2024年再鼎医药研究报告：由外向内蝶变新生，全球化biopharma正在崛起

由外向内蝶变新生，全球化 biopharma 正在崛起

再鼎医药致力于创新药物疗法开发，解决国内尚未满足的重大医疗需求。通过内部研发 和外部合作共同打造强大产品管线，拥有从早期药物发现、临床研发、生产到商业化的 全面整合能力。公司成立于 2014 年 3 月，同年 8 月获得 3000 万美元的 A 轮融资；2015 年 10 月在上海建立研发中心，2016 年 1 月完成 1.06 亿美元的 B 轮融资；2017 年在纳 斯达克上市，融资 1.72 亿美元；2020 年 9 月在港交所二次上市，融资 59.4 亿港元。

公司创始人杜莹博士深耕生物医药产业超过 30 年。1994 年杜莹博士开始任职于美国辉 瑞，2002 年归国创办和记黄埔医药，先后开发 5 个进入临床试验阶段的 1.1 类新药。包 括首个进入绿色审批通道的产品，2 个产品进入全球 3 期临床。2012 年杜莹博士加入红 杉资本，主导投资华大基因、喜康生物、贝达药业等。2014 年创立再鼎医药，投身创新 药物开发产业。

再鼎医药的开放式创新主要体现在三个层面。第一在产品，聚焦 best-in-class/ first-inclass；第二在平台，与伙伴进行平台型合作，助力早期药物研发；第三是产学研转化， 在全球范围与科研院所、临床机构深度结合，从早研端造出重磅炸弹药物。 纵观再鼎医药发展历程，第一阶段为 VIC 模式，即知识产权、研发外包、风险投资结合； 第二阶段借助 license-in，引入海外处于临床后期开发的创新药物，在国内完成桥接试验 后上市；第三阶段聚焦“自主研发+外部合作”双轮驱动发展战略。 公司成立初期恰逢国内创新药行业从无到有，新药研发和审批尚处早期摸索阶段，从项 目立项到最终实现商业化周期漫长、成功率低。而 License-in 模式可高效吸收海外优质 管线，降低产品研发投入和风险，实现快速上市。

2017 年后，中国正式加入 ICH，全球互认药物审评审批的临床试验数据，进口创新药进 入中国市场加速，国内外创新药上市时间差窗口逐渐消失。行业背景变化之下，公司灵 活调整发展战略，在 license-in 方面侧重全球权益，规避同质化内卷竞争；此外自行主导 后期临床试验，注入原创研发力量。通过探索药物联用、开发新适应症深挖产品价值。 目前再鼎医药目前已建立超过 50 条临床阶段或计划临床阶段管线，覆盖肿瘤、感染、 中枢神经系统疾以及自身免疫疾病 4 个领域。其中 8 个引入产品已在国内获批，3 个具 有全球权益的自主研发管线进入临床研究阶段。

公司有望达成多项里程碑：

肿瘤电场治疗

2024Q4 向 NMPA 提交肿瘤电场治疗用于铂类治疗后出现疾病进展的二线及以上 NSCLC 的上市许可申请（MAA）； Novocure 将于 2024Q4 公布用于局部晚期胰腺癌的 3 期临床研究 PANOVA-3 的主 要数据。 TF ADC 提交用于化疗期间或化疗后疾病发生进展的复发或转移性宫颈癌的 BLA； 瑞普替尼提交用于 NTRK 阳性实体瘤的补充新药上市申请；

肿瘤

尼拉帕利：瞄准合成致死，竞争优势明确

尼拉帕利是一种口服 PARP 抑制剂，可选择性抑制 PARP-1 和 PARP-2 活性，阻断细胞对 DNA 损伤修复能力。2016 年 9 月，再鼎医药与 Tesaro（（后由 GSK 收购）达成合作，于 中国内地、香港及澳门开发、生产及商业化尼拉帕利，用于诊断及预防任何人类疾病或 症状（前列腺癌除外）。 2017 年 3 月，尼拉帕利首次获得批准上市；在中国于 2019 年 12 月获批，用于对铂类 化疗完全或部分缓解的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成年患者的 1 类 维持治疗；2020 年 9 月新增对一线铂类化疗完全或部分缓解的晚期上皮性卵巢癌、输卵 管癌或原发性腹膜癌的成年患者维持治疗适应症。

PARPi 成为靶向治疗明星方向

PARP（（Poly ADP-ribosepolymerase）全称为多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶，是一种 DNA 修 复酶，在 DNA 损伤修复、维持基因组稳定性方面起着重要作用。PARP 参与多项生物学 过程，包括 DNA 修复和凋亡诱导等。其中 PARP1 在细胞中承担 PARP 家族 90%以上的 功能，是 DNA 损伤修复中的关键作用因子，通过与 DNA 损伤位点相结合(大多为单链 DNA 断裂)并且催化多聚 ADP 核糖链在蛋白底物上的合成，募集 DNA 修复蛋白到损伤位 点共同修复 DNA 损伤。

DNA 修复分为单链/双链修复，主要参与酶分别是 PARP 和 BRCA。当 BRCA 突变发生在 同源重组修复(HRR)缺陷的肿瘤细胞中，此时 DNA 双链修复功能被抑制。当使用 PARP 抑制剂继续阻断单链修复途径时，细胞增殖过程中发生的遗传错误无法修复，将导致 DNA 功能严重破坏，从而诱导肿瘤细胞死亡。协同合成致死机制的靶向药物 PARP 抑制 剂(PARPi)由此诞生。 目前全球范围内共有 6 款 PARP 抑制剂获批上市，主要围绕卵巢癌及前列腺癌；其中有 4 款在中国获批。

全球 PARP 抑制剂市场规模持续扩张，主要产品为阿斯利康/默沙东奥拉帕利和 GSK/再 鼎医药尼拉帕利。在国内，PARP 抑制剂陆续进入医保后竞争格局逐年多元化，目前尼拉 帕利已接近曾一家独大的奥拉帕利市场份额，2023 年院内销售额约 7 亿元、总销售额约 12 亿元。奥拉帕利和尼拉帕利已占据 PARP 抑制剂市场的绝大部分，优势明显。

