2024年医药生物行业深度研究：PD~（L）1双靶点药物再掀免疫治疗热潮

1. 免疫疗法开辟肿瘤治疗新格局

免疫疗法（Immuno-oncology, IO）作为癌症治疗的突破，旨在增强机体的自然 防御能力从而消除恶性肿瘤细胞。肿瘤免疫治疗的策略包括免疫检查点抑制剂、细胞 因子治疗、癌症疫苗、溶瘤病毒疗法和过继细胞疗法等五大类别。 免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitor, ICI)通过中断共抑制信号 通路从而重振抗肿瘤免疫反应。免疫检查点是共抑制信号通路的分子，可维持免疫耐 受性，但经常被癌细胞利用来逃避免疫监视，因此免疫阻断药物被开发用于提高免疫 效应，并促进免疫介导的肿瘤细胞消除。早于 2011 年免疫阻断药物就已初步获批用 于治疗晚期黑色素瘤，目前已有靶向 CTLA-4、PD-1、PD-L1 和 LAG3 四个免疫检查点 的免疫阻断药物获 FDA 批准上市，在癌症领域已逐步迈入一线药物行列。

1.1免疫检查点阻断疗法迈入一线疗法

免疫检查点抑制剂通过阻断免疫检查点（IC）和增强抗肿瘤 T 细胞活性从而抑 制肿瘤生长。目前已有靶向 CTLA-4、PD1/PD-L1 和 LAG-3 的免疫检查点抑制剂获批， 此外还具备临床潜力的靶点包括 T 细胞免疫球蛋白和 ITIM 结构域（TIGIT）、T 细胞 免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3（TIM-3）、吲哚胺 2,3-双加氧酶（IDO）和信号调节蛋 白 α（SIRPα）等。

获批免疫检查点阻断疗法可主要分为三代。1）第一代靶向 CTLA-4（伊匹木单抗）， CTLA-4 作为 T 细胞上表达的共抑制分子，具有负向调节 T 细胞活化的功能，CTLA-4 若被阻断则可诱导有效的免疫反应并导致肿瘤消退；2）第二代靶向 PD1/PDL1（纳武 利尤单抗），免疫检查点 PD-L1 通常在肿瘤细胞上异常表达以逃避免疫监视，抑制 PD1/PD-L1 可恢复 T 细胞的免疫功能促使肿瘤消退；3）新型共抑制受体（Opdualag）， LAG-3 可以通过与 APC 细胞表面的 MHCⅡ竞争性结合来负调控常规 CD4 T 细胞。

ICI 疗法开启癌症治疗新时代，但仍面临着单药低响应率、安全性和耐药性等问 题。癌症进展的关键过程之一是癌细胞通过诱导和募集免疫抑制细胞或者增加各类 免疫抑制分子的表达从而获得免疫逃逸，因此阻断这类免疫抑制机制便可恢复潜在 的抗肿瘤免疫反应。然而单一的免疫疗法具备反应局限性，大多数实体瘤中仅 10-30%的患者能够获益，因此为扩大免疫治疗的适用人群并提高药效，大量以免疫检查点抑 制剂为骨架的新型疗法在不断开发中。

1.2 PD-(L)1 双靶药物再掀免疫治疗新热潮

近年来，随着肿瘤免疫治疗的日新月异，以免疫检查点抑制剂 PD-(L)1 为骨架的 联合治疗策略、双特异性抗体及相关临床试验不断涌现。将 PD-(L)1 与另一种靶向疗 法联合使用已在临床实践中获得了初步成效，能够将 PD-(L)1 的免疫治疗效果再度 提升，帕博利珠单抗或信迪利单抗与 VEGF 抑制剂贝伐珠单抗联用等方案就是其中的 佼佼者。但双药联用方案也存在局限，除了会增加患者的经济负担外，通常也会带来 更严重的不良反应，对患者的长期用药以及后线用药的选择造成影响。 在这样的背景下，一类可同时靶向 PD-(L)1 与其他靶标的二代免疫治疗药物应 运而生。将初代 PD-(L)1 抗体升级为一药双靶的双特异性抗体或融合蛋白药物，成为 二代免疫疗法的主要开发策略。通过 PD-(L)1 与另一靶点间的协同作用，PD-(L)1 升 级版能够在提升疗效的同时避免双药联用带来的严重不良反应，因而有望打破初代 免疫疗法及其联用方案在临床应用上的局限。

根据医药魔方统计，截至 2024 年 10 月全球在研的 PD1 多特异性抗体和抗体融 合蛋白药物共计 125 款，其中 93 款产品处于临床前-I 期临床的早期研发阶段，占 74%。进入临床 I/II 期、II 期、II/III 期、III 期和批准上市阶段的产品分别有 13 款、14 款、1 款、2 款和 2 款。 从靶点组合来看，PD1/VEGF 和 PD1/CTLA4 的确证性最强，分别各有一款药物已 获批上市，研发热度也居高不下，在研管线数位居靶点组合前三。同样获得高关注度 的还有 IL2 与 IL15 等细胞因子靶点，对应的 PD-1/IL2 和 PD-1/IL15 在研管线数量 分别位居第一和第六，尽管多数仍处于早期临床阶段。 在“PD-(L)1+IO”双免疫靶点药物开发上，尽管罗氏和默沙东的“PD-(L)1+TIGIT” 等双免联合治疗方案相继在非小细胞肺癌、小细胞肺癌和黑色素瘤等适应症上遭遇 滑铁卢，以阿斯利康为代表的跨国药企仍在持续布局和推进双免疫靶点药物开发，保 留了这个方向上的突破希望。

