2024年生物医药行业专题报告：GLP~RA研无界、惠众病，具备长期投资价值

一、 GLP-1RA 为当前降糖减重研发的热门药物

2023 年 12 月 15 日，《Science》公布 2023 年度科学突破（Science’s 2023 Breakthrough of the Year）为胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂药物。除了能让数百万人减重外，GLP-1RA 类药物 还可能对包括心力衰竭和肾病在内的疾病有令人信服的益处。 胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1, GLP-1)是一种由 31 个氨基酸残基组成的内源性 肠促胰岛素激素，由胰高血糖素原基因转录、翻译及加工而成。GLP-1 具有葡萄糖浓度依赖性降 糖作用，其受体激动剂（GLP-1RA）能模拟 GLP-1 的生理作用，是降糖和减重药物研发的明星 靶点。

(一)GLP-1RA 药物具备多重降糖和减重机制

1. GLP-1RA 具备多重机制发挥降糖和减重的功效

GLP-1 主要由空肠、回肠和盲肠的 L 细胞分泌，最主要的靶器官是胰腺：当血浆葡萄糖浓度 足够高时，肠道来源的 GLP-1 与胰腺 β 细胞上的 GLP-1R 结合，激活 cAMP 依赖的 PKA 信号通 路，进而促进胰岛素颗粒胞吐释放。近些年的研究发现，人类不仅有肠源性的 GLP-1，还有胰源 性和脑源性的 GLP-1。GLP-1 和它在肠道，胰腺，肝脏，脑等器官的受体 GLP-1R 结合后，导致 一系列的信号级联放大反应，最终促进胰岛素的合成和分泌，从而降低血糖。 胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RAs)可与GLP-1Rs结合，可发挥与GLP-1相同的作用， 因此 GLP-1RA 同样具有多重降糖机制。

GLP-1RA 不仅可以促进胰岛素分泌、发挥降糖作用，还可有效延缓胃排空、降低肠道运动 性，激活下丘脑的神经通路和食欲调节区域使食欲下降、减少食物摄入，从而治疗肥胖。

2. GLP-1R 从难成药到现象级靶点

从 GLP-1 发现到首款药品——注射剂艾塞那肽上市，历经 20 余年，再到 2019 年首款 GLP1RA 的口服制剂司美格鲁肽片成功问世，改变了糖尿病患者每天/每周必须注射药物的情况，给 GLP-1RA 的研发角逐吹响了冲锋号。 肠道因素在调节胰腺内分泌中的潜在作用在 1906 年就被提出，60 年代国外学者在研究糖尿 病时发现肠促胰素效应：口服葡萄糖的促胰岛素分泌作用明显强于静脉注射葡萄糖，提示肠道可 能存在某些衍生因子对糖更敏感，能够促进胰岛素分泌——这些衍生因子被称为肠促胰素。

20 世纪 70 年代，科学家发现了第一个肠促胰素：葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucosedependent insulinotropic polypeptide 或 GIP)。然而，GIP 作为药物在糖尿病患者身上对胰岛素水平 几乎没有任何影响。 GLP-1 是第二个被发现的肠促胰素。当血糖水平正常时，GLP-1 不会刺激胰岛素的释放，这 一特性使其不易引发低血糖，而低血糖是胰岛素治疗的最危险、最普遍的副作用。但是，天然 GLP-1 在体内易被二肽基肽酶-4 (DPP-4)降解、失去活性，限制了其在临床上的使用。 1992 年发现的 Exendin-4 与此前被发现的 GLP-1 性质相似，能够刺激胰岛素分泌，并且降解 时间较人体 GLP-1 长得多。 2005年，首个 GLP-1药物艾塞那肽 (Exenatide)获得许可用于治疗二型糖尿病。皮下注射的艾 塞那肽在体内的半衰期为 2-3 小时，需要一天注射两次。 2010 年，诺和诺德的第一款 GLP-1 药物利拉鲁肽 (Liraglutide)在美国被批准上市，给药方式为每日一次皮下注射。2014 年 12 月，利拉鲁肽被 FDA 批准治疗肥胖症，成为第一个获批治疗肥 胖症的 GLP-1RA 药物。 2014 年 9 月，度拉糖肽 (Trulicity)在美国获批上市，用于治疗二型糖尿病。 2017年 12月，利拉鲁肽的升级版本司美格鲁肽(Ozemipic)被 FDA批准用于治疗 2型糖尿病， 一周注射一次。2021 年 6 月，司美格鲁肽被 FDA 批准用于治疗肥胖适应症。 2022 年 5 月，礼来的 Mounjaro (tirzepatide，替尔泊肽）注射液被 FDA 批准用于改善 2 型糖尿 病（T2D）成人患者的血糖控制，该药是 FDA 批准的第一个也是唯一一个 GIP/GLP-1 受体激动 剂。2023 年 11 月，该药减重适应症获批。 2023 年，GLP-1RA 类药物的销售额已经超过 200 亿美元，距离 K 药的销售额仅一步之遥。 GLP-1 从发现到应用，用了 40 年的时间从概念验证到成为席卷世界的药物。

(二)潜力巨大，糖尿病和减重领域均充满想象力

GLP-1RA 自 2005 年起用于治疗 2 型糖尿病，在 2014 年批准用于减重，两个适应症都具备巨 大的市场潜力。

1. 糖尿病领域：逐渐向前线推进

糖尿病是一种全球范围内的流行病，影响着主要的身体器官，如心脏、肾脏、血管和神经等， 被认为是慢病之王。根据第 10 版《全球糖尿病地图》的统计，糖尿病是 21 世纪发展最快的全球 突发卫生事件之一。据估计，2021 年有 5.37 亿人患有糖尿病，约十分之一的成年人受到影响； 预计 2030 年这一数字将达到 6.43 亿，2045 年达到 7.83 亿。糖尿病导致的直接医疗支出已经接近 1 万亿美元。

