时为了应对不良反应实验设计为适时减量给药，由此形成不便捷性，相对而言 HQP1351 在美国进行的临床研究中严重不良反应、因不耐受出组的发生频率较低。阿思尼布的注册临床ASCEMBL研究中，试验方案设计为患者 2：1 分配至实验组40mg 一天两次和博苏替尼500mg QD，阿思尼布的说明书中使用方法表述为：“80mg每天一次或40mg每天两次”，相比而言 HQP1351 的 40mg 每两天一次的使用方法使用剂量低，明显提升便捷性和经济性。

公司已就 HQP1351 同武田达成合作，鉴于普纳替尼将于2026年专利到期，HQP1351 和普纳替尼为相同生态位的产品，预计武田有望通过过去及近期培育针对 CML、PH+ALL 的第三代 BCR-ABL 抑制剂医患认知度，未来在HQP1351 海外获批上市时完成自我迭代，有利于HQP1351上市后快速放量。

三、Bcl-2 赛道高壁垒+适应症广，APG-2575安全便捷至胜

APG-2575 在国内已完成单药治疗 R/R CLL/SLL 的注册临床研究，并已于2024 年 11 月向 CDE 递交 NDA，海外方面已获FDA 许可允许开展联合BTK抑制剂治疗既往接受过 BTK 抑制剂治疗的CLL/SLL 的III 期研究（可看作针对 1.5 线 CLL/SLL，即针对经 BTK 治疗后没有获得最佳反应的病人）。此外，联合阿可替尼治疗新诊断的 CLL/SLL、联合阿扎胞苷治疗新诊断年老或不耐受标准化疗 AML、联合阿扎胞苷治疗新诊断中高危MDS处在III期研究阶段、联合泊马度胺和地塞米松/达雷妥尤单抗、来那度胺和地塞米松治疗 r/r MM 处在 II 期临床阶段，潜在适应症十分广泛。

CLL /SLL 是欧美发病率最高的白血病，BTK 作为NCCN一线和二/三线优先推荐疗法所用药物，多家 MNC 有所布局，BTK 联用Bcl-2 抑制剂是当下的开发方向。CLL /SLL 在美国年发病率 4.5/10 万，发病率高，患者规模可观。根据 2023 年 NCCN 指南，BTK 是一线和二/三线优先推荐疗法所用药物，就海外 MNC 的布局情况而言，现已有3 款在美国获批上市，7款在美国 III 期临床阶段。BTK 抑制剂单药持续治疗模式改变CLL 治疗格局，但部分患者特别是年轻人存在停药的需求，CLL 的有限治疗正在积极探索中，联合使用 BTK 抑制剂和 BCL-2 抑制剂在深度缓解和PFS 延长等方面表现出可观的临床应用前景。

BTK 的耐药困境可由 bcl-2 抑制剂解决，BTK+bcl-2 抑制剂有限治疗在一线CLL 数据积极，全球首个 bcl-2 抑制剂上市后放量情况良好。BCL-2抑制剂的出现旨在解决 BTK 耐药难题，且有望通过联合TKI 抑制剂线数前移造福更多患者，venetoclax 作为首个获批上市的Bcl-2 抑制剂，于2016年获批单药治疗经治伴 17p-CLL/SLL，随后通过联合疗法不断取得进一步突破，近期读出联用BTK治疗1L CLL的积极数据。Venetoclax在2023年、2024H1的全球销售额分别为 22.88 亿美元（+13.9%）、12.51 亿美元（+12.8%），代表 bcl-2 抑制剂全球光明的商业化前景。

APG-2575 相对同类品种大幅提升用药便捷度。Venetoclax 在I 期临床研究中因TLS导致例患者死亡，致使该品种在后续采用每周剂量爬坡以控制TLS发生率及程度，而 APG-2575 的海外临床研究结果在ASH2024读出初步数据，显示其可以在每日剂量递增的用药方案下实现TLS发生率可控，同时实现可比的疗效数据，用药便捷度优于同类品种，在联用CD20或BTK临床研究中 APG-2575 亦设计为每日剂量爬坡，且不需要CD20或BTK导入治疗，目前的临床研究结果显示没有出现DDI（药物药物相互作用）。