卵巢癌全人群一线维持治疗奠定行业领导地位

卵巢癌是中国发病率最高的妇科肿瘤之一，根据全球癌症统计 2020 年版，在中国每年 有超过 5.5 万例新发患者和 3.7 万例死亡患者。尽管卵巢癌经过初始含铂化疗后可以得 到缓解，但大多数患者都会无可避免地面临复发。 对于卵巢癌二线维持治疗，在中国铂敏感复发卵巢癌患者中无论患者生物标志物状态如 何，与安慰剂相比，接受尼拉帕利个体化起始剂量方案（ISD）维持治疗显示延长患者总 生存期（次要研究终点）的有利趋势。 2024 年 3 月，基于中国人群的 PARP 抑制剂用于卵巢癌维持治疗的 III 临床 NORA 研究 于 2024 SGO 大会进行 LBA 口头报告。 总生存期方面，与安慰剂组相比，总人群/gBRCA/非 gBRCA 亚组尼拉帕利维持治疗后 OS 均呈现获益趋势，风险比值均小于 1。 研究入组总人群，尼拉帕利维持治疗 5 年生存率达 41.7%，5 年中位 OS 达 51.5 个 月（95%CI，41.4–58.9）vs 安慰剂组 47.6 个月（95%CI，33.3–NE），风险比（HR） 0.86（95% CI, 0.60–1.23）；  gBRCA 突变患者 5 年生存率为 41.9%，中位 OS 为 56.0 个月（95%CI，36.1–NE） vs 安慰剂组 47.6 个月（95%CI，31.6–NE），HR 0.86（95% CI, 0.46–1.58）； 非 gBRCA 突变的患者 5 年生存率为 41.6%，中位 OS 为 46.5 个月（95%CI，41.0– NE）vs 安慰剂组 46.9 个月（95%CI，31.8–NE），HR 0.87（95% CI, 0.56–1.35）。

对于卵巢癌一线维持治疗，无论生物标记物状态和术后残余病灶状态如何，与安慰剂相 比，尼拉帕利个体化起始剂量作为新诊断晚期卵巢癌一线维持治疗具有统计学意义和临 床意义的 PFS 获益。 2022 年 3 月，尼拉帕利用于中国新诊断晚期卵巢癌一线维持治疗的 3 期临床 PRIME 研 究于 2022 SGO 大会进行 LBA 口头报告。 无论 gBRCA 突变或 HRD 状态如何，尼拉帕利均显著延长 PFS 。 ITT 人群，尼拉帕利维持治疗显著延长患者 PFS（（24.8 个月 vs 8.3 个月），降低 疾病进展风险 55%。其中 12 个月和24 个月尼拉帕利组依然有 69.9%（（vs37.2%） 和 52.6%（vs30.4%）患者未进展。与安慰剂组相比，尼拉帕利组均有显著提 高，与主要结果的获益保持一致。  HRD 阳性人群，尼拉帕利维持治疗显著延长患者 PFS（（24.8 个月 vs 8.3 个月）， 降低疾病进展风险 52%。其中 12 个月和 24 个月尼拉帕利组依然有 74.4% （vs42.4%）和 57.4%（vs33.9%）患者未进展，高于安慰剂组。

无论生物标记物状态，全人群均有获益。 gBRCA 突变患者，尼拉帕利延长 PFS。尼拉帕利降低疾病进展风险 60%，中位 PFS 尚未达到 vs 安慰剂组 10.8 个月。其中在 1 年和 2 年的时候尼拉帕利组依 然有 81.7%（（安慰剂 39.5%）和 60.3%（（vs34.3%）的患者未进展，明显高于 安慰剂组。 非 gBRCA 突变/HRd 患者，观察到尼拉帕利 PFS 获益。尼拉帕利降低疾病进展 风险 42%，中位 PFS 24.8 个月 vs 安慰剂组 11.1 个月。其中在 1 年和 2 年的 时候尼拉帕利组依然有 67.2%（（安慰剂 44.9%）和 54.5%（（vs33.7%）的患者 未进展，明显高于安慰剂组。 非 gBRCA 突变/HRp 患者，同样观察到尼拉帕利 PFS 明显获益。尼拉帕利降低 疾病进展风险 59%，中位 PFS 14.0 个月 vs 安慰剂组 5.5 个月。尼拉帕利组 6 个月 PFS 率 84.2%（vs 37%），提示尼拉帕利维持治疗可使得更多的患者处于 铂敏感的状态，为后续治疗提供基础。12 个月、24 个月尼拉帕利组未进展的患 者依然高于安慰剂组（分别是 60.7%vs25.8%和 43.1%vs22.9%），持续获益。

无论术后残余病灶状态如何，全人群均有获益 。 满意减瘤（R0+R1）患者中，尼拉帕利获益明显：尼拉帕利降低疾病进展风险 56%（中位 PFS:24.84 个月 vs 8.31 个月）。 不满意减瘤（R2）患者中，尼拉帕利获益得到证实：尼拉帕利降低疾病进展风 险 73%（中位 PFS:16.53 个月 vs 8.31 个月）。

在 PRIME 研究中对所有患者使用个体化起始剂量，尼拉帕利维持治疗安全性得以改善。 不到 7%的患者因不良事件而停止治疗，在所有 PARP 抑制剂用于卵巢癌一线维持 治疗 3 期临床研究中最低； 与先前的固定起始剂量相比，个体化起始剂量降低了血液学不良事件的发生率。尼 拉帕利治疗组和安慰剂组的患者中，≥3 级血液学不良事件如中性粒细胞计数降低、 贫血和血小板计数降低事件的发生率分别为 17.3% vs 1.6%、18.0% vs 1.6%、14.1% vs 0.8%。 尼拉帕利核心优势在于是目前唯一获批卵巢癌全人群的一线维持治疗的 PARPi。 目标患者群体更大。卵巢癌患者大约只有 20%携带 BRCA 突变，尼拉帕利不受基因 分型的限制，有利于打开市场空间； 诊疗便捷、减少附加费用。患者无需开展伴随诊断即可接受尼拉帕利治疗，简化了 诊疗流程的同时降低了患者的治疗费用，有助于提升产品可及性。 阿斯利康奥拉帕利在卵巢癌一线维持治疗的应用人群仅限携带 BRCA1/2 突变或同源重 组缺陷（HRD）阳性患者。而根据医药魔方统计 CDE 临床试验登记平台信息，截止 2024 年 5 月，国内企业开发 PARP 项目中仅有恒瑞医药和英派药业进行卵巢癌全人群一线维 持治疗布局。尼拉帕利在卵巢癌全人群一线维持治疗适应症中具有先发优势。

爱普盾：首款获批 TTFields 产品，适应症拓展空间广阔

2018 年 9 月，再鼎医药获得 NovoCure 公司独家授权，负责肿瘤电场疗法或传递系统在 大中华区的开发及商业化。公司从 NovoCure 独家购买许可产品，NovoCure 则承担全部 制造成本。2020 年 5 月，肿瘤电场疗法产品爱普盾（Optune）获得 NMPA 批准上市， 与替莫唑胺联用治疗新诊断的胶质母细胞瘤患者的治疗，以及作为单一疗法用于复发胶 质母细胞瘤（GBM）患者的治疗。爱普盾成为 15 年来中国内地首个获批用于 GBM 的疗 法。