糖尿病人群中，T2DM（2 型糖尿病患者）占比 90%以上。中国 2 型糖尿病患病率及并发症 发病率高，根据首部“中国糖尿病地图”的数据，我国 2 型糖尿病总体患病率已达到 14.92%。糖 尿病流行特点包括“重男轻女”、“嫌贫爱富”、“挑肥拣瘦”、“家族传承”，老年、儿童糖尿病患 病率均在增加，可以预见未来糖尿病的患者数量还会继续平稳增长。

糖尿病是一种长期慢性疾病，控制高血糖的策略是综合性的，包括生活方式管理、血糖监测、糖尿病教育和应用降糖药物等措施。传统的降糖药物主要有胰岛素、二甲双胍、磺脲类、格列奈 类、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂(DPP‐4i)、α‐糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮(TZD)等药物。这些药物虽然 能够有效地控制血糖，也能够减少急性高血糖事件、减少微血管并发症的发生，但是并不能减少 糖尿病大血管并发症的发生。而钠‐葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂(SGLT-2i)和 GLP-1 受体激动剂药 物，不仅可以降低血糖，还可以减少心脑血管疾病的发生，具有划时代的意义。特别是 GLP1RA，近年来随着其优异的降糖减重效果显现，从而受到了高度关注。

从降糖效果来看，胰岛素可以获得无限接近正常血糖的疗效，大部分降糖药物可获得 1%左 右的糖化血红蛋白降糖幅度。GLP-1 单靶点药物可到达 1.6%的糖化血红蛋白降糖幅度，GLP-1多 靶点药物可到达 2%的降糖幅度。GLP-1RA制剂在最初 2009年上市的时候处于三线治疗的地位， 随着 GLP-1RA 制剂在临床中积累的证据越来越多，特别是最近几年 GLP-1RA 周制剂积累了一些 降糖之外的心血管获益的证据，使 GLP-1RA 制剂的临床地位不断提升。

根据灼识咨询的数据，中国 T2DM 药物市场预期将由 2022 年的人民币 534 亿元增长至 2032 年的人民币 1098 亿元，年复合增长率为 7.5%。中国目前的抗糖尿病药物市场主要由传统药物占 据，新型药物 DPP-4、GLP-1 和 SGLT-2 带来的销售收入比例尚不及全球其他发达国家。 GLP-1RA 已于国际市场上取得显著的市场认可，已超过胰岛素，成为 2023 年全球应用最广 泛的 T2DM 治疗药物，在中国亦有光明的前景。根据灼识咨询的数据，中国 T2DM GLP-1RA 的 市场规模由 2018 年的人民币 7 亿元扩大至 2022 年的人民币 60 亿元，年复合增长率为 69.7%，预 计到 2032 年将增长至人民币 667 亿元，年复合增长率为 27.1%。

2. 减重领域：市场空间巨大

糖尿病市场的增长尚未看到尽头，GLP-1 受体激动剂的潜力还包括更加诱人的减重市场。全 球范围内，肥胖症已成为一项重大的公共卫生威胁。在过去三十年间，肥胖患病率持续攀升。根 据诺和诺德的数据，2022 年全球有 6.5 亿人患有肥胖症，预计到 2025 年将影响到全球 10 亿成年 人口。在中国，预计肥胖患者数将从 2021 年的 1.84 亿人增长到 2045 年的 4.79 亿人。

诺和诺德医学资讯显示，肥胖与 21 种跨多器官、多系统的非重叠性疾病的发生率升高密切 相关。在较为严重的肥胖患者中，这些疾病的发生率及死亡率明显上升。例如，肥胖人群患慢性 肾病的风险是体重正常人群的 3-4 倍，肥胖也是肾癌的高危因素之一。尽早进行肥胖管理，也能 减少其在未来可能导致的沉重医疗负担。

减重手段大致分类三类：第一类是生活方式改变，包括饮食控制、运动等；第二类则是以胃 旁路手术为代表的减重手术，手术后大部分人可以长期保持 15-30%的减重效果；然而减重手术 存在多种潜在副作用、并发症风险，只适用于小部分严重肥胖的人群；第三类是药物介入。

早期已有部分减重药物获批并在实际临床使用，但真正引领减重市场的药物是 GLP-1RA： 被 FDA 批准用于肥胖症治疗的司美格鲁肽 2.4mg 版，在临床试验中取得了减重 14.9%的优异效 果；礼来的替尔泊肽 15mg 剂量下，受试者平均体重降幅可达 20.9%，减重效果堪比手术。GLP1RA 改写了整个减重药市场的竞争格局。

然而 GLP-1RA 药物要想维持减重效果，需要持续用药。在一项临床三期试验中，肥胖症患 者在使用司美格鲁肽 20 周后，一半继续用药、另一半停药；一年后，停药组平均体重反弹达三 分之二。诺和诺德官方表示，停止使用司美格鲁肽的患者有可能在大约 5 年内恢复到原来的体重。 只要停药就会反弹，这种减重机制药物会源源不断地为公司带来现金流。