APG-2575 海外临床设计巧妙，平衡市场开发周期+临床开发周期，创造快速商业变现窗口。目前获 FDA 批准注册临床研究试验的Bcl-2抑制剂有APG-2575、BGB11417，由于 CLL 是一种病程较长的疾病，且BTK、Bcl-2抑制剂+抗 CD20 疗法已获批一线治疗多年，故Bcl-2 抑制剂在针对美国市场的临床开发环节需综合考虑注册临床研究的入排标准及终点设计，对应市场开发周期以及临床开发周期，新药针对 1L CLL/SLL 注册上市需以长达多年的生存期长度作为临床终点，若针对 BTK 经治后复发的CLL/SLL注册上市，则会面临等待患者耐药历时较久的问题。APG-2575 已取得FDA认可的以 12 月 PFS 作为疗效终点的 III 期临床试验批准，若能够成功上市，则在上市后有望凭借较好的竞争格局+广阔的患者人群实现快速放量。

Bcl-2 属于细胞凋亡内部路径中的胞内蛋白，对应的靶向药物研发具有极高的壁垒：细胞凋亡标靶治疗恢复细胞凋亡通路的发展充满挑战，比如单克隆抗体等大分子无法针对细胞凋亡涉及的细胞内蛋白蛋白相互作用（或PPI），而针对 PPI 又存在极高复杂性，由于许多PPI 结合面为平面及无特征，因此小分子药物也很难实现融合及干扰。

在 venetoclax 获批上市前，有多款靶向 Bcl-2 家族的抑制剂经历了临床研究失败：它们当中有小核酸药物、靶向多个 Bcl-2 家族蛋白的抑制剂，停止开发的原因包括持续缓解获益小、毒性大等，指明Bcl-2 选择性小分子药物是合理的开发方向，特别是抑制 Bcl-xl 容易导致血小板严重减少，不适合用于治疗 CLL（自身免疫性溶血性贫血约发生在5%-10%的CLL 患者中）。

Bcl-2 具有和其他靶向药广阔的联合疗法开发前景。目前venetoclax的相关临床研究中，有与多个类型靶向药联合的研究进行到了II 期阶段以后，其中联用 CD20 已获批，联用 BTK 已读出针对1L CLL、R/RCLL 的II 期临床数据，较早期研究的联用药靶点包括 BCR-ABL、CD47、TIM3、PD-（L）1、Grb2 mRNA、PI3K、FLT3/AXL、CD38、CD19、CD33，适应症广泛，未来进一步发挥临床价值的潜力可观。

四、APG2449：首创 ALK/FAK/ROS1 TKI，具备安全性优势

APG-2449 为黏着斑激酶(FAK)、ROS1 及间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂。FAK 是一种过度表达的胞质蛋白酪氨酸激酶，其可于若干晚期实体肿瘤中被激活，还可引致炎症基因的表达，即在肿瘤微环境下抑制抗肿瘤免疫性。

APG2449 于近期一举获 CDE 批准启动针对NSCLC 的两项注册临床研究：APG-2449 于 2024 年 10 月获国家药品监督管理局（NMPA）药物审评中心（CDE）临床试验许可，将开展针对二代间变性淋巴瘤激酶（ALK）TKI 耐药或不耐受的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，或初治ALK阳性晚期或局部晚期 NSCLC 患者的两项注册 III 期临床研究。

海外已上市的三代 ALK 抑制剂放量情况良好，针对一线病人在长期随访研究中实现长 DOT。目前已上市的第三代 ALK 抑制剂劳拉替尼在2021年获批一线 ALK+NSCLC，该适应症的注册临床研究CROWN研究在2024ASCO读出 5 年随访数据：中位随访 60.2 个月，研究者评估的洛拉替尼组中位PFS仍尚未达到，对比克唑替尼组的中位 PFS 为NR vs 9.1 个月（HR=0.19），5 年 PFS 率为 60% vs 8%，劳拉替尼在 2023 年实现销售额5.39亿美元，同比增长 57%，表明第三代 ALK 抑制剂有望借助于一线病人的长DOT实现持续快速放量，市场前景良好。