肿瘤电场疗法阻断有丝分裂，特异性杀灭肿瘤细胞

肿瘤电场疗法（Tumor Treating Fields，TTFields）是通过使用低强度、中频（100-500kHz） 的交流电场干扰细胞有丝分裂过程，诱导肿瘤细胞等快速分裂细胞死亡的物理疗法。 肿瘤电场疗法干扰有丝分裂，具有特异性抗肿瘤作用。在有丝分裂中期，TTFields 的电 场力干扰肿瘤细胞中的微管组装，导致异常的有丝分裂纺锤体形成；有丝分裂后期， TTFields 诱导细胞质膜起泡、有丝分裂失败和不对称染色体分离；有丝分裂末期，在介 电泳效应下癌细胞中的极性细胞器向高场强区域移动。这些现象最终都会导致肿瘤细胞 有丝分裂异常，最终引起肿瘤细胞死亡。 由于正常细胞分裂速率、几何形状和电特性与肿瘤细胞存在差异，通过调整电场频率可 针对性、特异性地对肿瘤细胞发挥杀伤作用，健康细胞几乎不受到影响。因此相比传统 疗法，肿瘤电场治疗具有便捷无创、副作用较小的优势，临床研究中最常见的副作用为 轻度至中度皮肤刺激。

肿瘤电场疗法具有广泛适用性，可与其他肿瘤标准治疗联合使用，包括放疗、化疗和免 疫疗法等。 增强抗肿瘤免疫活性，协同免疫治疗。TTFields 诱导下游免疫原性细胞死亡，包括 释放 DAMPs（损伤相关分子模式）。GBM 缺少免疫浸润，既往研究中免疫单药治疗 效果十分有限。在本次 ASCO 会议中公布的 2-THE-TOP 研究结果显示，TTFields 联 合免疫抑制剂及替莫唑胺(TMZ)，可以使患者的总生存期(OS)达到 24.8 个月，证实 了电场治疗对免疫治疗的协同作用。 下调 DNA 损伤修复，协同放疗。TTFields 能够通过下调癌细胞中的 FA-BRCA 信号 通路中的基因来破坏 DNA 损伤修复。因此，TTFields 的使用将破坏癌细胞中的 DNA 损伤反应，从而导致癌细胞的死亡。目前探索放疗联合 TTFields 治疗新诊断 GBM 患 者安全性和疗效的全球 4 期临床研究 TRIDENT(EF-32)也正在进行中。 干扰肿瘤细胞迁移，协同抗血管治疗。在临床前模型中，TTFields 已被证实可以改 变癌细胞骨架的组织和动力学，从而干扰癌细胞的运动和迁移，从而加强肿瘤的局 部控制。

FDA 唯一批准 TTFields 产品，填补胶质母细胞瘤治疗空白

首发针对胶质母细胞瘤，患者获益显著。胶质母细胞瘤（GBM）是恶性程度最高的脑胶 质瘤，复发率接近 100%，患者五年生存率低于 5%，预后极差。早期针对脑胶质瘤的治 疗主要以手术为主，还需配合放疗、化疗等手段进行综合治疗。

2002 年，肿瘤电场疗法针对 GBM 患者开展首次临床研究。此后经过多项临床试验，结 果在验证了 TTFields 对 GBM 患者应用的效果和安全性的同时，可提高 GBM 对 TMZ 的 灵敏度，TTFields 联合 TMZ 维持治疗显著延长 ndGBM 患者总生存期(OS)和无进展生存 期(PFS)，且未明显增加全身毒性。基于研究结果，2011 年美国 FDA 批准了肿瘤电场治 疗用于成人复发或进展 GBM。后续研究进一步表明复发患者越早使用 TTFields 疗法生存 获益越明显。2015 年，FDA 批准 TTFields 用于新诊断 GBM 患者治疗；2019 年，批准 TTFields 用于晚期恶性间皮瘤治疗。

EF-14 研究是 10 年来首个证明 TTFields 疗法能为新诊断的胶质母细胞瘤（GBM）患 者带来生存获益的大规模随机临床试验。2017 年 12 月，EF-14 试验的最终分析结果发 表于 JAMA。 试验设计：695 例患者入组前已接受最大程度的手术切除，完成放化疗后，患者被随机 分配接受 TTFields 疗法+替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）联合治疗（n = 466），或单 独接受替莫唑胺（TMZ）维持治疗（n = 229）。两组患者从诊断到随机分组的中位时间 均为 3.8 个月。 试验结果： 在中位随访 40 个月后，TMZ 单药治疗组 mPFS 为 4.0 个月，而 TTFields + TMZ 组 mPFS 达到了 6.7 个月；  TMZ 单药治疗组 mOS 为 16.0 个月，TTFields + TMZ 组的 mOS 则在此基础上增加 了 4.9 个月，达到 20.9 个月； 探索性分析显示，TMZ 单药治疗组的患者两年和五年生存率分别为 31%和 5%，而 TTFields + TMZ 组患者的两年和五年生存率分别为 43%和 13%。

基于肿瘤电场疗法对 GBM 治疗的明确效果，肿瘤电场治疗已进入临床应用阶段。 美国国立综合癌症网络（NCCN）临床实践指南 1 类推荐，将 TTFields + TMZ 联合 疗法作为新诊断胶质母细胞瘤（GBM）的标准治疗方案。 国家卫健委《脑胶质瘤诊疗规范（2018 年版）》也推荐肿瘤电场疗法用于新发胶质 母细胞瘤（1 级证据）和复发高级别脑胶质瘤（2 级证据）的治疗。

联合治疗价值陆续验证，拓展适应症空间可期

肿瘤电场治疗安全、副作用小、机制具普适性，有多瘤种和联合疗法开发潜力。根据 2021 年美国癌症研究协会（AACR）大会上的两项研究，肿瘤电场治疗显示与药物联用价值。 一方面，TTFields（100kHz）可逆性提高血脑屏障通透性，为药物通过血脑屏障到达病 变组织提供可能；另一方面，TTFields 可下调 BRCA/FANCA 基因的表达，诱导肿瘤细胞 DNA 复制应激，提高其对 DNA 靶向药物响应，达到增敏效果。 NovoCure 正在进行多项临床试验，旨在研究肿瘤电场治疗用于脑转移瘤、非小细胞肺 癌、胰腺癌等的疗效。

Bemarituzumab：唯一临床后期晚期胃癌 FGFR2b 靶向单抗

2017 年 12 月，再鼎医药与 Five Prime Therapeutics，Inc.（后被 Amgen 收购）订立许 可及合作协议，取得 Five Prime 若干专利及专有技术的独家许可，在大中华区开发及商 业化含有 Five Prime 专有无岩藻糖基化 FGFR2b 抗体（即 bemarituzumab（FPA144）， 作为一种活性成分）的产品，用于治疗或预防任何人类疾病或症状。 纤维母细胞生长因子受体 2b（Fibroblast Growth Factor Receptor 2b）是受体酪氨酸激 酶家族 FGFR2 的同源异构体，参与细胞增殖、分化、迁移和存活等过程。与配体 FGF 结 合后，FGFRs 二聚体形成导致结构的构象变化，激活细胞内激酶结构域，导致细胞内结 构域的磷酸化。通过招募 FRS2、SOS 和 GRB2 信号分子，RAS 和 MAPK 途径下游被激 活。PI3K-mTOR-AKT 和 STAT3 信号通路也被 FGFR 激活。乳腺癌、胃癌和肺癌等多种 恶性肿瘤中存在 FGFR2b 表达失调，通常与肿瘤的增殖增强和不良预后相关。