根据灼识咨询的数据，中国的超重及肥胖症药物市场预期将由 2022 年的人民币 13 亿元扩大 至 2032 年的人民币 472 亿元，年复合增长率为 43.7%。在该市场中，GLP-1 类药物凭优异的减重 效果，增长将较其他药物类别更为迅猛，预计 GLP-1RAs市场规模将由 2023年的人民币 4亿元增 加至 2032 年的人民币 455 亿元。

未来 GLP-1RA 类药物如果解决了供应短缺的问题并被纳入医保，其广泛使用将会对糖尿病、 肥胖、心血管疾病和整个医疗保健支出都产生重要影响。我们认为 GLP-1RA 作为代谢疾病治疗 格局改变者，在中国有庞大的投资机会。

(三)研发火热，但双寡头垄断格局短期不会变

1. GLP-1RA 已成诺和诺德和礼来业绩增长强劲的催化剂

诺和诺德是首家获准销售用于减重的 GLP-1 药物的公司，礼来的替尔泊肽是首个 GLP1/GIPR 双靶点药物，上市后迅速放量。诺和诺德和礼来作为“降糖减重”双雄，2023 年的业绩均 增长迅猛，其股价也水涨船高，成为全球市值最高的两家制药公司。 1）诺和诺德：2023 年，Rybelsus（口服司美格鲁肽）销售额 27.21 亿美元，Ozempic（注射 司美格鲁肽）销售额 138.92 亿美元，Wegovy（减重版司美格鲁肽）销售额 45.49 亿美元，司美格 鲁肽的销售额合计达 212 亿美元。除了司美格鲁肽，诺和诺德的 GLP-1 还包括上一代的利拉鲁 肽，Victoza（利拉鲁肽降糖）和 Saxenda（利拉鲁肽减重）也分别实现销售额 12.57 亿美元和 14.93 亿美元。此外，Wegovy 于 2024 年 3 月 8 日获得美国 FDA 批准用于心血管疾病，成为首个 可以帮助患有心血管疾病、肥胖或超重的成年人预防危及生命的心血管事件的减重药物。 2）礼来：公司聚焦于糖尿病、肥胖症和心血管代谢疾病，肿瘤，神经科学，以及免疫学四 大核心领域。从业绩贡献来看，糖尿病是其核心业务，有“减重神药”之称的 GLP-1 替尔泊肽成为 带动公司业绩增长的关键因素。礼来 2023 年财报显示，全年营收实现 20%的同比增长，达到 341.24 亿美元，其中重磅药物替尔泊肽实现营收 53.4 亿美元，另一款糖尿病药物度拉糖肽实现营 收 71.33 亿美元，这两款产品贡献超过 120 亿美元的销售额，占公司营收比重 35.95%。

2. GLP-1RA 研发火热，新产品必须差异化竞争才有可能脱颖而出

司美格鲁肽和替尔泊肽关注度提升之后，围绕减重药物的临床试验活动明显加速。根据 IQVIA 发布的报告，2023 年针对肥胖症的临床试验相较 2022 年同比增长了 68%，与五年前相比 增加了将近一倍，尤其是 GLP-1R 药物赛道日趋拥挤。

目前的肥胖症药物的研发管线共计 124 个，其中仅有 8 个获批上市，61 个尚处于临床 I 期开 发阶段、不确定性还很大。而 GIP/GLP 胰高血糖素受体激动剂是主流，占据了所有在研药物的 35%份额，显示出业界对这一靶点的高度关注和投资热情。此外，在整个药物研发管线中，约有 50%的药物侧重于皮下给药方式，46%则为口服制剂，这意味着便于患者使用的给药途径正逐渐 成为药物开发的重点方向，以期提供更为便捷且易于接受的治疗方法来应对日益严重的肥胖症问 题。 在日益繁荣的 GLP-1受体激动剂药物研发中，新产品必须差异化竞争才有可能脱颖而出。如 果过度依赖“me too”策略很难成功，研发具有新型靶点和作用机制的“me better”药物才是更为明 智的选择。

3. 双寡头垄断格局短期不会变

尽管竞争日益激烈，但诺和诺德仍然是GLP-1市场的领导者，其 2023年的市场份额为 54.8%。 在 Ozempic 和 Rybelsus 的加持下，诺和诺德继续扩大了在糖尿病领域的领导地位，整体市场份额 提高至 33.8%，同比增长 1.9 pct。

礼来正在拓展 GLP-1 领域的市场，替尔泊肽在 2023 年 10 月公布的一项三期临床试验结果显 示减重效果优于司美格鲁肽。在为期 12 周的强化生活方式干预（低热量饮食、运动和医学咨询） 后接受替尔泊肽治疗 72 周，总计 84 周时间里，肥胖/超重的非糖尿病受试者的体重平均减轻 26.6%。 替尔泊肽不仅定价比司美格鲁肽低 20%，礼来还允许患者通过远程医疗提供商获得减重药、 糖尿病处方，上线新网站 Lilly Direct 为患者提供送药上门服务，增大药物的可及性。减重药品市 场逐渐开始向消费形态转变。

替尔泊肽虽然在上市时间上未能占得先机，但是在开处方数量方面大大超出了以往推出的同 类产品。2023 年 11 月美国食药监局（FDA）批准减重适应症后，一个多月的时间内替尔泊肽贡 献 1.76 亿美元的营收，展现出了良好的销售前景。2023 年第四季度，替尔泊肽的销售额是 22 亿 美元，比 2022 年第四季度销售额增加了 19 亿美元，主要销售市场在美国。 除了减重领域，礼来还将其适应症往心血管风险、睡眠呼吸暂停等方向发展。

