2024年医药生物行业肝病专题：消除病毒性肝炎诉求下的投资机会，看好乙肝功能性治愈相关企业

肝病大国，疾病负担重

肝病大国，较发达地区肝病负担重

我国是肝病大国，肝硬化、乙肝、丙肝、脂肪肝等常见肝病的患者数远超欧美日等发达国家和地区，而肝病患者的肝癌发病率较普通人群显著增 加，Frontiers文章数据表明，我国84.4%的肝细胞癌是乙肝病毒慢性感染所致；10%-30%的慢性乙肝经过5-10年发展为肝硬化，肝硬化中5%- 10%经过5-10年转变成肝癌，因此我国肝癌每年新增近50万人，远超欧美地区。 我国肝病患者多主要有几个原因：1）乙肝患者基数大，进一步可发展为肝硬化及肝癌；2）饮酒文化导致酒精性肝炎发病率显著增加，长期大量 饮酒会导致肝细胞受损；3）不良生活方式及高油、高糖饮食习惯导致代谢异常的病例大幅增加，而肥胖、糖尿病、高血脂、高血压等代谢异常 是非酒精性脂肪性肝病（Non-Alcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）的重要诱因，肥胖者得NAFLD的风险较常人高23倍。

肝病大国，较发达地区肝病负担重

我国是乙肝大国，且受高油高盐饮食、酗酒等生活习惯影响，我国每年肝癌新增近50万人，肝癌发病率与死亡率超过大部分国家和地区，严重影 响群众生活质量和寿命，带来巨大公共卫生负担。

肝炎可分为病毒性肝炎和非病毒性肝炎

按照发病机理，肝炎可分为病毒性肝炎和非病毒性肝炎。病毒性肝炎通常由嗜肝病毒感染引起，是以肝损害为主的一组传染病，包括甲型病毒性肝炎（HAV）、乙型病毒性肝炎（HBV）、丙型病毒性肝 炎（HCV）、丁型病毒性肝炎（HDV）以及戊型病毒性肝炎（HEV）。其中，HAV与HEV经消化道传播，一般引起急性病毒性肝炎；HBV与 HCV经母婴、血液和性接触传播。非病毒性肝炎主要包括酒精性肝炎、药物性肝炎、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎等。1）酒精性肝炎（Alcoholic Steatohepatitis， ASH），主要由于长期过量饮酒导致的肝细胞损伤；2）药物性肝炎，由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、保健品或膳食补 充剂及其代谢产物等诱发的肝损伤，重者可导致急性肝衰竭；3）自身免疫性肝炎，是由遗传易感性因素和环境因素共同作用，导致自身免疫耐 受被打破，免疫介导的肝炎；4）代谢性肝炎，是由代谢因素引起的肝脏病变，最常见的为非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis， NASH）。

非病毒性肝炎发病率持续升高

非病毒性肝炎发病率持续升高。根据Zhou（2020）等人的研究数据，1999-2018年来，我国乙肝、丙肝发病率持续下降，酒精性肝病（Alcoholic Liver disease，ALD）、NAFLD以及药物性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury，DILI）发病率显著升高。病毒性肝炎发病率下降主要受益于我国 对于病毒性肝炎的防治意识提升，新生儿3针乙肝疫苗接种率超95%，同时诊疗率有所提升。另一方面由于能量密集但营养缺乏的饮食习惯、久 坐而缺乏运动的生活方式以及人口老龄化的日益加剧，超重/肥胖/肌肉减少性肥胖、2型糖尿病（T2DM）、代谢综合征及其相关疾病的患病率和 发病率日益升高，进而导致NAFLD发病率呈上升趋势。

长期慢性肝病导致不可逆肝损伤，最终进展为肝癌

长期慢性肝病会导致肝细胞严重受损，进而发生纤维化并进展为肝硬化，而肝硬化导致大量肝细胞坏死，原有支撑肝组织的肝纤维支架塌陷，肝 脏血液循环系统受到破坏，并且肝脏组织在持续受损、修复和再生的过程中肝细胞的DNA容易受到损伤，增加了异常细胞增生和突变的风险，最 终肝硬化转变为肝癌，数据显示90%肝癌患者有肝硬化背景。因此，慢性肝病的早期治疗和干预对减少肝癌新发病例数、减轻公共卫生负担具有 重大意义。

乙肝：多机制新药研发，有望实现功能性治愈

病毒性肝炎：以乙肝、丙肝为主

根据2022中国卫生健康统计年鉴，2021年我国病毒性肝炎总发病率为86.98/10万人，其中以乙肝为主，发病率为69.25/10万人，占病毒性肝 炎比例近80%，由于乙肝目前无法彻底治愈，长期肝炎容易导致不可逆肝损伤，因此死亡率较高，为0.03/10万人；其次是丙肝，发病率为 14.38/10万人，占比16.5%，目前临床上经过治疗丙肝临床治愈率可达95%，故死亡率较低。 五种病毒性肝炎主要区别在于：1）病毒类型，五种病毒仅HBV为DNA病毒；2）传播方式，HAV与HEV为消化道传播，HBV、HCV与HDV经血 液、性以及母婴传播，其中HBV以母婴传播为主，占30-50%；3）所致疾病，HAV和HEV一般导致急性肝炎，另外三者可导致急/慢性肝炎，此 外乙肝、丁肝患者常见肝衰竭；4）疫苗预防，目前仅甲肝、乙肝与戊肝有疫苗预防。