与“升级版”PD1 有所不同，全球在研的 PDL1 多特异性抗体和抗体融合蛋白药 物目前尚无获批上市产品。截至 2024 年 10 月，共计 183 款在研产品中有 146 款处 于临床前-I 期临床的早期研发阶段，占 80%。进入临床 I/II 期、II 期、III 期和上 市申报阶段的产品分别有 24 款、8 款、4 款和 1 款。从靶点组合来看，PDL1/TGFBR2 融合蛋白的确证性最强，分别有一款产品处在上市申报和临床 III 期阶段，PDL1/VEGF、 PDL1/CTLA4 和 PDL1-41BB 次之，各有一款产品处于临床 III 期。

中国药企引领全球 PD-(L)1 双靶药物研发

从在研 PD-(L)1 双靶药物的地域分布来看，中国药企引领了全球双靶 PD-(L)1 药物的研发。已上市的 PD1/VEGF 和 PD1/CTLA4 两款药物均来自康方生物，PDL1 双靶 药物中处于递交上市申请阶段的唯一一款药物是恒瑞医药的靶向 PDL1/TGFBR2 的 SHR-1701,在临床 III 期的包括普米斯生物的 PDL1/VEGF 双抗 PM8002 和康宁杰瑞的 PDL1/CTLA4 双抗 KN046。无论是临床前还是处于临床阶段的 PD-(L)1 双靶药物，中 国药企研发的药物管线在数量上均占据绝对优势。 这也再次印证了我们 2024 年初在《为何出海逻辑成为近期焦点》一文中提出的 观点，即国产创新药的核心优势主要体现在针对已成药靶点的靶点组合和工艺改进， 例如通过对双特异性抗体和 ADC 等新结构类型药物的工程化改造，在降低了靶点成 药风险的同时保证了较高的成功率，有机会挖掘出潜在的“First-in-Class”和 “Best-in-Class”药物。同时工程师红利也不断助力中国药企提前和加速 fastfollow 的入局起点和开发速度，逐步提升国产创新药在全球范围内的核心竞争力。

升级版 PD-(L)1 全面围攻 K 药适应症

依照开发热度和成药确证性，我们从 PD-(L)1 药物中选取了 10 种热门靶点组合， 并以每个靶点组合中临床进度最快和适应症拓展最广泛的药物管线作为代表，与初 代 PD1 药物-默沙东的“药王”帕博利珠单抗（Keytruda®）在实体肿瘤适应症上进 行了全方位的对比。 非小细胞肺癌成为“必争之地”。选取的 10 款在研产品均在非小细胞肺癌（NSCLC） 上进行了广泛布局，其中康方生物的依沃西单抗（PD1/VEGF 双抗）进度最快，已获 批用于非鳞 NSCLC 的二线治疗。依沃西单抗与帕博利珠单抗头对头用于 PD-L1 阳性 NSCLC 一线治疗的 III 期临床试验也已于近期的学术会议上读出了初期数据。同样进 入 III 期临床阶段的还包括普米斯的 PM8002 (PDL1/VEGF)、康方生物的 cadonilimab (PD1/CTLA-4) 、 阿 斯 利 康 的 cadonilimab (PD1/CTLA-4) 和 rilvegostomig (PD1/TIGIT)、Genmab 的 acasunlimab(PD1/4-1BB)。Macrogenics 的 tebotelimab (PD1-LAG3)也是在布局 NSCLC 失败后才选择了终止相关临床试验。 除了 NSCLC 之外，这 10 款升级版 PD-(L)1 产品布局的热门适应症还包括胃癌（8 款）、肝癌（5 款）、三阴乳腺癌（5 款）、胆道癌（4 款）、小细胞肺癌（3 款）、结直 肠癌（3 款）和黑色素瘤（3 款）等，全方位地向 K 药获批适应症发起了冲击。 单个产品来说，布局适应症最广泛的是康方生物的 cadonilimab (PD1/CTLA-4)， 共计 14 类适应症，包括已获批的胃癌和宫颈癌、III 期的 NSCLC、II 期的卵巢癌、 胰腺癌和鼻咽癌、以及 I/II 期的小细胞肺癌、结直肠癌、肝癌、三阴乳腺癌、黑色素瘤、尿路上皮癌、食管癌和肾细胞癌。数量位居第二的是康方生物的依沃西单抗 （PD1/VEGF），共布局了 10 类适应症，其中 NSCLC 后线治疗已在中国获批。布局较晚 的产品如信达生物的 IBI363（PD1/IL2），也已启动了包括 NSCLC、胃癌、结直肠癌、 三阴乳腺癌、宫颈癌、胆道癌、黑色素瘤和食管癌在内的 8 类适应症的 Ib/II 期临床 试验。

2. PD-(L)1 升级版开创免疫 2.0 新时代

随着升级版 PD-(L)1 研发热潮序幕的拉开，有望显著提升免疫治疗疗效、减轻 副作用的“第二代”免疫疗法，正徐徐地呈现在我们眼前。在本篇报告中，我们将重 点介绍 VEGF、IL-2、IL-15 等非免疫检查点靶点与 PD-(L)1 组成的靶点协同机制、药 物分子设计策略、管线开发及相关临床进展。CTLA-4、TIGIT、TIM-3 和 LAG-3 等新 型免疫检查点靶点与 PD-(L)1 的组合将留待后续另行介绍。

2.1 PD-(L)1/VEGF 群星闪耀

血管内皮生长因子（Vascular endothelial growthfactor，VEGF）是一类调节 血管生成的因子,其主要由血管周围的细胞产生，并通过旁分泌机制作用于内皮细胞， 在促进血管形成、抑制内皮细胞的凋亡及提高血管通透性等方面发挥重要作用。VEGF 在几乎所有的人体肿瘤和肿瘤细胞株中过表达并诱导形成血管结构异常。过表达的 VEGF 在抑制效应性 T 细胞功能的同时增加调节性 T 细胞（Treg）和骨髓源性抑制细 胞（MDSC）的募集与活化，而肿瘤血管结构异常可以防止免疫细胞浸润。