减重代谢是先发优势特别明显的领域，礼来和诺和诺德产品市场准入早、占有率高，而且在 未来相当长的一段时间内有望持续占领大部分的市场，给后来者带来相当高的准入门槛。

(四)供不应求，产能问题亟需解决

新型减重药市场持续火爆，诺和诺德和礼来作为市场上的两大巨头，预计 2024-2025 年其 GLP-1RA 药物仍将供不应求。下一个阶段将是产能的比拼，未来哪家药企的供应能力能够突破 产能瓶颈，将在激烈的市场竞争中占据上风。 2024年2月5日，Novo Holdings（诺和诺德控股股东）宣布计划以165亿美元收购Catalent， 并将 Catalent 位于意大利阿纳尼、美国布卢明顿、比利时布鲁塞尔的三个灌装工厂和相关资产以 110 亿美元出售给诺和诺德。此次收购是诺和诺德全球产能扩张的重要一步。目前，诺和诺德在 丹麦、美国、中国、法国和巴西等地均设有生产基地，其中丹麦和美国设有原料药工厂、可以同时进行片剂和注射剂的生产与包装，其他地区主要负责注射液的灌装与包装。诺和诺德公司在 JPM 大会上强调，诺和诺德在未来几年将持续建设产能。 礼来在 2023 年财报中也特别提及 GLP-1 药物的产能问题：公司将继续执行生产扩张计划， 2024 年下半年的产量将出现显著增长，可销售剂量的 GLP-1 药物产量将比 2023 年同期至少增加 1.5 倍。但考虑到强劲的需求以及全面投入生产所需的时间，礼来正准备将灌装过程外包给制药 商。2023 年底，礼来宣布在位于北卡罗来纳州的工厂投资 4.5 亿美元，为包括 GLP-1 药物在内的 产品提供额外的药物填充、设备组装和包装能力。2024 年 3 月 5 日，礼来分别与美国韧力公司 National Resilience 和意大利制药公司 BSP Pharmaceuticals 就注射笔的制剂灌装达成合作生产的协 议。 2023 年 9 月，药明康德也宣布扩增 CDMO 产能，将在 2024 年实现多肽产能翻倍增长。相较 于诺和诺德司美格鲁肽采取发酵和固相合成的方式，礼来的替尔泊肽采用化学合成生产，更容易 通过外包扩大产能以解决产能供应的问题。药明康德作为礼来减重用替尔泊肽的原料药供应商之 一，在诺和诺德收购 Catalent 后，礼来在 Catalent 的产能可能会转移走一部分，药明康德有望承 接部分生产订单。

二、 GLP-1RA 未来的研发方向多元化

从长期发展路径来看，多适应症的拓展是 GLP-1RA 药物持续发展的重要驱动因素。从中短 期的研发策略来看，我们认为可能会出现两大类比较有竞争力的产品、并有望占据大部分市场： （1）多靶点药物，即双靶点或者三靶点多肽类的注射类药物。从替尔泊肽的处方爬坡数据可以 看出，疗效更好的多靶点制剂市场份额在不断攀升。（2）口服的小分子 GLP-1 受体激动剂。对 于肥胖症和糖尿病的患者来说，口服的小分子 GLP-1带来更低的成本、更好的便利性和患者依从 性，还有潜在的复方用药选择性。

(一)惠众病，多适应症拓展是重要增长点

在糖尿病和减重方面的应用以外，GLP-1RA 药物的下一个增长点在于新适应症的拓展。随 着 GLP-1 参与各种疾病的病理机制逐渐清晰，很多研究已证实 GLP-1 受体还在消化道以外的器 官中表达，因此，GLP-1 类相关药物的适应症也在逐渐拓展到肾病、心血管疾病、NASH（非酒 精性脂肪性肝炎）等更广泛的疾病领域。

对 GLP-1RA 多适应症拓展最积极的公司当属诺和诺德。从减重适应症开始，司美格鲁肽的 临床应用边界就在不断被拓展，其在心脏病、中风、慢性肾病等领域的临床研究均相继传来好消 息：

1) 心血管疾病领域：2023 年 11 月，诺和诺德公布了司美格鲁肽对心血管健康的影响，并 公布了Ⅲ期 SELECT试验的结果。数据显示，与安慰剂相比，在标准治疗的基础上注射 2.4 毫克 Wegovy，可使主要心血管不良事件减少 20%。

2024 年 3 月 9 日，Wegovy 在美国获批扩大适应症范围，可用于降低患有心血管疾病和 肥胖/超重的成人心血管死亡、心脏病发作和中风的风险，成为用于辅助患有心血管疾病及肥胖/超重的成年人预防重大心血管事件的首款减重药物。 在强有力的证据支持下，中国国家药品监督管理局也批准了司美格鲁肽治疗 2 型糖尿病 和心血管疾病，使其成为中国唯一一款针对心血管适应症的 GLP-1RA 周制剂。

2) 肾病领域：2024 年 3 月 5 日，诺和诺德公布了来自 FLOW——肾脏结局试验的主要结 果。2023 年 10 月 FLOW 临床由于中期数据优异而提前终止。这项双盲试验在 2 型糖尿 病合并慢性肾病(CKD)患者中在标准治疗的基础上，评估司美格鲁肽 1.0mg 与安慰剂相 比预防肾损害进展以及降低肾脏和心血管疾病死亡风险的疗效。 试验达成其主要终点：相较于安慰剂，司美格鲁肽 1.0 mg 显著延缓肾脏疾病进展，同 时降低心血管和肾脏死亡风险24%，优效性假设成立，降幅具有统计学意义。复合主要 终点包括五个成分以衡量 CKD 的进展和肾病及心血管疾病导致的死亡风险；主要终点 中的 CKD 和心血管疾病成分都对风险降低做出了贡献。此外，确证性次要终点也证实 了司美格鲁肽 1.0mg 相较于安慰剂的优效性。

