2024年医药生物行业专题分析：肿瘤免疫赛道谁能延续大单品传奇？

1. 免疫疗法开辟肿瘤治疗新格局

免疫疗法作为癌症治疗的突破，旨在增强机体的自然防御能力从而消除恶性肿 瘤细胞。肿瘤免疫治疗的策略包括免疫检查点抑制剂、细胞因子治疗、癌症疫苗、溶 瘤病毒疗法和过继细胞疗法等五大类别。 免疫检查点抑制剂通过中断共抑制信号通路从而重振抗肿瘤免疫反应。免疫检 查点是共抑制信号通路的分子，可维持免疫耐受性，但经常被癌细胞利用来逃避免疫 监视，因此免疫阻断药物被开发用于提高免疫效应，并促进免疫介导的肿瘤细胞消除。 早于2011年免疫阻断药物就已初步获批用于治疗晚期黑色素瘤，目前已有靶向CTLA4、PD-1、PD-L1 和 LAG3 四个免疫检查点的免疫阻断药物获 FDA 批准上市，在癌症领 域已逐步迈入一线药物行列。

细胞因子作为肿瘤微环境中细胞通讯的关键介质，部分类型有助于宿主抗肿瘤 反应。参与体内平衡和疾病期间细胞通讯的主要细胞因子类别包括白细胞介素、干扰 素、肿瘤坏死因子超家族的部分成员、趋化因子和生长因子等。其中，比较典型的细 胞因子包括 IL-2、IL15 等，能够促进肿瘤微环境中的抗肿瘤效应。 此外，癌症疫苗利用肿瘤特异性抗原触发 T 细胞介导的免疫反应，典型药物包括 卡介苗和 Sipuleucel-T 等；溶瘤病毒疗法则利用转基因病毒感染肿瘤细胞，从而刺 激促炎环境以增强全身抗肿瘤免疫力，2015 年 FDA 批准首款溶瘤病毒药物 T-Vec 用 于治疗不可切除的转移性黑色素瘤；过继细胞疗法则是将自体免疫细胞分离或基因 工程编辑、离体扩增后重新回输到患者体内从而消除癌细胞。

1.1免疫检查点阻断疗法迈入一线行列

免疫检查点抑制剂通过阻断免疫检查点（IC）和增强抗肿瘤 T 细胞活性从而抑 制肿瘤生长。目前已有靶向 CTLA-4、PD1/PD-L1 和 LAG-3 的免疫检查点抑制剂获批， 此外还具备临床潜力的靶点包括 T 细胞免疫球蛋白和 ITIM 结构域（TIGIT）、T 细胞 免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3（TIM-3）、吲哚胺 2,3-双加氧酶（IDO）和信号调节蛋 白 α（SIRPα）等。

获批免疫检查点阻断疗法可主要分为三代。1）第一代靶向 CTLA-4（伊匹木单抗）， CTLA-4 作为 T 细胞上表达的共抑制分子，具有负向调节 T 细胞活化的功能，CTLA-4 若被阻断则可诱导有效的免疫反应并导致肿瘤消退；2）第二代靶向 PD1/PDL1（纳武 利尤单抗），免疫检查点 PD-L1 通常在肿瘤细胞上异常表达以逃避免疫监视，抑制 PD1/PD-L1 可恢复 T 细胞的免疫功能促使肿瘤消退；3）新型共抑制受体（Opdualag）， LAG-3 可以通过与 APC 细胞表面的 MHCⅡ竞争性结合来负调控常规 CD4 T 细胞。

ICB 疗法开启癌症治疗新时代，但仍面临着低响应率、安全性和耐药性等问题， 联合免疫疗法或将愈发主流。癌症进展的关键过程之一是癌细胞通过诱导和募集免 疫抑制细胞或者增加各类免疫抑制分子的表达从而获得免疫逃逸，因此阻断这类免 疫抑制机制便可恢复潜在的抗肿瘤免疫反应。然而单一的免疫疗法具备反应局限性， 大多数实体瘤中仅 10-30%的患者能够获益，因此为扩大免疫治疗的适用人群并提高 药效，大量以免疫检查点抑制剂为骨架的联合疗法在不断开发中。

1.2 细胞因子提供癌症免疫新策略

不同类型的肿瘤微环境将显著影响免疫治疗发挥效能，细胞因子的协同或可提 高当下肿瘤免疫疗法低响应率和耐药性问题。 针对被淋巴细胞/抗原呈递细胞浸润的热肿瘤（例如黑色素瘤），往往采用激活 效应细胞/抗原呈递细胞的方式进行免疫治疗。1）激活效应细胞，可采用疫苗、免疫 检查点抑制剂±细胞因子；2）激活抗原呈递细胞，可采用共刺激激动剂±生长因子。 若针对免疫排斥型肿瘤和免疫沙漠型肿瘤，均可采用促进免疫细胞的方式：1） 趋化因子表达；2）溶瘤病毒。此外，在免疫排斥型肿瘤中，可针对髓系来源的抑制 细胞或者肿瘤微环境中的 Treg 细胞进行重编程从而减少免疫抑制；针对免疫冷型肿 瘤则往往需要引入免疫细胞。