靶向 VEGF(R)的抗血管生成药物主要通过 1）促进抗原递呈、2）逆转 VEGF 导致 的免疫抑制、3）促进肿瘤血管系统正常化等机制抑制肿瘤的生长和转移。考虑到 PD1 和 VEGF 常在实体瘤中表达上调和共表达，抗 VEGF 药物在促肿瘤血管正常化和刺激 免疫激活方面与免疫检查点抑制剂（ICI）具备协同作用。肿瘤血管正常化促进免疫 细胞的聚集和浸润，有助于恢复免疫刺激性的肿瘤微环境（TME），而 ICI 诱导的免疫 细胞激活也有助于促进血管正常化。贝伐珠单抗等抗 VEGF 药物也在临床上证实了通 过联合用药提升免疫检查点抑制剂(ICI)的疗效。 尽管如此，抗 VEGF 药物与 ICI 联用也可能对肿瘤免疫产生负面效应。VEGF 阻断 可能诱发肿瘤血管过度修剪（overpruning），进一步加重 TME 的缺氧状态，导致 ICI 在肿瘤内的分布减少，从而引发肿瘤生长和/或转移。临床上，帕博利珠单抗联用仑 伐替尼的“可乐组合”在黑色素瘤、结直肠癌和晚期肝癌适应症上的接连失利也给抗 VEGF 药物与 ICI 的联用前景蒙上了阴影。 同时因为肺出血等 VEGF 抑制剂相关副作用，鳞状非小细胞肺癌也成为了 VEGF 抑 制剂的开发禁区。双药联用方案也存在局限，除了会增加患者的经济负担外，通常也 会带来更严重的不良反应，对患者的长期用药以及后线用药的选择造成影响。

2.1.1 PD-(L)1/VEGF 成破局之钥

与抗 VEGF 单药或 PD-(L)1 单药相比，PD-(L)1/VEGF 双抗上的单个抗体臂可通过 独特的协同机制增强药物分子另一端抗体臂与对应靶点的结合活性，从而更有效地 阻断与配体的相互作用和下游信号传导作用。

以康方生物研发的四价 PD-1/VEGF 双抗药物依沃西为例，通过在 VEGF 抗体的重 链 C 末端连接 PD-1 scFv（single-chain Fv，单链抗体），可同时靶向 PD-1 和 VEGFA 发挥免疫和抗血管生成双重治疗作用。独特的“daisy-chaining（菊花链式串联）” 高效协同机制使得其 VEGF 抗体臂与 PD-1 抗体臂能相互促进对方与靶抗原的结合， 将依沃西对 PD-1 和 VEGF 在体外的亲和力分别提升了 18 倍和 4 倍，有望显著提升疗 效。同时，Fc 效应沉默和特殊四价结构的分子设计也赋予了依沃西单抗更优的安全 性潜力。

2.1.2 国内双雄领衔 PD-（L）1/VEGF 开发

截至 2024 年 10 月，全球共有 12 款在研的 PD1/VEGF 多特异性抗体产品，其中 4 款处于临床前研究阶段。进入临床 I 期、临床 I/II 期、II 期和上市阶段的产品分别 为 2 款、3 款、2 款和 1 款。PDL1/VEGF 多特异性抗体尚无获批上市产品，全球 12 款 在研产品中 6 款处于临床前研究阶段。进入临床 I 期、I/II 期、II 期和 III 期阶段 的产品分别为 3 款、1 款、1 款和 1 款。值得一提的是，上述处于临床阶段的 PD- (L)1/VEGF 管线全部来自于中国药企。 康方生物的依沃西单抗（PD1/VEGF 双抗）进度最快，其联合培美曲塞和卡铂已 获中国药监局批准用于治疗经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI） 治疗后进展的 EGFR 基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC 患者。依沃西单 抗用于 PD-L1 阳性（TPS≥1%）NSCLC 患者一线治疗的 HARMONi-2 （AK112-303）III 期临床试验也于 2024 年 8 月向 CDE 提交了相关适应症的上市申请，并于 2024 年世 界肺癌大会（WCLC）披露了期中分析结果。 紧随其后的是三生制药/三生国健研发的 SSGJ-707，目前已开展单药一线治疗 PD-L1 阳性的晚期非小细胞肺癌、联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌、一线治疗转 移性结直肠癌、一线晚期妇科肿瘤的 II 期临床试验。

PD-L1/VEGF 双抗中，普米斯生物自主研发的 PM8002 在全球率先进入到注册 III 期临床，其由人源化的抗 PD-L1 单域抗体（VHH）融合到一个含有 Fc-沉默突变的抗 VEGF-A IgG1 抗体上构成，目前已开启联合化疗一线治疗局部晚期或转移性三阴乳腺 癌（TNBC）、联合紫杉醇二线治疗免疫经治的小细胞肺癌（SCLC）以及联合化疗二线 治疗 EGFR 突变 NSCLC 三项 III 期临床试验。 同为 PDL1/VEGF(R)双重阻断，宜明昂科的 IMM2510 选择在 PD-L1 抗体上融合了 VEGFR1-D2 片段,差异化的结构设计可结合包括 VEGF-A 在内的多种 VEGF 配体，较小 的分子量可更好地穿透肿瘤，并可通过增强的抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 活性提 升肿瘤杀伤能力。IMM2510 目前已启动针对晚期复发难治的软组织肉瘤的 II 期临床 试验。