国家出台政策控制病毒性肝炎，成效显著

我国病毒性肝炎患者数大、发病率高，病毒性肝炎是国家卫生行政部门需要优先控制的重大传染病。自建国以来，我国在控制病毒性肝炎方面投 入了大量的人力、资金和保障措施，尤其是20世纪80年代采取的“预防为主、防治结合”的策略，有效地控制了病毒性肝炎的流行。此外，随 着大量真实世界研究数据读出，国内外对乙肝功能性治愈认证不断提升，2023年国家卫健委组织开展乙肝临床治愈门诊建设项目，2024年项目 遴选出第一批规范单位和培育单位，共计209家医院，乙肝临床治愈门诊建设有望显著提升我国慢乙肝诊疗水平。

乙肝患者分类及治疗终点

根据乙肝相关指标可进行患者分期。慢性乙肝（Chronic hepatitis B，CHB）是由HBV感染引起，HBV进入肝细胞后可在血液中检测到一系列血 清学、病毒学指标，包括HBV的表面抗原HBsAg、e抗原HBeAg、HBV DNA以及反映肝损伤程度的ALT。临床上通常根据这几项指标可将HBV 感染者分为免疫耐受期、免疫清除期、非活动期、再活动期以及不确定期，其中免疫清除期与再活动期为CHB患者。根据诊疗指南，通常建议 CHB患者进行抗病毒治疗，HBV携带者以随访为主。我国《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）中提出基本治疗终点、满意的治疗终点以及理想的治疗终点（临床治愈），最优的治疗终点为临 床治愈，即停药后HBsAg消失，伴或不伴HBsAb阳转。2022年版治疗指南中明确提出，对于部分适合条件的患者，追求临床治愈已逐渐成为一 线治疗中追求的核心治疗终点。

丙肝：泛基因型DAAs成为主流治疗方案

丙型肝炎：HCV感染者近1000万例，56.8%为1b型

丙型肝炎是我国第二大病毒性肝炎。据WHO估计，2019年全球有慢性HCV感染者5800万例，29万例死于HCV感染引起的肝硬化或HCC，2019 年全球新发感染者约150万例。根据Polaris Observatory HCV Collaborators发表的数据，2020年我国估计HCV感染者948.7万例。HCV感染 进展多缓慢，感染20年一般人群肝硬化发生率为5%-15%，感染30年后HCV相关HCC发生率为1%-3%，一旦发展成肝硬化，HCC年发生率为 2%-4%，肝硬化和HCC是CHC患者的主要死因。 依据基因序列的差异，可将HCV分为6个主要基因型及不同亚型，不同丙肝基因型抗病毒药物有效率存在差异，HCV基因1b和2a型在我国较为常 见，其中以1b型为主，约占56.8%；其次为2型和3型，基因4型和5型非常少见，6型相对较少。

丙型肝炎：呈现“三高三低”特点，较消除丙肝目标仍有差距

慢性丙型肝炎的症状比较隐匿，我国丙型肝炎感染有“三高”、“三低”的特点。“三高”是指感染HCV后发展成慢性丙型肝炎的比例较高；经 血传播比例较高；漏诊率较高。“三低”是指我国对丙型肝炎的健康教育较少，因此一般公众对丙型肝炎的认知程度较低；因为认知程度低，疾 病隐匿，导致诊断率较低；接受抗病毒治疗的比例低。根据Polaris数据，2020年全球丙肝诊断率为33%，治疗率为15%，我国丙肝诊断率为 30%，治疗率仅为9%。 国内外制定消除丙肝计划。根据WHO 《2020-2030行动计划》，HCV感染诊断率目标为2020年30%、2025年60%、2030年90%，治疗率为 2020年30%、2025年60%以及2030年80%。2021年8月我国卫健委等多部门印发《消除丙型肝炎公共卫生危害行动工作方案（2021-2030 年）》，目标到2030年符合治疗条件的慢性丙肝患者抗病毒治疗率达80%以上。目前我国丙肝诊疗水平较国内外消除丙肝计划仍有差距。

丙肝治疗：直接抗病毒药物治愈率超90%

截至目前，丙肝药物治疗经过四代发展。1998年，干扰素联合利巴韦林使得丙肝的治疗效果大大提升；2001年，聚乙二醇干扰素的获批，进一 步提升了丙肝的治愈率；2011年，默沙东和Vertex分别上市了直接抗病毒药物NS3/4A抑制剂Boceprevir和Telaprevir，丙肝治疗开启了直接抗 丙肝病毒时代；2013年强生的Simeprevir和吉利德的索非布韦上市并表现出惊人的疗效，特别是吉利德的索非布韦12周病毒持续应答率 （SVR12）达到90%以上，从此丙肝治疗进入了完全治愈时代（SVR12可达90%甚至95%以上）。 直接抗病毒药物（DAAs）具有极佳的清除丙型肝炎病毒效果，且耐受性、安全性良好，可显著改善肝功能、代谢障碍及免疫功能障碍等，DAAs 的临床应用对慢性丙肝的治疗带来了革命性的变化，目前已成为国内外丙肝的主流疗法。

报告节选：

编辑：火腿肠