胃癌是目前中国第二大常见癌症类型，2020 年新发病例数接近 48 万例。转移性胃癌的 5 年总生存率仅为 5.5%。现有疗法包括手术、放疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗。将近 88%的晚期胃癌和 GEJ 癌患者为 HER2 阴性，其中约 30%的患者存在 FGFR2b 过表达。 Bemarituzumab（（抗 FGFR2b）是一款潜在同类首创靶向抗体，可阻断成纤维细胞生长因 子（FGFs）结合以及激活 FGFR2b，从而抑制若干下游致癌信号通路并可能延缓癌症进 展；可增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。此外 bemarituzumab 具有高选择性，可有 效避免小分子 FGFR 酪氨酸激酶抑制剂相关的电解质紊乱。目前 Bemarituzumab 正在开 发的适应症包括 FGFR2b 过表达的胃癌和胃食管交界部癌、非小细胞肺鳞癌等。 2022 年，bemarituzumab 在初治 FGFR2b 过表达的 HER2-的晚期胃癌或胃食管结合部 （GEJ）癌中的 II 期 FIGHT 研究数据发表于《柳叶刀·肿瘤学》。 研究设计：给药方案为 Bemarituzumab（（BEMA）+改良 FOLFOX6（（mFOLFOX6）化疗 vs 安慰剂（PBO）+化疗；主要终点是意向性治疗（ITT）人群的无进展生存期（PFS）。 研究结果： 有效性方面，在 FGFR2b 高表达（IHC 2+或 3+≥10%）的 HER2 阴性初治晚期胃/胃食 管结合部癌患者中，与安慰剂+mFOLFOX6 相比，Bemarituzumab + mFOLFOX6 显著延 长 mPFS［14 个月 VS 7.3 个月，HR=0.43 (0.26-0.73)］和 mOS［24.7 个月 VS 11.1 个 月，HR=0.52 (0.31-0.85)］。

目前 bemarituzumab 已经被美国 FDA 和中国 CDE 授予突破性治疗认定；在 FGFR2b 过 表达的晚期胃或胃食管连接部癌 1L 治疗比较 bemarituzumab+化疗与安慰剂+化疗疗效 和安全性的 III 期研究（FORTITUDE-101）已完成患者入组。

自身免疫

艾加莫德：异病同治重磅单品，双剂型拓展应用空间

新生儿 Fc 受体（human neonatal Fc receptor, FcRn）是一种位于细胞膜表面的 IgG 抗 体受体，其蛋白结构和 MHC-I 分子类似，主要在内皮细胞中表达。FcRn 可与 IgG 的 Fc 段结合，阻止 IgG 分子被溶酶体裂解，增长 IgG 体内半衰期，参与 IgG 的体内转运、维 持和分布代谢。艾加莫德（Efgartigimod）是经基因工程改造的人源化 IgG1 Fc 片段，在 生理和酸性 pH 下对 FcRn 的亲和力大于正常 IgG 抗体的 Fc 部分，有效阻滞 IgG 与 Fc 受 体的结合，阻断 IgG 的内循环，降低致病性免疫球蛋白 G（（IgG）抗体水平，从而治疗由 致病性 IgG 抗体介导的自身免疫性疾病，包括重症肌无力（MG）、慢性炎症性脱髓鞘性 多发性神经病（CIDP）、甲状腺眼病（TED）、大疱性天疱疮（BP）、狼疮性肾炎（LN）、 膜性肾病（MN）等。

2021 年 1 月，再鼎医药与 argenx 订立合作与许可协议，在大中华区开发及商业化含有 艾加莫德（作为一种活性成分）的产品用于任何预防或治疗适应证的所有人类及动物用 途。

重症肌无力首发上市，靶向治疗新阶段

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种慢性自身免疫性疾病，因自身抗体破坏神 经肌肉接头的突触后膜，导致神经肌肉接头发生传递功能障碍，从而出现肌肉无力。根 据累及的肌肉不同，可出现极易疲劳、眼睑下垂、复视、抬头、抬手困难、吞咽困难等 症状，严重者累及呼吸肌造成呼吸衰竭，一旦发生肌无力危象，患者死亡率较高。据《Front Neurol》杂志数据，中国大约有 17 万全身型重症肌无力患者，其中 85%为乙酰胆碱受 体（AChR）抗体阳性。 全身型重症肌无力急性期治疗主要疗法包括糖皮质激素、免疫球蛋白和血浆置换。糖皮 质激素是目前国际上广泛使用的 MG 治疗药物，可改善大部分患者病情。然而长期应用 糖皮质激素会引起一系列不良反应，且严重程度与用药剂量和用药的时间成正比。 2021 年发布的一项回顾性研究调查了 2014 年 1 月至 2015 年 12 月在美国单中心接受 治疗的 gMG 患者数据。研究显示，皮质类固醇相关不良反应（AE）在长期（≥1 年）接 受口服糖皮质激素治疗的全身型重症肌无力（gMG）患者中十分常见，其中一些 AE 可引 起严重的医学后果。该研究中，泼尼松治疗的平均时间为 14.3 个月，平均日剂量为 36.0mg。所有患者（39 例）都经历了至少 1 次 AE，每位患者平均经历了 2.3 次 AE，单 名患者最多经历了 6 次 AE。患者报告的最常出现 AE 有糖尿病前期、体重增加、足部水 肿和失眠等。因此在控制 MG 症状的同时，如何避免大剂量激素的使用或减少激素的用 量、降低长期使用激素带来的副作用成为现阶段的治疗目标。

艾加莫德是全球首款获批用于成人全身型重症肌无力（gMG）的 FcRn 拮抗剂，可精准阻 断 IgG 再循环从而发挥疗效。2024AAN 发布的真实世界研究数据显示，艾加莫德长期治 疗可改善临床评分、降低激素用量，实现症状控制与副作用最小化。 2021 年 6 月，艾加莫德用于治疗成人全身型重症肌无力（generalised myasthenia gravis，gMG）全球 III 期 ADAPT 临床研究结果在《柳叶刀·神经病学》（Lancet Neurology）发布。 ADAPT 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心临床研究，旨在评估艾加莫德 在全身型重症肌无力患者中的安全性和疗效。该研由 14 个国家的 56 家临床医学中心参 与，共纳入 167 名 MGFA（Myasthenia Gravis Foundation of America，美国重症肌无力 协会）II 期-IV 期的成人全身型重症肌无力患者，其中包括乙酰胆碱受体抗体阳性和阴性 的患者，基线时患者的 MG-ADL 评分≥5 分（至少 50%来自于非眼肌型评分），并且接受 至少一种 gMG 药物稳定剂量的治疗。