2.1.3 剑指 K 药多项适应症

一线非小细胞肺癌：临床优势显著，未来可期 2024 WCLC 上披露的期中分析结果显示，康方生物依沃西一线治疗 PD-L1 阳性 NSCLC，相比帕博利珠单抗显著延长了患者的中位无进展生存期（mPFS），具有统计学 和临床双重显著性。在意向治疗人群(ITT)中，依沃西组和帕博利珠单抗组的 mPFS 分 别为 11.14 个月和 5.82 个月；PFS HR=0.51（P＜0.0001），降低死亡风险 49%。相比 帕博利珠单抗，依沃西显著提高了 PD-L1 阳性 NSCLC 患者一线治疗的客观缓解率 （50.0% vs 38.5%）和疾病控制率（89.9% vs 70.5%），展现了高效的抗肿瘤效应。 安全性方面，依沃西单抗 vs K 药的 3 级及以上 TRAE 发生率和严重 TRAE 发生率分别为 29.4% vs 15.6%和 20.8% vs 16.1%。在导致停药 TRAE 和导致死亡 TRAE 发生 率上依沃西单抗则表现更优，分别为 1.5% vs 3.0%和 0.5% vs 1.0%。

在所有肺癌亚组人群中展现绝对优势：在 PD-L1 TPS ≥50%和 1-49%人群中，依 沃西相比帕博利珠单抗的 PFS HR 达 0.46 和 0.54。在鳞癌与非鳞癌人群中，依沃西 相比帕博利珠单抗的 PFS HR 为 0.48 和 0.54。即使是在传统被认为抗 VEGF 不适用的 鳞癌患者中，依沃西依旧展现了显著获益，并在≥3 级 TRAEs 发生率上展现出优于 K 药的安全性（22.2% vs 18.7%）。在伴有肝转移或脑转移的人群上，依沃西相比帕博 利珠单抗同样展示了更优的疗效。 依沃西成为全球首个且唯一在 III 期单药头对头临床研究中证明疗效显著优于K 药的药物。 2024 年 ASCO 会议上普米斯生物也披露了 PM8002 用于治疗 EGFR/ALK 野生型及 PD-L1 阳性的晚期非鳞状 NSCLC 的 Ib/II 期临床数据，在小样本量（n=17）的患者上 初步展示了与康方生物依沃西单抗可媲美的疗效和安全性，未来可期。 在进行了至少一次肿瘤评估的 61 名晚期 NSCLC 入组患者中，有 17 名为既往未 经治疗的晚期非鳞状 NSCLC 患者（EGFR/ALK 野生型， PD-L1 TPS ≥1），其中 8 例 达到部分缓解（ORR = 47.1%）， 9 例达到疾病稳定（SD = 52.9%）。PM8002 的 mPFS 达到了 13.6 个月。任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs）、3 级及以上的 TRAEs、严 重的治疗相关不良事件（TR-SAEs）和因TRAEs导致停药的发生率分别为85.2%、19.7%、 9.8%和 8.2%。

二线非小细胞肺癌：率先撞线获批，展现免疫迭代潜力

除了在单药治疗 PD-L1 阳性的晚期 NSCLC 上展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可 接受的耐受性之外，依沃西单抗和 PM8002 在联合化疗用于治疗 EGFR-TKI 治疗后进 展的 EGFR 突变 NSCLC 患者上同样展现出不俗潜力。其中依沃西联合培美曲塞和卡铂 用于 EGFR-TKI 治疗后进展的 EGFR 突变阳性 NSQ-NSCLC 患者的治疗已于 2024 年 5 月 24 日获得 NMPA 批准上市。

据《美国医学会杂志（JAMA）》发表的Ⅲ期 HARMONi-A 研究结果显示，在 EGFRTKI 进展的 EGFR 突变 NSQ-NSCLC 患者中，依沃西联用化疗相较于化疗组显著延长了 患者的无进展生存期（PFS），并具有总生存期（OS）获益趋势，安全性可控。 中位随访时间 7.89 个月时，两组中位 PFS 分别为 7.1 个月 vs 4.8 个月，依沃 西联合方案降低疾病进展或死亡风险 54%（HR=0.46，95% CI: 0.34-0.62）。中位随 访时间 17.6 个月时，两组中位 OS 分别为 17.1 个月 vs 14.5 个月，降低死亡风险 20% （HR=0.8，95% CI: 0.59-1.08）。依沃西联合方案的整体安全可控，两组间常见治疗 相关不良反应（TRAEs）、3 级及以上的 TRAEs、严重的治疗相关不良事件（TR-SAEs） 和因 TRAEs 导致停药的发生率分别为 98.1% vs 95%、54% vs 42.9%、28.6% vs 16.1%、 以及 5.6% vs 2.5%。 在不久前召开的 2024 年 ESMO 会议上，普米斯生物也更新了 PM8002 联合化疗治 疗 EGFR 突变 NSCLC 患者的 II 期单臂试验结果。在可评估安全性和疗效的 64 例患者 中，ORR 为 60.9%，DCR 达到 95.3%。在 PD-L1 TPS<1%、1%-49%组和≥50%组，ORR/DCR 分别为 46.4%/92.9%、60.9%/100%和 92.3%/92.3%，抗肿瘤活性与 PD-L1 表达水平呈 正相关。任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs）、3 级及以上的 TRAEs、因 TRAEs 导 致停药和因 TRAEs 导致死亡的发生率分别为 98.4%、60.9%、9.4%和 1.6%。整体疗效 与安全性与依沃西联合方案接近或相当。

一线三阴乳腺癌：突破性进展给患者带来新曙光

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生 长因子受体-2（HER2）均为阴性的乳腺癌亚型，恶性程度较高，5 年生存率较低。这 类乳腺癌占所有乳腺癌病理类型的 10%~20.8%，具有独特的生物学行为和临床病理特 征，相较于其他类型的乳腺癌预后往往更为不佳。在 TNBC 的 4 个“复旦分型”亚型 中，免疫调节型（IM）癌细胞周围有大量淋巴细胞，对免疫治疗相对敏感。 2024 年 ESMO 会议上，PM8002 和依沃西单抗分别披露了其与白蛋白结合型紫杉 醇（nab-paclitaxel）的联合疗法在局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（la/mTNBC）患 者中的治疗效果。