3) NASH疾病领域：非酒精性脂肪性肝炎(NASH）特征为肝脏内过度积累脂肪沉积。由于 NASH 领域长期以来存在高度未满足的医疗需求，这引起了各大制药公司的日益关注。 诺和诺德 2023 年启动的针对 NASH 的临床试验数量相较于 2019 年增长了 84%，并且大 部分处于早期临床开发阶段。

除了诺和诺德，其他跨国药企也在正积极投入资源探索 GLP-1 治疗 NASH 的潜力，这 一领域的研发活跃度持续提高。

4) 神经系统疾病：GLP-1 信号通路可改善认知过程、促进神经保护和神经递质释放。因此， GLP-1 受体被认为是探索神经保护和增强认知药物的有效靶点。 多项研究表明，GLP-1RA 可降低 2 型糖尿病患者的痴呆风险，改善阿尔茨海默病患者 的认知功能，具有治疗阿尔茨海默病的潜力。 还有研究认为 GLP-1RA 对癫痫的治疗有益、GLP-1RA 可降低脑缺血造成的细胞损伤， 故 GLP-1RA 类药物在神经系统疾病治疗中的潜在价值，有待进一步研究。

除此之外，司美格鲁肽在治疗心衰、外周动脉疾病等适应症探索均已进入Ⅲ期临床阶段。随 着 GLP-1 类药物在多项前期临床研究中展现积极性结果以及相关基础研究的深入，GLP-1 类药物 应用前景值得期待。

(二)双靶点和多靶点药物的开发

多靶点是 GLP-1类药物研发的一个重要方向。以 GLP-1R为基础的双靶点和多靶点激动剂在 降糖和减重领域逐渐火热，与 GLP-1 联合的靶点主要包括胃抑制肽受体(GIPR)、胰高血糖素受体 (GCGR)、胰淀素(Amylin)、成纤维细胞生长因子 21(FGF21R)。通过协同发挥降血糖、降压、减 脂、改善代谢的作用，不同组合通过作用于不相同的生物过程发挥不一样的药理效应，来实现减 重和其他代谢调控的精准平衡。 双靶点以 GLP-1R/GIPR和 GLP-1R/GCGR两类为主：前者国外已有上市产品，国内多处于 I 期或临床前阶段；后者国外最快 3 期，国内多处于 I 期跟随阶段。其中，安进公司的 AMG-133 在靶向胃抑制肽受体(GIPR)的单克隆抗体的特定位点上偶联了两个 GLP-1 类似物，既是 GLP-1 受体激动剂也是 GIP 受体拮抗剂，与礼来的替尔泊肽双重激动剂不同。其 Phase 1 的临床试验结 果显示，每月只需 1 针，最高剂量用药 12 周后体重减轻达 14.5%（约 26 斤），并表现出停药后反 弹不明显的特点，因此受到了业内广泛重视。安进 AMG-133 有望成为规则改变者。

GLP-1、GCG、GIP 相互之间具有鲜明的协同作用，因此多个医药公司也开始研发 GLP1/GCG/GIP 三受体激动剂。现在 GIP/GLP-1/GCG 三受体激动剂已进入临床试验阶段并展现出更 强劲的减重效果。从临床数据来看，礼来的三靶点 Retatrutide（GLP-1R/GIPR/GCGR）已经到达了 24.2%的减重幅度、2.02%的糖化血红蛋白降糖幅度，是目前最强的 GLP-1 组合，预计最早于 2027 年上市。未来会有更多的公司去探索多重受体激动剂在 2 型糖尿病、肥胖等疾病中的作用。

(三)口服和长效制剂是主要的剂型优化方向

代谢性疾病作为慢性病，口服制剂是重要的研发方向。GLP-1 受体激动剂是多肽类药物，主 流用药方法是皮下注射。相对于注射剂型，口服药可以增加患者使用便捷性与用药依从性，也可 以消除部分患者对于注射剂的恐惧。然而口服容易被胃液以及胃肠道中的各种酶降解，生物利用 度低，因此口服而不被降解的 GLP-1 类药物是研发的新热点。但是全球具备研发出 GLP-1RA 口 服小分子的医药公司寥寥无几。

诺和诺德拥有专利技术 Eligen，第一个口服多肽制剂是司美格鲁肽(Rybelsus)，于 2019 年 FDA 批准上市。多肽口服需要应对复杂的消化环境，生物利用度低、临床用量大，50mg 才能达 到司美格鲁肽 2.4mg 注射剂的减重效果，从而增加了制造成本；并且患者用药期间饮食有限制， 需要早晨空腹服药，一段时间后方可进食。 更多的目光投向口服小分子领域，礼来的 Orforglipron 可以做到每日 1 次、无饮食限制的优 势，更具便利性和患者依从性。II期临床数据显示 45mg可以获得 14.7%的减重效果，与 2.4mg的 司美格鲁肽注射液效果相当，降糖效果可达糖化降低 2.1%，目前正在进行与口服司美格鲁肽的 头对头 III 期试验。