试验设计：所有患者按照 1：1 随机进入 Efgartigimod 组或安慰剂组，基线时稳定剂量 的 gMG 药物治疗在整个研究中保持不变。ADAPT 研究长达 26 周；每一个治疗周期为 8 周，其中包括每周一次输注试验药物，共 4 次，然后再随访 4 周。 主要研究终点为在第一个治疗周期中，乙酰胆碱受体抗体阳性患者中达到 MG-ADL 应答 标准（MG-ADL 评分≥2 分的改善，且至少连续持续 4 周）患者的比例。治疗一个周期后， 患者如果达到需要再次治疗的标准，则可以开始第二个周期治疗。除 MG-ADL 应答率以 外，研究还评估了 QMG 评分改善患者比例，起效速度，重新治疗时间，安全性及耐受性 等终点。 患者基线：乙酰胆碱受体抗体阳性（AChR Ab+）者占总数的 77%；基线时患者总体病 程为 9-10 年；MG-ADL 评分约 9 分，QMG 评分 15-16 分；超过 90%的患者属于 MGFA II 期和 III 期患者；基线时绝大多数患者均接受了口服免疫抑制剂和/或糖皮质激素治疗。

有效性方面， 在第一个治疗周期（8 周），AChR Ab+受试者中 Efgartigimod 组达到 MG-ADL 应答 标准的患者比例为 68%（44/65），远高于安慰剂组的 30%（19/64），P<0.0001， 且 MG-ADL 应答者中有 84.1%（37/44）在头两周起效；Efgartigimod 组达到 QMG 应答标准（QMG 评分改善≥3 分且至少持续 4 周）的患者比例为 63.1%（41/65）， 远高于安慰剂组的 14.1%（9/64），P<0.0001。

在第一个治疗周期（8 周），AChR Ab+受试者 Efgartigimod 治疗组中有 40%（（26/65） 的患者可以实现最少症状表现（Minimal symptom expression，MG-ADL 0 或 1 分）， 远高于安慰剂组的 11.1%（7/63），P<0.0001。 第一个治疗周期实现 MG-ADL 应答的 AChR Ab+患者中，100%的患者停药后症状 改善至少持续 4 周，88.6%的患者停药后症状改善至少持续 6 周，56.8%的患者停 药后症状改善至少持续 8 周，34.1%的患者实现停药后症状改善至少 12 周。

其他终点方面，艾加莫德可快速且显著的降低 AChR Ab+患者的 IgG 水平和 AChR-Ab 水 平，在第一个治疗周期中 IgG 和 AChR-Ab 的最大降幅分别为 61.3%和 57.6%，出现在 第 4 周（最后一次药物输注后 1 周）；所有 IgG 亚型的降幅相似，且白蛋白水平没有发 生变化。 安全性方面，整体耐受性良好，绝大多数的不良事件为轻度或中度的，与安慰剂相比无 明显差别，主要的不良事件为头痛和鼻咽炎。

2024 年 7 月，再鼎医药和 argenx 公司宣布艾加莫德皮下注射制剂新药上市申请获 NMPA 批准，与常规治疗药物联合用于治疗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的成人全身型重症 肌无力（gMG）患者，艾加莫德成为国内首个获批治疗 gMG 的皮下注射制剂。通过在社 区医疗机构或者输注中心 30-90s 内的单次皮下注射、连续给药 4 周即可完成一个治疗 周期，极大提升了 gMG 治疗的便捷性和灵活性，有望减少医疗资源使用和患者治疗负 担。 2024Q1-2 艾加莫德静脉注射剂型卫伟迦在国内销售收入分别达到 1320 万美元和 2320 万美元，并上调 2024 全年收入指引至超过 8000 万美元。

CIDP：30 余年来首个具明确作用机制新疗法

慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）是一种罕见的慢性免疫介导性周围神经 病，临床表现为是四肢肌肉无力及感觉功能障碍。流行病学数据显示 CIDP 患病率为 （0.67-10.30）/10 万，年发病率约（0.15-10.60）/10 万。CIDP 的发病率随年龄增加而 提升，男性发病略多于女性。根据《J Neurol Neurosurg Psychiatry》发表研究数据，在 中国，CIDP 患者共约 5 万名。 目前主要通过静脉注射免疫球蛋白(IVIg)、血浆置换(PLEX)和糖皮质激素进行 CIDP 诱导 期和维持期的治疗，国内激素和 IVIg 治疗 CIDP 仍属于超适应症用药。疗效方面，既往 研究表明 22%-58%的患者对激素、IVIg 或 PLEX 治疗无应答；即使经过数年长期治疗，仍有部分患者无法完全缓解。IVIg 周期性治疗产生残疾波动和疗效减弱，不良反应多。 PLEX 可及性较差，激素存在诸多不良反应。CIDP 治疗存在明确未被满足临床需求，亟 需更有效和安全的替代治疗方案。 2023 年 7 月，再鼎医药与 argenx 公布艾加莫德皮下注射剂型 VYVGART Hytrulo 用于 CIDP 患者中的 ADHERE 研究达到主要终点。ADHERE 研究是一项多中心、随机、双盲、 安慰剂对照试验，也是迄今为止样本量最大的 CIDP 随机对照试验。 研究设计：在导入期内停用当前治疗，然后进入开放标签 A 阶段即应用 VYVGART Hytrulo； 之后对 VYVGART Hytrulo 应答的患者将进入随机、安慰剂对照的 B 阶段。患者将定期接 受校正后的炎性神经病变病因和治疗（aINCAT）残疾评分、炎性拉希综合残疾量表（IRODS）、平均握力、不良事件等多项评估。

有效性方面， 艾加莫德疗效显著，患者应答率高。共 322 例患者进入评估临床改善的 A 阶段， 66.5%的患者接受艾加莫德皮下制剂后确认临床改善（MCI）。如排除研究完成时仍 在进行 A 阶段的患者（未能有充分的时间评估应答情况），则应答率达到 70.4%。  ECI 曲线在治疗早期快速上升，可快速缓解患者临床症状。患者最少需完成 4 次艾 加莫德治疗以达到 IgG 的最大降幅，第 4 周是最早可以评估达到 ECI 标准的时间 点。39.8%患者在第四周时达到临床改善，约 75%患者在 10 周以内起效。

艾加莫德降低病情复发，疗效可长期维持。在 B 阶段，111 例患者随机分配至艾加 莫德组，110 例患者随机分配至安慰剂组，评估艾加莫德组相较安慰剂组的复发风 险。患者的复发通过首次校正后 INCAT 评分的恶化来确定。艾加莫德组复发患者比 例 27.9% vs 安慰剂组 53.6%，复发风险降低 61%（HR:0.39，p=0.000039）。