PM8002 的Ⅰb/Ⅱ期研究共纳入 42 例患者，ORR 达到了 78.6%，包括 1 例完全缓 解（CR）和 32 例部分缓解（PR）；DCR 为 95.2%；中位无进展生存期（mPFS）达到 13.3 个月，中位至缓解时间（mTTR）为 1.9 个月，目前仍有 11 例患者接受持续治疗中。 在PD-L1 联合阳性评分（CPS）<1组、1-10组和≥10组，ORR/DCR分别达到76.9%/100.0%、 68.8%/93.8%和 100.0%/100.0%。在 BLIS、IM、LAR 和 MES4“复旦分型”亚型中，ORR/DCR 分别达到 66.7%/100.0%、100.0%/100.0%、76.9%/92.3%和 100.0%/100.0%。

结果显示无论复旦分型或 CPS 水平如何，患者均能从 PM8002 的治疗中明显获 益。 依沃西与 PM8002 在局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（la/mTNBC）患者人群中的 疗效整体一致，在 29 例可评估的患者中 ORR 达到了 72.4%， DCR 为 100.0%。两药均 展示了安全可控的毒副作用。相比 PM8002+化疗，依沃西+化疗联合方案在安全性方 面略胜一筹，3 级及以上的 TRAEs 和因 TRAEs 导致停药的发生率分别为 54.8% vs 53.3%和 4.8% vs 0%。 无论是 PM8002 还是依沃西单抗，在联合白蛋白结合型紫杉醇治疗三阴性乳腺癌 上均展现了潜力，给 TNBC 患者的治疗带来了新的曙光。目前普米斯生物已在中国开 展 PM8002 联合化疗一线治疗局部晚期或转移性三阴乳腺癌（TNBC）的 III 期临床， 以进一步验证其疗效与安全性。依沃西则启动了 II 期一线治疗临床试验，并在探索 与 CD47 抗体 AK117 联用的可行性。 除了上述实体瘤适应症，以依沃西和 PM8002 为代表的 PD-(L)1/VEGF 双靶药物 在小细胞肺癌、卵巢癌等多项临床研究中同样展现了优异的疗效和安全性，已具备替 代 K 药作为肿瘤免疫治疗（IO）基石产品的潜质。未来通过探索与 ADC 或其它新型抗 癌药物的联用，PD-(L)1/VEGF 药物有望拓展更广阔的临床价值和市场前景，开启肿 瘤免疫治疗的 2.0 时代。

2.1.4 PD-(L)1/VEGF 掀起新一轮投资热潮

PD-(L)1/VEGF 药物在治疗恶性实体瘤方面所展现出的市场前景，点燃了相关赛 道的合作交易热情。 2022 年 12 月康方生物与 Summit Therapeutics 达成协议，以 5 亿美元首付 款、包括开发，注册和商业化里程碑款项在内的 50 亿美元交易总金额，将依沃西单 抗的海外开发和商业化权利授予后者，掀起了 PD-(L)1/VEGF 药物重磅 BD 交易的序 幕。2023年11月，BioNTech以超10亿美元引进了普米斯的PD-L1/VEGF双抗PM8002。 2024 年 8 月，宜明昂科将旗下 PD-L1/VEGFR 抗体融合蛋白 IMM2510 大中华区以外的 开发和商业化权利以 5000 万美元首付和 20 亿美元里程碑付款授予 Instil Bio。 随着 2024 年 ASCO 和 ESMO 会议上多项重磅临床数据的披露，近期更是在中国和 海外掀起了一轮 PD-(L)1/VEGF 药企投融资热潮。 2024 年 10 月 18 日，礼新医药完成了由中国生物制药领投的 3 亿元 C1 轮融资， 用于重点推进其 PD-1/VEGF 双抗管线 LM-299 的研发，包括刚在国内启动的针对晚期 实体瘤的临床 I 期试验，以及预计将于 2024 年下半年提交的美国 IND 申请。OncoC4 在 9 月 27 号与广州昂科免疫合并后获得其 PD-1/VEGF 双抗管线 AI-081，并于 10 月 10 号公示了用于治疗晚期实体瘤的美国临床 I/II 期试验 BiPAVE-001 研究，计划入 组 204 名患者，预计将于 12 月 31 日开始。 10 月 29 日，以 PD-1/VEGF 双抗 CR-001 为核心资产的初创公司 CrescentBiopharma 在反向收购 GlycoMimetics 后成立。合并后的 Crescent Biopharma 已筹 集 2 亿美元融资，用于推进包括 CR-001 在内的针对实体瘤的新型疗法，预计这笔 资金将足够支撑公司运营到 2027 年。

2.2 PD-1/IL-2 成二代免疫疗法“流量担当”

IL-2 和 IL-15 同属于γ受体细胞因子家族，在调节先天性和适应性免疫应答中 扮演多效性作用。以 IL-2 为例，它可通过刺激活化的 T 细胞增殖、产生细胞毒性效 应 T 细胞、激活和维持 NK 细胞等方式促进机体免疫激活和抗肿瘤反应。另一方面， IL-2 也可与调节性 T 细胞（Treg）或肺内皮细胞相互作用，前者可促进 Treg 的发育、 分化和维持，发挥免疫抑制的功能维持机体免疫平衡；后者则可能导致血管渗漏综合 征 (vascular leakage syndrome，VLS)，诱发肺水肿等非特异性毒副作用。 除此之外，IL2 也会通过介导活化 CD8+ T 细胞的耗竭（AICD）来实现免疫抑制 调节功能。

因此，尽管高剂量的天然 IL-2 阿地白介素在 1992 年和 1998 年获 FDA 批准分别 用于治疗转移性肾细胞癌(RCC)和转移性黑色素瘤，但受限于半衰期短、非特异性毒 性高、刺激活化 Treg 会削弱抗肿瘤疗效等缺陷，IL-2 在肿瘤治疗临床上的进一步应 用面对多重障碍。如何在提升治疗效果的同时规避不良反应成为 IL-2 药物开发亟待 解决的问题。