APG2449 在 2024 ASCO 读出亮眼数据，在各亚组人群表现均优秀：在RP2D治疗的未经 TKI 治疗的 ROS1 和 ALK 阳性NSCLC患者中ORR分别为68.2% 和 78.6%；在 2 代 ALK TKI 治疗耐药且无可靶向旁路基因突变的NSCLC 患者中，PRr=45.5%；在接受 RP2D 治疗的患者中，脑转移患者ORR 为 75.0%。

APG2449 相对已上市第三代 ALK 抑制剂具备安全性优势。根据已上市第三代 ALK 抑制剂劳拉替尼针对一线 ALK 阳性NSCLC 的III 期临床CROWN研究结果，劳拉替尼引发认知影响、情绪影响、高胆固醇血症、高甘油三酯血症的不良反应发生率分别为 21%、16%、70%、64%，三级不良反应发生率分别为 2%、1%、15%、13%，远高于克唑替尼对照组，而APG2449在 ASCO 2024 读出的数据显示，该品种引起任何级别的各种不良反应发生率低于 50%，大于等于三级的各种不良反应发生率低于3%，相对已上市第三代 ALK 抑制剂劳拉替尼更具备安全性。

五、早期品种：布局多个潜在global FIC

APG115 是 MDM2-p53 抑制剂，目前全球尚未有同靶点药物获批上市，APG-115 在临床开发的适应症包括黑色素瘤、恶性周围神经鞘瘤(MPNST)、AML、慢性粒-单核细胞白血病(CMML)、MDS、涎腺癌、脂肪肉瘤(LPS)、儿童神经母细胞瘤或其他实体瘤、T 细胞幼淋巴细胞白血病。APG115在2024 年多学科头颈部癌症研讨会上公布I/II 期临床研究的数据：接受APG-115 单药治疗的患者的总缓解率和疾病控制率分别为13%和94%。其中，腺样囊性癌患者的抗肿瘤活性更为明显，总缓解率和疾病控制率分别为16%和 96%。

APG-1252 是 Bcl-2/Bcl-xL 抑制剂，目前全球尚未有同靶点药物获批上市，APG-1252 在临床开发的适应症包括肺癌、神经内分泌肿瘤、非霍奇金淋巴瘤。APG1252 在 ESMO 2023 年会上展示的数据表明，该品种联合奥希替尼对携 EGFR 突变 NSCLC 的患者具有良好的治疗潜力：在未接受过EGFR-TKI 治疗的 26 例患者中，ORR 达 80.8%，在该组携TP53和EGFR共突变的 16 例患者中，ORR 达 87.5%，20.3%患者出现≥3 级的不良事件。针对携 TP53 和 EGFR 共突变的 NSCLC 的治疗方案目前有多项临床研究在探索中，一项回顾性研究结果显示 EGFR-TKI 联合化疗相对EGFR-TKI 单药一线治疗 NSCLC 携 TP53 和 EGFR 共突变能够实现显著ORR、中位进展时间获益，APG-1252 联合奥希替尼的初步临床研究数据积极，从ORR、≥3 级治疗相关不良反应发生率来看，相对 EGFR-TKI 联合化疗兼具有效性和安全性优势。

APG-5918 是 EED 抑制剂，目前全球尚未有同靶点药物获批上市，APG-5918在临床开发的适应症包括实体瘤和血液肿瘤、贫血。在2024年的EHA年会上，“胚胎外胚层发育 (EED) 抑制剂 APG-5918 在临床前贫血模型中改善了由慢性肾病（CKD）诱发的血红蛋白（HB）缺乏”研究结果以壁报展示：60 mg/kg APG-5918 组显示出优于 EPO 组的体重和血液学参数改善效果，15mg/kg APG-5918 联合 EPO 在改善血液学参数方面具备协同效果。

编辑：火腿肠