IL-17：自研差异化创新分子，耐受性优势明显

ZL-1102 是公司内部研发的创新候选分子，是新型全人源 VH 抗体片段（Humabody®）。 Humabody 分子体积更小，与全长单克隆抗体相比具有更高的靶标亲和力和组织渗透性。 ZL-1102 靶向 IL-17A 细胞因子，为水凝胶剂型，主要针对轻中度慢性斑块状银屑病局部 治疗。 斑块状银屑病是一种常见的慢性、全身性、炎症性自身免疫性皮肤病，其临床特征是皮 肤上出现红色并带有银色鳞屑的斑块。根据再鼎医药公众号发布数据，银屑病全球患者 约 1.25 亿人，其中最常见类型是斑块性银屑病，占比约 80-90%。 轻中度斑块状银屑病占比达到 70-80%，而已上市的 IL-17 抑制剂目前不适用于此类病 例。局部治疗是轻中度斑块状银屑病的标准疗法，但疗效有限或长期使用存在安全问题。 ZL-1102 具有更好的安全性和耐受性的潜力，被差异化开发用于局部治疗轻中度慢性斑 块状银屑病，区别于其他全身型 IL-17 抑制剂主要针对中重度慢性斑块状银屑病。

2021 年 10 月，再鼎医药发布 ZL-1102 的 1b 期临床研究数据。 有效性方面， 在治疗 4 周时，ZL-1102 组靶皮损的局部银屑病面积和严重程度指数（PASI）*评分 显示出高于安慰剂组约 45%的相对改善。随时间推移，与安慰剂相比，在治疗组可 观察到疗效呈现增强的趋势，并且在治疗结束后可维持临床获益直到研究的第 6 周。 研究中观察到 ZL-1102 的抗炎作用，其中包括 4 周内靶皮损红斑明显改善，并在治 疗结束后可维持到研究的第 6 周。研究中还观察到了皮损鳞屑的临床改善。 ZL-1102 组显示出靶皮损面积的持续临床改善（皮损面积减小），与之相比，安慰剂 组在治疗期间皮损面积增加。 ZL-1102 在 4 周内持续表现出比安慰剂更高的应答率，且在治疗结束后可维持应答 到研究的第 6 周。本研究中应答率的定义为：经每周测量指定皮损达到局部 PASI 评 分较基线下降 50%或更多的患者比例。

抗感染&神经

甲苯磺酸奥马环素：突破耐药性、提高抗菌活性的新型四环素类抗菌药

甲苯磺酸奥马环素（纽再乐）为新型四环素类抗菌药，包括口服和静脉输注两种剂型， 每日使用一次。奥马环素专门设计用于克服四环素类耐药性并提高广谱抗菌活性，如革 兰阳性、革兰阴性、非典型和许多其他病原体引起的感染。 2017 年 4 月，再鼎医药与 Paratek Pharmaceuticals 达成合作，于大中华区开发、生产 及商业化含有甲苯磺酸奥马环素（作为一种活性成分）的产品，用于所有人类治疗及预 防用途领域（生物防御用途除外）。

目前奥马环素已获批适应症包括用于治疗社区获得性细菌性肺炎（CABP）、急性细菌性 皮肤及皮肤结构感染（ABSSSI）。  社区获得性细菌性肺炎（CABP）是医院外获得的肺实质急性细菌性（包括非典型病 原体）感染，是最常见的肺炎和感染性疾病之一，也是导致全球死亡和发病的重要 原因。2020 中国大陆 CABP 发病患者数估测为 1000 万例，标准疗法为莫西沙星。 CABP 常见病原菌主要有肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球 菌和卡他莫拉菌等；非典型病原体主要是肺炎支原体、肺炎衣原体和嗜肺军团菌。 急性细菌性皮肤及皮肤结构感染（ABSSSI）是常见的皮肤和相关组织（如疏松结缔 组织和黏膜）的细菌性感染，有多种疾病表现形式和不同的严重程度，标准疗法为 利奈唑胺。ABSSSI 的常见病原菌主要包括化脓性链球菌、其他链球菌和金黄色葡萄 球菌（甲氧西林敏感株及耐药株）等。部分少见病原体主要有肠球菌、革兰阴性杆 菌等。

抗生素耐药已成为公共卫生重大挑战，对疗效高、耐受性好的抗生素的需求不断增加。 根据美国疾病预防与控制中心（CDC）估计，耐药性细菌每年在美国导致 200 万人次感 染和 2.3 万人的死亡。 奥马环素可突破耐药性、提高广谱抗菌活性。四环素类抗生素是具有菲烷母核的广谱抗 生素，对革兰阳性菌和阴性菌、支原体、衣原体和立克次体等均具抗菌活性。由于常见 病原菌对四环素类耐药性普遍升高及不良反应多，临床应用逐渐减少。奥马环素作为新 型四环素类抗菌药，特异性地结合细菌核糖体 30S 亚基的 A 位点，抑制氨酰基-tRNA 与 该位点正常结合，致肽链延伸终止，阻断蛋白质的合成从而产生抑菌作用。C7 位的修饰 可提高给电子基团(二甲氨基)活性，有助于克服细菌外排泵耐药机制；C9 位的氨甲基修 饰可使其克服细菌的核糖体保护耐药机制。 奥马环素肺组织浓度高，适用于肺部感染。奥马环素静脉注射给药后，肺组织浓度为血 液中浓度的 2.1 倍；口服给药后，肺组织浓度为血液中的 1.92 倍。且奥马环素在上皮细 胞衬液（ELF）及肺泡巨噬细胞（AM）中的浓度更高，更适合用于肺部感染。

针对 ABSSSI 治疗，奥马环素 III 期临床试验 OASIS-1、OASIS-2 比较奥马环素与利奈 唑胺的疗效与安全性。奥马环素每日一次静脉滴注序贯口服或全程口服，治疗不同严重 程度 ABSSSI 的疗效非劣于利奈唑胺每日二次给药。 OASIS-1 研究中（奥马环素首日 100 mg iv bid，后 100 mg iv qd，3d 后可改为 300 mg po qd；利奈唑胺 600 mg iv bid，3 天后可改为 600 mg po bid ），MITT 人群无 论在给药后 48~72 h 的 ECR（84.8% vs 85.5%），或末次给药后 7~14 d 的 PTE （86.1% vs 83.6%），奥马环素组的治疗成功率均非劣于利奈唑胺组； OASIS-2 研究中（奥马环素 450 mg po qd，2 天后改为 300 mg po qd；利奈唑胺 600 mg po bid），奥马环素组对金黄色葡萄球菌（包括 MRSA）、化脓性链球菌和粪 肠球菌感染的临床治愈率（82.7％ vs 79.8％，69% vs 56.3%，100% vs 70%等） 均与利奈唑胺组相仿或略优。 安全性方面，奥马环素组的不良事件总体发生率稍高于利奈唑胺组（OASIS-1：48.3% VS 45.7%；OASIS-2：54% VS 37%）。奥马环素组最常见的药物相关不良反应为胃 肠道反应（恶心、呕吐）和注射部位局部不适。绝大多数不良反应为轻度，仅 1.9% 的受试者因不良事件而提前中止治疗。