基于不同受体亚基与 IL-2 的亲和力差异，低剂量 IL-2 优先刺激表达高亲和力 三聚体受体(IL-2Rαβγ)的 Treg 维持内稳态，过量的 IL-2 才通过中间亲和受体(IL2Rβγ)与效应性 T 细胞(Teff)和自然杀伤(NK)细胞结合，促进免疫激活。因此常见的 IL-2 药物改造策略是开发偏向性 IL-2，改变 IL-2 和不同受体亚基的亲和力以增强 Teff 和 NK 细胞的活化和增殖，同时避免或减少肿瘤组织中不必要的 Treg 活化。

βγ偏向 IL-2 引领早期的偏向性 IL-2 抗肿瘤药开发热潮。通过对 IL-2 蛋白的一 系列工程化改造，包括基因突变改变其与 IL-2Rα（CD25）结合位面上特定氨基酸、PEG 修饰或 IL-2Rα蛋白/IL-2Rα抗体融合削弱了 IL-2 对 IL-2Rα的亲和力。代表性的 βγ偏向 IL-2 产品有罗氏（Roche）开发的 IL-2 突变体 Simlukafusp alfa（FAP-IL2v, RG7461）和 Nektar Therapeutics 开发的 PEG 修饰的 bempegaldesleukin（NKTR-214） 等，但这些开发策略未能提升 βγ偏向 IL-2 的有效性和安全性，最终均以临床试验失 败告终。 早期的α偏向 IL-2 开发的适应症主要以自身免疫疾病为主，例如安进的 IL2 融 合蛋白 Efavaleukin alfa (AMG 592)，通过将α偏向 IL-2 突变体与 Fc 端融合，在选择 性结合 IL-2Rα的同时延长分子半衰期。IL-2Rα 偏向有助于促进 Treg 的增殖，从而 实现免疫平衡。但α偏向 IL-2 激活 Treg 的效果并未在临床研究中转化为免疫调节 作用，安进因 AMG 592 无效先后终止了其在系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）上的临床研究。 新的 IL-2 抗肿瘤药开发策略转向 PD1/IL-2 融合蛋白。罗氏制药、信达生物和 Xilio等药企的研发团队对IL-2药物的进一步深入研究阐明并支持了新的开发策略， 即将 IL-2 与高亲和力的 PD-1 抗体融合产生 PD-1/IL-2 融合蛋白。

罗氏的 PD-1/IL-2v 抗体融合蛋白 eciskafusp alfa (RG-6279) 在保留了 Simlukafusp alfa（FAP-IL-2v）F42A、Y45A 和 L72G 突变的基础上融合了 PD1 蛋白。 这款 βγ偏向的 PD-1/IL-2v 融合蛋白通过与 PD-1 受体结合后在同一 T 细胞上的顺式 递送 IL-2R 激动剂来增强 PD-1+T 细胞的效力。 相比于 PD-1 与 IL-2v 联用时的反式递呈机制，eciskafusp alfa (RG-6279)拥有以下优势： 1) 顺式递呈提升 IL-2 的活性 40 倍：PD-1 顺式递呈后结合同一个 T 细胞上的 IL2Rβγ激活 IL-2 信号，精准模式提升 IL-2 活性。同类机制的其他产品如 Anwita Biosciences 的 ANV600，也报道了在靶向 PD-1 后约 88 倍的活性提升。 2) PD-1 提升对 Teff 选择性：CD8+ Teff 细胞上 PD-1 受体数量高于 Treg 细胞，因 此 PD1-IL2v 可优先与 Teff 细胞结合，避免了过度激活 Treg 细胞。 3) PD1-IL2v 促进干细胞样 CD8+T 细胞增殖和效应器分化。而 PD-(L)1 单抗或与偏 向性 IL-2 联用只能诱导耗竭的 T 细胞积累。

Xilio 则将 IL-2 的活性区域用抗体掩盖，开发了非偏向性的 PD1/IL-2 融合蛋白 前药 XTX-501。XTX-501 在外周血中被有效屏蔽，只有在肿瘤微环境中的基质金属蛋 白酶（Matrix metalloproteinases，简称 MMP）作用下，连接子受到特异性切割后 暴露 PD1/IL-2 活性部分，并与受体结合发挥作用。与罗氏开发的 PD1/IL-2v 融合蛋 白 eciskafusp alfa 类似，PD1 靶向性能够将非偏向性的 IL-2 活性也增强了 40 倍， 并在小鼠模型中展现了相较 IL-2 + PD1 联用更优的抗肿瘤活性。 与罗氏继续沿袭前一代的 IL-2Rβγ偏向理念设计 PD1/IL-2 融合蛋白不同，信 达生物另辟蹊径地选择了α偏向的设计路线。尽管βγ偏向 IL-2v（IL-2nα）在小鼠 模型中展现了比 IL-2wt 更高的血浆暴露量，并在肿瘤组织中诱导了更高的 CD8+ T 细胞与 Treg 细胞之间的比例，但这一切并未转化为更佳的抗肿瘤效果或安全性。反 而是野生型 IL-2wt 持续地展现出更强的抗肿瘤效果、较少的体重减轻及死亡。

信达生物认为这是因为 CD8+ 肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）同时包含了肿瘤特异性 效应 T 细胞（TST 细胞）和非相关效应 T 细胞（旁观细胞）。IL-2wt 更好地扩展了 TST 细胞内的 CD39+ CD8+ T 细胞或 p15E-tetramer+ CD8+ T 细胞，而 IL-2nα则主要扩 展 CD39- PD-1- 非相关效应 T 细胞。IL-2nα被 TME 中占据多数的 CD25-旁观细胞拦 截导致 TST 扩增很少，抗肿瘤效果较弱，因此应保留药物分子对 IL-2Rα（CD25）结 合能力。