诚益生物的 GLP-1RA小分子 ECC5004和礼来 Orforglipron具备相似的机制，除了每日 1次、 无饮食限制，还可以做到 10mg 低剂量，进一步降低制造成本。因此，阿斯利康以 1.85 亿美元的 首付款，高达 18.25 亿美元的临床、注册和商业化里程碑付款引进了该药。 另一个研发方向是和基础胰岛素制成复方制剂。长期使用基础胰岛素会伴有体重增加，进 而引起胰岛素抵抗及低血糖风险等诸多不良作用。随着新型递送技术和创新化学策略的整合，肽 类药物和胰岛素混合将成为一个热点研发方向。

(四)降低副反应，开发 GLP-1RA 伴侣

GLP-1RA 药物有不可忽视的副作用，常见的副反应包括：全身性副反应、胃肠道反应、急 性胰脏炎、低血糖（联用时）、甲状腺 C 细胞肿瘤风险、糖尿病视网膜病变、急性肾损伤、精神 抑郁症状、减重质量问题（增加患心血管疾病、骨质疏松症的风险）。此外，短期内体重明显下降也可能产生副作用：比如营养素不足引起的脱发、骨量较少、贫血等；有些女性也有可能出现 月经紊乱。甚至皮肤和整形学界提出了一个新概念“司美格鲁肽脸”：由于注射司美格鲁肽，人 的脂肪迅速减少，面部皮肤下垂且暗沉干燥，太阳穴、脸颊、泪沟、下颌线和鼻唇沟等部位的皱 纹凸显，更加“显老”。

针对减重药带来的副作用，不少公司开始开发减重药伴侣，以对抗体重急剧下降的副作用， 以瓜分千亿美元的减重市场，其中保证肌肉质量正在成为肥胖医学的一个热门新领域。

减重药内卷加剧，未来的减重药市场或将更关注可持续体重管理，而非单一减重，即在控制 患者减掉脂肪、减少肌肉流失的同时，保持理想体重指数。开发减重药伴侣，意味着全新的增量 空间，也是医药公司研发的新机遇。

三、 中国企业陆续进场布局 GLP-1RA

GLP-1 赛道备受瞩目，中国的医药和医美公司开始布局研发，且国内多肽产业链逐渐完整齐 备、积累供应链优势。随着 GLP-1 品种专利的陆续到期，有望在国内迎来更大的发力空间。

Insight 数据库显示，我国 GLP-1 类药物总立项数已经超过了 700 个，从单靶点到双靶点、从 多肽类药物到小分子口服药等都有立项。复星医药、华东医药、正大天晴等药企重点布局利拉鲁 肽，九源基因、丽珠集团、联邦生物、石药集团等企业布局司美格鲁肽仿制药研发。此外，恒瑞 医药、信达生物、甘李药业、常山药业、科兴制药、通化东宝等都已入场。

(一)华东医药全方位布局，处于国内第一阵营

华东医药是国内减重赛道第一阵营，利拉鲁肽注射液“利鲁平”于 2023 年 3 月 30 日获批“2 型 糖尿病”适应症；2023 年 7 月 4 日获批“肥胖或超重”适应症，成为首款国产 GLP-1“减重针”。 目前华东医药产品管线达 46 项，其中围绕 GLP-1 靶点已构筑包含口服、注射液在内的长效 及多靶点创新药/类似物产品共 9 款，包括 1 款上市、6 款临床在研、2 款临床前。

1) HDM1002：口服小分子 GLP-1RA

HDM1002 可强效激活 GLP-1 受体，诱导环磷酸腺苷(cAMP)产生，具有强效的改善糖耐受、 降糖和减重作用并且显示出良好的安全性。其糖尿病适应症已在中国和美国获批 IND，国内目前 处于Ⅰb 期临床阶段。

2) HDM1005：GLP-1R/GIPR 双靶点长效激动剂

HDM1005 属于双特异性抗体，是一种长效多肽双靶点激动剂，适应症为糖尿病、肥胖，已 进入临床阶段。临床前研究显示，HDM1005 可通过激活 GLP-1 受体和 GIP 受体，促进胰岛素释 放，抑制食欲，发挥显著的改善糖耐量、降糖和减重效果；同时，现有数据显示 HDM1005 具有 良好的成药性和安全性。

3) DR10624：全球首款进入临床的 GLP-1R/GCGR/FGF21R 三靶点激动剂

DR10624 为全球首创的 GLP-1R/GCGR/FGF21R 长效三重激动剂，用于超重或肥胖人群的体 重管理。于 2023 年 9 月在中国获批临床，目前正开展 I 期单次给药剂量递增研究。

4) DR10628：GLP-1R/GIPR 双靶点激动剂

适应症为糖尿病、非酒精性脂肪肝(NASH)等代谢疾病。DR10628 的脂肪酸链更长，因此体 内半衰期更长，临床拟每周给药一次。 除此之外，华东医药也布局了司美格鲁肽生物类似药，其糖尿病适应症目前已完成临床Ⅲ期 受试者入组，预计 2024 年内完成Ⅲ期临床。

(二)信达生物玛仕度肽有望成为 FIC

玛仕度肽(IBI362)是信达生物与礼来共同推进的一款 GLP-1R/GCGR 双重激动剂。两家公司 于 2019 年合作，在中国共同开发和商业化该药物。玛仕度肽是全球首个处于 NDA 阶段的新一代 GLP-1R/GCGR 双靶点激动剂，首个减重适应症已递交上市申请，五项临床 3 期研究和更多研究 进行中。