针对 CABP 治疗，奥马环素 III 期临床试验 OPTIC 研究比较奥马环素与莫西沙星的疗效 和安全性。奥马环素每日一次静脉滴注序贯口服给药，对于社区获得性细菌性肺炎疗效 非劣于莫西沙星。 研究为非劣效设计，774 例 CABP 患者接受奥马环素（首日 100 mg iv bid 负荷剂 量，继以 100 mg iv qd 维持，静脉给药 3 天后可改为 300 mg qd 口服）或者莫西 沙星（400 mg iv qd，静脉给药 3 天后可改为 400 mg qd 口服）治疗 7-14 天。  意向性治疗人群中（386 例 vs 388 例），两组患者给药后 72-120 h 的早期临床反应 （ECR）分别为 81.1% vs 82.7%，末次治疗后 5-10 天的临床治愈率（PTE）分别为 87.6% vs 85.1%。 微生物意向性治疗人群中（204 例 vs 182 例），奥马环素对肺炎链球菌、革兰氏阴 性杆菌和非典型病原菌感染的临床治愈率（86% vs 91.2%，84.8% vs 80.9%，92.4% vs 91.5%）和细菌清除率均不劣于莫西沙星。 安全性方面，奥马环素组的总体不良事件和治疗相关不良反应发生率略低（41.1％ vs 48.5％；10.2% vs 17.8%）；其中腹泻发生率（1.0％对比 8.0％）明显低于莫西沙星组；严重不良事件的发生率两组相似。谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT） 水平超过正常范围上限 3 倍以上的发生率，奥马环素组也均低于莫西沙星组 （ALT>3XULN：3.5% vs 4.5%；AST>3XULN：1.6% vs 3.2%）。

2018 年 10 月，FDA 批准奥马环素用于治疗成人急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI) 以及社区获得性细菌性肺炎(CABP)；2021 年 12 月奥马环素获得 NMPA 批准上市、2023 年 1 月被纳入国家医保药品目录。 奥马环素提供了在院静脉输注及出院后转为口服剂型，灵活的给药方式有助于减少潜在 的院感风险并降低相关住院费用。2020 年，再鼎医药已将奥马环素在中国内地的独家推 广权授予瀚晖制药全资子公司辉正。

SUR-DUL：针对不动杆菌多重耐药

舒巴坦钠-度洛巴坦钠（SUL-DUR）是舒巴坦（β-内酰胺类抗生素）和 durlobactam（新 型广谱 β-内酰胺酶抑制剂，BLI）的组合型静脉输注药物，针对由鲍曼不动杆菌-醋酸钙 复合体（不动杆菌）敏感菌株引起的医院获得性细菌性肺炎（HABP）、呼吸机相关性细 菌性肺炎（VABP），已在美国和中国获得批准。 2018 年 4 月，再鼎医药与 Innoviva 子公司 Entasis Therapeutics 达成合作，获得 SULDUR 在大中华区、韩国、越南、泰国、柬埔寨、老挝、马来西亚、印度尼西亚、菲律宾、 新加坡、澳大利亚、新西兰及日本开发及商业化含有 Entasis 专有复合物（即度洛巴坦钠 及舒巴坦钠（化合物 SUL-DUR）的产品，并可能开发及商业化该等复合物与亚胺培南的 复方制剂，用于所有人类诊断、预防及治疗用途。 鲍曼不动杆菌-醋酸钙不动杆菌复合体（不动杆菌）是革兰氏阴性、人类机会性感染病原 体，主要感染重症患者，通常会导致严重的肺炎和血流感染。不动杆菌对青霉素类药物 具有耐药性，并获得对几乎所有用于治疗革兰氏阴性菌的抗生素的耐药基因，包括氟喹 诺酮类药物、氨基糖苷类药物、头孢菌素类药物和碳青霉烯类药物。

多重耐药性使不动杆菌感染成为全球性公共卫生威胁。美国疾病控制与预防中心（CDC） 已将碳青霉烯类耐药微生物列为紧迫威胁，鲍曼不动杆菌是 2019 年全球与耐药性相关的死亡的六大主要病原体之一。根据 CARSS（（全国细菌耐药监测网）2022 年年度报告， 中国内地约有 30 万例鲍曼不动杆菌感染报告，而 CHINET 报告显示中国鲍曼不动杆菌 对碳青霉烯类抗生素的耐药率已达约 74%。现有治疗下，鲍曼不动杆菌导致 HABP 和 VABP 在中国和东亚的死亡率分别约为 38%和 43%。 2021 年 10 月，再鼎医药与 Entasis Therapeutics 宣布 SUL-DUR 3 期临床 ATTACK 研究 阳性关键性结果，是针对碳青霉烯类耐药不动杆菌引起重度感染的首个前瞻性、对照研 究的积极结果。 试验设计：A 部分为随机对照部分（SUL-DUR 对比多黏菌素），针对确证为鲍曼不动杆菌 院内感染的细菌性肺炎（HABP）、呼吸机相关细菌性肺炎（VABP）、通气性肺炎（VP）或 菌血症的患者。B 部分为开放标签部分（仅 SUL-DUR）入选对多黏菌素或多黏菌素 B 治 疗耐药或失败的 ABC 感染。

患者基线：所有患者均接受亚胺培南/西司他丁作为背景治疗。约 95%的受试者基线时 检测的不动杆菌株对碳青霉烯类耐药。

在治疗碳青霉烯类耐药不动杆菌感染患者方面，SUL-DUR 对比多粘菌素 E，在主要终点 28 天全因死亡率上达到统计学非劣效性，显著提升临床治愈率，且安全性、耐受性良好。 2023 年 5 月，SUL-DUR 获得 FDA 批准上市，为 FDA 批准首款靶向针对鲍曼不动杆菌疗 法。2024 年 5 月，SUL-DUR 获 NMPA 批准，用于治疗 18 岁及以上患者由鲍曼-醋酸钙 不动杆菌复合体敏感分离株所致医院获得性细菌性肺炎（HABP）、呼吸机相关性细菌性 肺炎（VABP）。

KarXT：新型抗精神分裂疗法，中枢神经重磅单品

KarXT 是一种在研口服双药固定剂量组合，由毒蕈碱 M4 和 M1 受体激动剂 Xanomeline （呫诺美林）和外周限制性泛 mAChR 拮抗剂 Trospium（曲司溴胺）组成，用于治疗与 阿尔茨海默症相关的精神分裂症和精神疾病。 2021 年 11 月，再鼎医药与 Karuna Therapeutics 达成合作，获得在大中华区开发、制造 及商业化 xanomeline-trospium（KarXT）的独家许可。2023 年 12 月 22 日，以 KarXT 为核心资产的 Karuna Therapeutics 被 BMS 宣布以 140 亿美元收购。