白细胞介素 IL‑2,IL‑4,IL‑7,IL‑9,IL‑15 及 IL‑21 对免疫细胞的增殖、分化、及 存活具有重要的影响。 IL-2：也称为 T 细胞生长因子，是一种主要由活化的 T 细胞，尤其是 CD4+T 辅 助细胞产生的多功能细胞因子，IL-2 通过与不同细胞上 IL-2 受体的结合，在免疫反 应中介导多重作用：1）IL-2 具有免疫系统刺激作用，可以刺激 T 细胞和天然杀伤 （NK）细胞增殖和分化；2）IL-2 能够促进免疫抑制性 CD4+CD25+调节性 T 细胞（Treg） 的维持，在患者中引起由激活的 Treg 细胞导致的免疫抑制。 IL‑15：是一类和 IL‑2 具有类似结构的细胞因子，IL‑15 由病毒感染后的吞噬细 胞及其他免疫细胞分泌，能够诱导自然杀伤细胞及免疫系统其他细胞的增殖，并参与 杀死病毒感染细胞及肿瘤细胞。

目前在研肿瘤免疫疗法中，PD1/PDL1 位居榜首，CD47/SIRPα紧随其后，细胞因 子 IL-2、IL-15 同样保持较高的研发热度，近期多款 IL-2/IL-15 相关产品因突破性 临床疗效获得较高关注度。

2. IL2：开发历程不断优化的新型抗癌药物

功能性 IL-2 受体（IL-2R）的 3 种亚基具有不同的亲和力和信号传导功能。 IL-2Rα：本身并不具备信号传导功能，但能够增强 IL-2R 对 IL-2 的敏感性，最 终启动下游信号传导。IL-2Rα 又称为 CD25，作为低亲和力的 IL-2 受体（Kd=10nmol/L）， 从机制上讲，IL-2 最初特异性与 IL-2Rα 胞外段相互作用，会使其构象发生轻微变化 从而更有效地促进其与 IL-2Rβ 相互作用并持续募集 IL-2Rβ，推动 IL-2Rβ 和 IL-2Rγ 的异源二聚体化，并最终促进 IL2Rα/β/γ 和 IL-2 四聚体的形成并启动信号传导。 IL-2Rβ 和 IL-2Rγ：IL-2Rβ/γ 异源二聚体与 IL-2 结合即可独立启动下游信号传 导。IL-2Rβ/γ（IL-2Rβ 又称为 CD122；IL-2Rγ 又称为 CD132）异源二聚体复合物具备 中等亲和力（ Kd=1nmol/L ）， IL-2α/β/γ 异源三聚体复合物具备最高亲和力 （Kd=10pmol/L），以上复合物主要启动 JAK/STAT5、PI3K/Akt/mTOR 和 MAPK 三 种信号通路，这类通路在细胞生长、存活、分化和免疫中起着关键角色。

2.1 IL-2 老靶点焕发新生机

IL-2 药物开发历程不断进阶。1）免疫调节剂，例如重组 IL-2、突变 IL-2、受 体偏向性 IL-2 和靶向 CD-25 抗体被开发出来调节 IL-2 信号；2）递送细胞毒素，例 如抗 CD25 RIC，抗 CD25 IT 及 ADC 药物被开发出来，将对应的细胞毒素递送至 CD25 靶向细胞（肿瘤细胞/免疫细胞）以杀死肿瘤。 针对免疫调节机制，尽管高剂量 IL-2 能够在癌症例如黑色素瘤和肾癌治疗中带 来显著的临床药效，但也会造成药物相关的严重毒副作用。尤其IL-2分子量仅15KDa， 会主要通过肾小球过滤作用进行清除，人体半衰期仅 1 小时左右，因而频繁给药+大 剂量输注也可能导致严重的药物毒性，叠加 IL-2 对淋巴细胞的过度激活从而刺激释 放炎症因子，可能会导致包括血管渗漏综合征和低血压等心血管系统毒性。

IL-2 免疫调节剂布局者众多，其中不乏重磅交易。早在 2018 年，BMS 以 36.5 亿 美元拿下 Nektar 的偏向性 IL-2 候选药物的部分权益；2019 年赛诺菲以 25 亿美元收 购 Synthrox，其中核心资产包括重组 IL-2 THOR-707；2020-2023 年，国内外陆续有 多家企业针对 IL2 药物进行交易。尽管各家开发思路不同，但是针对 IL-2 偏向剂， 企业开发思路多为降低 IL-2Rα结合力，目前临床数据并不乐观。