玛仕度肽类似于哺乳动物胃泌酸调节素，是一种长效合成肽。通过利用脂肪酰基侧链，它可 以延长作用持续时间，从而实现每周给药一次。其作用机制类似于胃泌酸调节素 (OXM)，涉及 GLP-1R 和 GCGR 的结合和激活。 在 2024 年 ADA 大会上，信达生物公布了其 GLP-1R/GCGR 双重激动剂玛仕度肽的临床结果， 结果包括减重 III 期注册临床 GLORY-1 研究、玛仕度肽 9 mg 高剂量减重 II 期临床研究。在中国 超重或肥胖成人受试者中的首个 III 期临床研究(GLORY-1)两个主要研究终点均顺利达成：治疗 32 周后，相比安慰剂组，玛仕度肽 4 mg、6 mg 剂量组分别减重 10.5%、13.0%。关键次要终点， 在第 32 周和 48 周时体重较基线的百分比变化，以及体重较基线降幅≥5%、≥10%和≥15%的受试 者比例上，玛仕度肽 4 mg 和 6 mg 均优于安慰剂(P<0.001)。

信达生物还公布了玛仕度肽 9mg 高剂量 II 期临床的最新数据，治疗 24 周减重 15.4%，肝脏 脂肪减少 73.3%。玛仕度肽 9 mg显示出强大的体重减轻和显著的肝脏益处。此前，根据信达生物 公布的玛仕度肽高剂量 9 mg 在中国肥胖受试者中的 II 期临床研究结果，治疗 48 周后，玛仕度肽 9 mg 组体重较基线的平均百分比变化与安慰剂组的治疗差值达-18.6%，平均变化值与安慰剂组的 差值达-17.8 kg。

玛仕度肽在已开展的 17 项临床研究中已累计超过 1,500 人的暴露量，为中国肥胖和糖尿病防 治提供了高质量的循证医学证据。2024 年 2 月，玛仕度肽的首个 NDA 获 NMPA 受理，用于成人 肥胖或超重患者的长期体重控制，有望为患者提供更多的用药选择。

(三)新诺威整合石药集团 GLP-1 资产，化学合成司美格鲁肽具备竞争优 势

2024 年 1 月 25 日，新诺威（300765.SZ）披露重组预案，其拟通过发行股份及支付现金方式 购买石药集团百克（山东）生物制药股份有限公司 100%股权。 新诺威对石药百克的并购完成后，将进入 GLP-1减重药的上市公司行列。石药百克在研管线 中，GLP-1 类药物 TG103 注射液的肥胖/超重适应症正在进行 3 期临床，司美格鲁肽注射液 2 型 糖尿病适应症正在进行 3 期临床，预计从 2026 年起陆续获批上市。

2024 年 1 月 ，Clinicaltrials.gov 网站显示， 石 药 百 克 启 动 了 GLP-1-Fc 融合蛋白 TG103(SYSA1803)对比度拉糖肽治疗 2 型糖尿病患者的头对头 III 期临床试验(SYSA1803-009)。 TG103(SYSA1803)注射液是创新型长效重组人源胰高血糖素样肽-1(GLP-1)Fc 融合蛋白，为胰高 血糖素样肽-1 受体（GLP-1R）激动剂。TG103 具有两周注射 1 次的超长效潜能，优势明显，有 望在糖尿病、减重等领域造福广大病患。 TG103 于 2023 年 8 月第一次进入 III 期临床阶段，首发适应症为肥胖。除了已经推进至 III 期 阶段的肥胖和 2 型糖尿病适应症，石药百克也正在探索将 TG103 用于治疗非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)和阿尔兹海默病的潜力。 2024 年 3 月，石药集团开发的司美格鲁肽注射液已获中国国家药品监督管理局(NMPA)批准， 可在中国开展用于减少热量饮食和增加体力活动的基础上对成人超重或肥胖患者的体重管理适应 症的临床试验。这也是该产品继成人 2 型糖尿病患者的血糖控制后，获批临床试验的第 2 个适应 症。

石药集团的司美格鲁肽注射液属于中国化药注册分类 2.2 类，原料完全通过化学合成法制备， 采用先进的合成、纯化和表征技术，制备出的原料纯度更高，避免了生物发酵过程引入的宿主蛋 白等免疫原性物质，并保证了杂质水平不高于 DNA 重组技术制备的司美格鲁肽。杂质谱对比研 究结果显示，与 DNA重组技术制备的司美格鲁肽注射液相比，该产品杂质水平更低且 2-8℃长期 储存条件下无新杂质产生。临床前研究结果显示，该产品与 DNA 重组技术制备的司美格鲁肽注 射液具有相似的生物活性和减重效果；在食蟹猴体内具有一致的代谢特征和安全性，无全身主动 过敏反应且局部耐受性良好。目前全球尚无化学合成的司美格鲁肽产品上市，石药集团的司美 格鲁肽注射液极具临床开发价值。 新诺威吸纳了石药集团的 GLP-1 管线后，有望为未来的发展注入新动力。

(四)恒瑞医药依靠着强大的销售能力有望在减重市场中领先

恒瑞医药在糖尿病领域布局多年，已有恒格列净、瑞格列汀两款 1 类创新药及恒格列净二甲 双胍缓释片(I)(II)一款 2 类新药获批上市。围绕 GLP-1 靶点，恒瑞医药同样布局多款药物，目前 有 5 款产品在布局，涵盖了口服、双靶点、复方制剂等产品类型，临床产品在顺利推进中。