研究进一步发现尽管 IL-2wt 和 IL-2nα都降低了 Treg 细胞亚群的比例，具备 IL-2Rα（CD25）结合能力的 IL-2wt 促使 CD8+ T 细胞沿着激活轴不同程度地向更活 化/衰竭状态分化，而 IL-2nα则维持较不活化和幼稚的 T 细胞状态。IL-2Rα（CD25） 在活化/衰竭的 CD8+ T 细胞上表达较高，且存在与 PD-1 受体的共同高表达。

为了提升药物对活化/衰竭的 CD8+ T 细胞的选择性激活，信达生物设计了α偏 向性 IL-2/PD-1 融合蛋白 IBI363，通过 N88D 基因突变将其与 IL-2Rβ 结合所需的关 键位点氨基酸替换，降低了对 IL-2Rβγ 的亲和力 10-20 倍，只激活 Treg 和 PD1+CD25+的 CD8+ TST 细胞，不会激活静息状态 CD8+T 细胞和其他 CD25− 淋巴细胞。 尽管单细胞转录组数据分析显示共表达 PD-1 和 CD25 的 CD8+ T 细胞在一系列人 类肿瘤 CD8+ TILs 中仅占 0.2-5.2%，但其在 CD8+ TILs 中的占比与抗肿瘤疗效存在 强相关性，指向 PD-1+CD25+CD8+ T 细胞可能是有效治疗肿瘤的关键 T 细胞亚群。同 样关键的是，CD25 上调后被重新激活的抗 PD-1 CD8+ TILs 能通过自分泌 IL-2 得到 增强，避免了其与 TME 中游离分布数量更庞大的 Treg 细胞竞争获取旁分泌 IL-2。

临床前研究显示，IBI363 成功地在肿瘤中选择性扩张 PD-1+CD25+CD8+ T 细胞来 提高肿瘤内 CD8+ Teff 细胞与 Treg 细胞比率，从而增强抗肿瘤免疫效应。安全性方 面，外周血中 Treg 细胞水平基数低，受 IBI363 刺激后扩增明显，减轻了在外周的毒 副作用。外周血中的静息状态 CD8+T 细胞不表达或低表达 CD25，因而不受 IBI363 激 活。 这一系列发现为新一代 IL-2/PD-1 药物的开发带来了曙光。当前对 IL-2α偏向、 IL-2βγ偏向或非偏向 IL-2 前药等技术路线的孰优孰劣尚无定论，仍需更多的临床试 验和更大样本的临床数据支持。目前全球进入临床阶段的 IL-2/PD-1 融合蛋白药物 共有 9 款，包括 1 款临床 II 期、2 款临床 I/II 期和 6 款临床 I 期产品。

包括 Anaveon 的 ANV600、科奕药业的 KY-0118 和 Anwita 的 AWT020 在内的 PD1/IL-2 在研管线大多沿袭了罗氏的 βγ-biased 开发理念，而罗氏也在 eciskafusp alfa 的基础上持续进行优化升级，开发了进一步降低对 Treg 细胞激活能力的 PD1- IL2vQ126T，以及基于前药机制的掩盖型 PD-1-IL-2v 抗体融合蛋白，希冀在 βγ-偏向 PD1/IL-2 药物开发上获得突破契机。 信达生物的 PD1/IL-2 α-biased 抗体融合蛋白 IBI363 是全球首个进入 II 期临 床，同时也是唯一一个进入临床阶段的 IL-2Rα 偏向 PD1/IL-2 药物。国内 I 期研究 中已入组 400+患者并公布初步数据，在免疫耐药/难治的 NSCLC、结直肠癌（CRC）、 黑色素瘤中疗效及安全性良好，已于 2024 年 4 月在美国启动 II 期篮式研究 （NCT06281678）。

IBI363 单药治疗 IO 耐药后线 NSCLC 数据一骑绝尘

PD-(L)1 与免疫检查点或其他机制靶点组合的双特异性抗体或融合蛋白药物，是 克服免疫检查点抑制剂耐药的潜在有效策略，有望扩大可以从免疫检查点阻断中受 益的患者范围。

全球进度领先的 PD-(L)1 双靶点药物都有开启针对 IO 经治 NSCLC 患者的临床试 验。目前 IBI363 展现了极佳的疗效，尤其是在 IO 经治的晚期肺鳞癌患者上。相比于 1/1.5 mg/kg Q2W 或 Q3W 剂量组（n=27），3 mg/kg Q3W（n=29）展现了最佳的 ORR 和 DCR。考虑到 3mg/kg 整体随访时间尚短，在 3mg/kg 剂量组至少随访 12 周以上或已 结束研究的患者中（n=18），ORR 为 50.0%，DCR 为 88.9%。IBI363 在 PD-L1 低表达人 群中同样展现了潜在优势，1/1.5/3 mg/kg 剂量组在 PD-L1 TPS<1%（n=22）和 TPS≥ 1% (n=22) 的受试者中 ORR 分别为 36.4%和 31.8%。 其余在研的 PD-(L)1 双靶点药物在 IO 耐药二线 NSCLC 患者中的单药治疗数据为 ORR 5%-15%，中位 PFS 6-7 月。只有依沃西单抗与化疗联用时获得了 40%的 ORR 与 7.5 月的 mPFS，但双药联用的毒副作用更强，尤其体现在 3 级以上 TRAE 发生率（54%） 和严重的 TRAEs 发生率（28.6%）上。

IBI363 治疗 IO 耐药后线黑色素瘤展现潜力

IBI363 单药在既往接受过免疫治疗的黑色素瘤受试者中同样显示出鼓舞人心的 疗效和良好的安全性。2024 年 6 月的 ESMO 全体会议上，在 37 例既往接受过免疫治 疗的黑色素瘤患者接受了 1mg/kg IBI363 治疗并至少接受了一次基线后肿瘤评估， 11 例患者获得了客观缓解，包括 1 例 CR 和 10 例 PR，ORR 和 DCR 分别为 29.7%和 73.0%，尤其是黏膜和肢端型黑色素瘤也观察到了同等的疗效信号。