2.2PD1/IL-2Rαbias双特异性抗体融合蛋白打破研发瓶颈

IBI363 通过激活肿瘤浸润的 CD25+CD8+T 细胞从而发挥抗肿瘤功效。IBI363 分 子结构中，第一单体包含与 Fc 片段融合的 IL-2 突变蛋白，第二单体包含特异性结 合 PD-1的抗体或其片段。IL-2Rα-bias激动剂能够有效激活在肿瘤中富集的CD25+CD8+T 细胞，然后 PD-1 抑制剂同 TST 细胞相互作用后，相关细胞会分泌 IL-2 细胞因子并 激活 IL-2-CD25 自分泌信号通路，从而促进细胞毒性因子的分泌（IFNγ、TNF-α和 GZMB）。 有效性：尽管不与 CD25 结合的 IL-2 nα激动剂表现出更好的药代动力学并避免了 Treg细胞刺激，但它也牺牲了对活化 CD25+ TST 细胞的选择性。IL-2 nα被 TME 中的绝 大多数 CD25-旁观细胞拦截导致 TST 扩增很少，抗肿瘤效果较弱。

安全性：IL-2 nα激动剂在不同的小鼠模型中引起的毒性比 IL-2 wt 激动剂更严重， 可能是因为其体内暴露量更高和/或外周 Treg 细胞扩增不足，无法抑制 IL-2 诱导的 毒性。

根据临床数据，IBI363 在多个癌种表现出色。针对黑色素瘤，IBI363 vs K 药， ORR（32% vs 14.5%）；针对结直肠癌，IBI363 vs K 药，ORR（30.8% vs 12%），DCR （76.9% vs 70%）；针对非小细胞肺癌，ORR（35.1% vs 14.3%），mPFS（5.5m vs 2.1m）。

3. IL15：具备高确定性的泛癌种药物

海外 IL15 产品获批提高靶点成药的确定性。2024 年 4 月，ImmunityBio 旗下的 IL15/IL15Rα-Fc 融合蛋白 N-803 获 FDA 批准上市，用于治疗伴有原位癌 (CIS)、伴 或不伴乳头状瘤的 BCG 无反应性非肌层浸润性膀胱癌 (NMIBC) 患者。

3.1 IL15 超激动剂推动肿瘤免疫疗法潜力

IL-15 对自然杀伤细胞和记忆 CD8 T 细胞的功能和稳态至关重要。IL-15 分泌量 极少，IL-15 通过反式呈递的方式与其高亲和力受体 IL-15Rα结合，并将信号传递给 表达 IL-2Rβγ 的靶细胞，从而刺激 NK、NKT 和 CD8 T 细胞的增殖和活化并导致其细 胞毒性增加产生 IFN-γ 和 IFN-α；此外，IL-15 还可以通过增加抗凋亡蛋白的表达和 减少促凋亡蛋白的产生达到抑制免疫细胞凋亡的目的。

天然 IL-15 存在半衰期短和单体活性较低的问题，因此为解决这一问题通常需 要对其结构进行改造。 1）重组 IL-15：单体人重组 IL-15 治疗有助于清除患者的肿瘤病变，但是这种 形式的分子因其快速的血清清除率和较低的靶细胞受体亲和力具备一定局限性。通 常情况下，重组 IL-15 需要持续输注从而达到足够的血液循环浓度后才能启动宿主 对肿瘤抗原的免疫反应，但这类给药方式会引起较大的毒性。

2）IL-15 超激动剂：RLI 由 IL-15 与 IL-15Rα 的高亲和力 Sushi 结构域通过接 头构成；IL-15 超激动剂还可以通过高亲和力非共价缔合在溶液中构成 IL-15/IL15Rα-IgG1-Fc嵌合体；ImmunityBio近期获批的N-803则是属于IL-15N72D/IL-15RαIgG1-Fc 嵌合体，由高产量重组哺乳动物细胞系构建，该细胞系共表达人 IL-15 突变 体（IL-15N72D）、人 IL-15Rα Sushi 结构域和 IgG1 的 Fc 结构域融合蛋白。

根据临床数据，N-803 针对非肌层浸润性膀胱癌疗效显著。针对 BCG 无反应高级 别 Ta/T1 状 NMIBC 患者，N-803+BCG vs K 药，mDFS（19.3m vs 7.7m），12mDFS 率 （55.4% vs 43.5%）。

3.2 IL15 掩蔽肽改造提高有效性及安全性

除去重组 IL-15、IL-15 超激动剂以外，IL-15 前药这类分子同样值得关注。以 奥赛康为例，其布局的 IL-15 前药包括 IL‑15 细胞因子部分(A)，掩蔽部分(M)，载体 部分(C)和 Sushi 域(S)，其中，掩蔽部分融合到载体部分，Sushi 域也融合到载体部 分，IL‑15 细胞因子部分和 Sushi 域融合在一起，且掩蔽部分可通过结合到 IL‑15 细 胞因子部分以抑制 IL‑15 细胞因子部分的生物学活性。 IL-15 前药具备更高的有效性和半衰期。前药的载体为可靶向到肿瘤抗原的抗 体，通过切割连接细胞因子掩蔽部分和载体部分或细胞因子部分的连接物，可将前药 递送到患者的肿瘤位点实现局部代谢(例如，肿瘤微环境的内部或周围)，让促发炎的 细胞因子部分和靶细胞相应受体发生作用并在局部刺激靶向免疫细胞，使其生物活 性在病灶位点能够显著提高，同时其半衰期也能够得到较大改善。

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