精神分裂症人群基数庞大，现有疗法疗效和安全性均有提升空间

精神分裂症是以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为主要特征的一类 常见的精神病，在全球范围内患者群体庞大。在中国，根据观研报告网发布的《中国精 神分裂症药物行业现状深度研究与发展前景分析报告（2022-2029 年）》显示，中国精神 分裂症患者人数预期至 2025 年达 689 万人左右。行业规模方面，精神分裂症药物市场 从 2016 年的 64.1 亿元增至 2020 年的 72.7 亿元，预计到 2025 年将达到 99.8 亿元， 2020-2025 年 CAGR 达到 6.5%。 精神分裂症现有疗法在疗效和安全性方面均有改善空间。早期抗精神分裂症的药物研发 主要依据多巴胺假说（dopamine hypothesis），分为第一代典型抗精神病药物如吩噻嗪 类、丁酰苯类；第二代非典型抗精神病药如多巴胺受体拮抗剂和5-羟色胺受体拮抗剂等。 约 1/3 患者产生治疗抵抗性，氯氮平是耐药型精神分裂症患者的唯一治疗选择，而多达 60%的患者后续对氯氮平也无反应。现有治疗药物只能有效改善疾病的阳性症状，但对 阴性症状和认知症状效果有限；且均存在较大副作用，包括男性乳房增大、体重增加、 锥体外系症状、代谢紊乱和心脑血管疾病等，导致患者复发率高、依从性差和覆盖面不 足等。

新的或独特的机制靶点抗精分治疗需求迫切，特别是对精神分裂症 3 个症状领域有效和 /或具有更好的安全性和耐受性特征。毒蕈碱性乙酰胆碱受体（mAChR）可能是治疗精神 分裂症核心症状域的新靶点，有研究表明脑渗透型 mAChR 拮抗剂可以诱发或加剧认知 障碍以及精神病。 胆碱能神经元形成复杂的全脑网络，通过作用于尼古丁敏感(离子型)离子通道和毒蕈碱 敏感(代谢型)mAChRs 来调节微电路。mAChR 家族由属于 GPCRs 超家族的五个不同亚 型组成，作为跨膜蛋白，通过细胞内转导蛋白和第二信使传递外部神经递质信号。所有 五种 mAChRs 广泛表达于全身，支持外周自主神经功能和中枢神经系统对唤醒、注意力、 记忆和动机的控制。M1 和 M4 受体在中枢神经系统中表达最高，而 M2 和 M3 受体在外 周表达更高，M5 受体在富含 DA 的中脑区域表达相对离散。

M4 受体是投射到腹侧被盖区(VTA)的胆碱能传入的自身受体。M4 受体激活后减少释放 到 VTA 多巴胺(DA)神经元上的乙酰胆碱(ACh)，随后由于 DA 细胞体上的 ACh 受体的激 活减少而降低神经元放电活性，导致伏隔核(NAc)内 DA 释放减少。在 NAc 内，M4 受体 位于胆碱能中间神经元(ChIs)上。激活后，M4 受体降低 ChI 自发活动，从而降低这些神 经元的胆碱能释放。局部胆碱能紧张度降低也会降低对 DA 终末的刺激激活。 M1 受体表达于第 II/III 层抑制性 γ-氨基丁酸能中间神经元，其激活促进兴奋性输出神经 元(锥体神经元)活动。对锥体神经元的增强抑制性驱动减少了对腹侧被盖区(VTA)的谷氨 酸能输入，兴奋性输入的减少导致 VTA DA 神经元活动和减少的终末 DA 释放。

20 世纪 90 年代，有研究证明刺激毒蕈碱受体特别是 M1 和 M4 受体，能够减轻精神病 症状和认知障碍。毒蕈碱受体激动剂会无差别刺激中枢神经和外周组织中的毒蕈碱受体 造成严重副作用，因无法实现定向、特异性调节组织中 M 受体而难以成药。

潜在首个新&双重机制疗法，抗精分疗效与安全并重

KarXT 为新型精神分裂症疗法，有潜力成为首款非靶向多巴胺能与 5-羟色胺能信号通路， 并具双重机制的药物。 mAChR 激动剂 Xanomeline 最初由礼来和诺和诺德合作开发，用于特异性治疗阿尔 茨海默病的认知症状。其显著减少和预防了阿尔茨海默病患者的行为障碍(包括精神 病性障碍)的出现，并能适度改善认知障碍。但在进入临床 3 期阶段前终止，主要由 于 Xanomeline 会激活胃肠道的 M 受体，导致副交感神经介导的不良事件，包括恶 心和呕吐、胃肠蠕动增加、流涎和出汗等。 广谱 M 受体拮抗剂 Trospium 难以穿透血脑屏障，可在外周组织中抑制 Xanomeline 导致的 M 受体过度激活，减少外周胆碱能副作用。二者的组合潜在提升了耐受性和 有效性，降低治疗风险。

KarXT 目前已完成 EMERGENT-1、EMERGENT-2 和 EMERGENT-3 临床研究，评估 KarXT 与安慰剂相比的有效性和安全性。 EMERGENT-1 是一项 2 期临床研究，共 182 名精神分裂症患者分为对照组和 KarXT 治 疗组，临床研究考察的主要终点指标为患者的 PANSS（阳性和阴性精神症状评定量表） 总分，分数越高症状越严重。经过 5 周治疗后，KarTX 治疗组降低了 17.4 分，而安慰剂 组只下降了 5.9 分，两组差异显著。此外研究也达到其他一些次要临床终点。

EMERGENT-2 研究数据已发表于《柳叶刀》。 试验设计：双盲、安慰剂对照、为期五周的 3 期临床研究，纳入 252 名参与者，主要评 估 KarXT 与安慰剂相比在美国成年精神分裂症患者中的疗效、安全性和耐受性状态。主 要终点是第 5 周时与安慰剂相比，KarXT 阳性和阴性症状量表(PANSS)总分（衡量精神 分裂症症状严重程度的量表）相对于基线的变化。次要终点包括 PANSS 阳性亚量表得分 （7-49）、PANSS 阴性亚量表得分（7-49）、CGI-S 评分（1-7）、以及第 5 周的 PANSS 总 分改善≥30%。

所有 3 项安慰剂对照研究中，KarXT 都达到了主要终点.阳性和阴性综合征量表（PANSS） 总分上与安慰剂相比，精神分裂症症状有统计学意义和临床意义的改善。KarXT 通常耐 受性良好，最常见的不良事件为轻至中度胆碱能不良事件；尤其是 KarXT 与现有抗精神 病药物的常见副作用（包括体重增加、嗜睡和运动障碍）无关。 KarXT 正在进行 EMERGENT-4 和 EMERGENT-5 临床研究，以评估长期安全性。2024 年 4 月，BMS 在 2024 SIRS 年会上公布 KarXT 长期代谢结果和安全性结果的汇总中期分 析数据。

编辑：火腿肠