考虑到全球尚无针对免疫治疗失败黑色素瘤的药物获批，传统的化疗±抗血管 治疗免疫治疗失败黑色素瘤的 ORR 仅 3.8%-6.8%，中位 PFS 不足 3 个月，获益非常有 限。IBI363 针对既往免疫治疗失败的黑色素瘤患者展现了非常好的潜力，有望填补 这一领域的临床空白。IBI363 于 2024 年 9 月获得了美国食品和药物监督管理局（FDA） 授予的快速通道资格（fast track designation, FTD），用于治疗既往接受过至少 一线含 PD-1/L1 检查点抑制剂系统性治疗后进展的局部晚期或转移性黑色素瘤患者。 信达生物已于 2024 年 6 月在国内启动了 IBI363 联用化疗用于二线治疗 IO 耐药 后 NSCLC、胆道癌、食管鳞癌、胃癌、宫颈癌，以及一线治疗结直肠癌和三阴乳腺癌 的 Ib 期临床（NCT06468098），有望进一步拓展实体瘤适应症范围和提升治疗效果。

2.3 PD-1/IL-15 成后起之秀

与 IL-2 不同，IL-15 对自然杀伤细胞和记忆 CD8 T 细胞的功能和稳态至关重要。 IL-15 分泌量极少，IL-15 通过反式呈递的方式与其高亲和力受体 IL-15Rα结合，并 将信号传递给表达 IL-2Rβγ 的靶细胞，从而刺激 NK、NKT 和 CD8 T 细胞的增殖和活 化并导致其细胞毒性增加产生 IFN-γ 和 IFN-α；此外，IL-15 还可以通过增加抗凋亡 蛋白的表达和减少促凋亡蛋白的产生达到抑制免疫细胞凋亡的目的。

天然 IL-15 因“cytokine sink”效应被免疫细胞大量消耗和清除，在人体内的 半衰期很短，单体活性也较低，为解决这一问题通常需要对 IL-15 进行结构改造。

1）重组 IL-15：单体人重组 IL-15 治疗有助于清除患者的肿瘤病变，但是这种 形式的分子因其快速的血清清除率和较低的靶细胞受体亲和力具备一定局限性。通 常情况下，重组 IL-15 需要持续输注从而达到足够的血液循环浓度后才能启动宿主 对肿瘤抗原的免疫反应，但这类给药方式会引起较大的毒性。 2）IL-15 超激动剂：RL1 由 IL-15 与 IL-15Rα 的高亲和力 Sushi 结构域通过接 头构成；IL-15 超激动剂还可以通过高亲和力非共价缔合在溶液中构成 IL-15/IL15Rα-IgG1-Fc嵌合体；ImmunityBio近期获批的N-803则是属于IL-15N72D/IL-15RαIgG1-Fc 嵌合体，由高产量重组哺乳动物细胞系构建，该细胞系共表达人 IL-15 突变 体（IL-15N72D）、人 IL-15Rα Sushi 结构域和 IgG1 的 Fc 结构域融合蛋白。

IL15 产品已有抗肿瘤产品获批成药。2024 年 4 月，ImmunityBio 旗下的 IL15/IL15Rα-Fc 融合蛋白 Anktiva（N-803）获 FDA 批准上市，用于治疗伴有原位癌 (CIS)、伴或不伴乳头状瘤的 BCG 无反应性非肌层浸润性膀胱癌 (NMIBC) 患者。 Anktiva 的成功获批引领了一波 IL15 相关产品的研发热潮。尽管如此，Anktiva 仍 未解决 IL-15 的“cytokine sink”效应问题，系统性给药易导致毒副作用，因此只 被批准了膀胱内灌注的给药方式。

除去重组 IL-15、IL-15 超激动剂以外，IL-15 前药这类分子同样值得关注。以 奥赛康为例，其布局的 IL-15 前药包括 IL‑15 细胞因子部分(A)，掩蔽部分(M)，载体 部分(C)和 Sushi 域(S)，其中，掩蔽部分融合到载体部分，Sushi 域也融合到载体部 分，IL‑15 细胞因子部分和 Sushi 域融合在一起，且掩蔽部分可通过结合到 IL‑15 细 胞因子部分以抑制 IL‑15 细胞因子部分的生物学活性。

IL-15 前药具备更高的有效性和半衰期。前药的载体为可靶向到肿瘤抗原的抗 体，通过切割连接细胞因子掩蔽部分和载体部分或细胞因子部分的连接物，可将前药 递送到患者的肿瘤位点实现局部代谢(例如，肿瘤微环境的内部或周围)，让促发炎的 细胞因子部分和靶细胞相应受体发生作用并在局部刺激靶向免疫细胞，使其生物活 性在病灶位点能够显著提高，同时其半衰期也能够得到较大改善。 考虑到抗体-细胞因子融合蛋白能够利用抗体的特异性增强细胞因子的肿瘤靶 向性，并发挥抗体和细胞因子的协同作用，以 PD1/IL15 为代表的抗体-细胞因子融合 蛋白近年来也吸引了越来越多的关注。

目前全球进入临床阶段的 IL-15/PD-1 融合蛋白药物共有 5 款，包括 3 款临床I/II期和2款临床I期产品。IL-15/PD-1双靶药物中，盛禾生物的IAP0971和Kadmon/ 赛诺菲的 SAR445877 在全球进度位居前列。汇宇药业则别出心裁地设计了全球 “First-in-Class”的 PD1/IL-15/TIGIT/IL-15Rα抗体融合蛋白 HY07121，目前也处 于临床 I/II 期。奥赛康的 ASKG915 预计将于 2025 年读出初期的临床安全性数据。

编辑：火腿肠