HRS9531是恒瑞医药自主研发的新型 GLP-1/GIP双重受体激动剂，可通过同时激动 GLP-1和 GIP 受体，发挥葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌、抑制食欲和改善胰岛素敏感性等作用，帮助降低 血糖和减轻体重。目前该药物最高研发阶段在临床 III 期（肥胖）。 在 2024 年 ADA 年会上，恒瑞医药首次披露了 HRS9531 的最新临床 II 期数据。治疗 24 周 后，HRS9531 注射液 1.0 mg、3.0 mg、4.5 mg 和 6.0 mg 剂量组体重自基线分别下降 5.4%、13.4%、 14.0%、16.8%，而安慰剂组仅下降 0.1%。

在次要治疗终点方面，在 4 个剂量组中，治疗 24 周后体重较基线减轻≥5%的参与者比例分 别为 52.0%、88.2%、92.0%、91.8%，安慰剂组为 10.2%。此外，HRS9531组的腰围和收缩压较基线下降 12.7 cm 和 8.3 mmHg，安慰剂组仅下降 1.8 cm 和 0.4 mmHg。HRS9531 也改善了血糖、 甘油三酯(TG)、谷丙转氨酶(ALT)、尿酸等指标，优于安慰剂。

安全性方面，大多数不良事件(AEs)为轻度或中度，最常见的不良事件为恶心、腹泻、食欲 下降和呕吐，主要发生在剂量递增期间。HRS9531 的总体安全性和耐受性与其他 GLP-1 激动剂 一致。 在 HRS9531 注射液的基础上，恒瑞医药进一步开发其口服制剂，期望能改善 GLP-1 类产品 的给药便利性、提高患者依从性和接受度。2024 年 5 月，口服 HRS9531 片开展用于 2 型糖尿病 和体重管理的临床试验收到国家药品监督管理局核准签发的《药品临床试验批准通知书》。目前 全球范围内尚无口服同类产品上市。

(五)甘李药业 GZR18 减重效果亮眼

甘李药业在糖尿病治疗药物市场在售仅有胰岛素类的产品，在研的产品方向以胰岛素产品的 优化和热门靶点产品开发为主，其中，长效 GLP-1RA 产品 GZR18 注射液已进入第二期临床试验。 GZR18是甘李药业开发的一款注射频率为每周 1次的 GLP-1R激动剂。2021年 10月 22日， GZR18 首次获国家药监局批准开展临床试验。2023 年 6 月，GZR18 推进至 II 期临床阶段。2023 年 7 月 10 日，甘李药业在药物临床试验登记与信息公示平台登记了一项 II 期临床试验，旨在评估 GZR18 对比司美格鲁肽（诺和泰）治疗 2 型糖尿病患者的有效性和安全性。在 2024 年 ADA 年会上，甘李药业披露了其自主研发的 GLP-1 受体激动剂 GZR18 在中国肥胖/超重人群中 Ib/IIa 期临床研究结果。 该研究是一项在中国肥胖/超重患者中开展的随机、双盲、安慰剂对照的多次剂量递增研究， 该研究主要评估受试者接受每周(QW)或每两周(Q2W)一次 GZR18 注射液治疗后的安全性、耐受 性、药代动力学和有效性。该研究总共入组 36 名肥胖受试者，按 3:1 的比例随机接受 1.5 毫克至 30 毫克的 GZR18 注射液或安慰剂组治疗，总治疗周数 35 周。

研究结果显示，GZR18 注射液在中国肥胖受试者中的减重疗效优于安慰剂。治疗 35 周后， GZR18 QW 组体重较基线的平均变化差值为-16.5 kg(95%CI：-19.9 kg, -13.1 kg)；体重与安慰剂组 的差值达-18.6%(95%CI：-25.5%, -11.6%)。虽然不是头对头的研究，但与已上市同类产品公布的 减重数据相比，GZR18 在相似给药周期中的减重效果优于司美格鲁肽和双靶点的替尔泊肽。同 时，GZR18 Q2W 组体重较基线的平均变化差值为-11.3 kg(95%CI：-15.4 kg, -7.2 kg)；与安慰剂组 的平均变化差值达-13.5%(95%CI：-21.0%, -6.0%)。 此外，在次要终点方面，GZR18 QW 组体重较基线降低≥5%、10%、15%的受试者比例分别 为 100.0%、90.0%和 80.0%；GZR18 Q2W 组体重较基线降低≥5%、10%、15%的受试者比例分别 为 71.4%、71.4%和 42.9%，而安慰剂组无受试者体重降幅达到 5%及以上。 安全性方面，GZR18 注射液在肥胖受试者中表现出良好的耐受性。在治疗期间最常报告的 不良事件(AE)为胃肠道相关不良事件，且全部为轻、中度。这与 GLP-1类药物的常见反应一致， 且主要发生在剂量递增早期。本研究未发生严重低血糖事件，未发生与试验用药品有关的严重不 良事件。

研究结论：一周一次的 GZR18 给药可实现优异的减重效果，疗效与同类单靶点或者多靶点 GLP-1 受体激动剂可比（非头对头）。GZR18 两周给药也显示了优异的疗效。 甘李药业一项在中国成年肥胖/超重受试者中评价 GZR18 注射液疗效和安全性的多中心、安 慰剂对照、随机、双盲、30 周的Ⅱ期临床研究正在进行中。该研究入组 338 名超重或肥胖成年人， 探索更宽的剂量范围和给药频率。目前，该研究所有受试者均已出组，初步研究数据进一步验证 了 Ib/IIa 的研究结果，特别是双周给药取得了积极的效果。 在 GZR18 注射液的基础上，甘李药业开发了其口服剂型，GZR18 片采用了先进的口服化给 药技术，促进药物在胃内的吸收，通过抵抗胃蛋白酶降解，从而延长药物半衰期，提高 GZR18 片的生物利用度。2024 年 4 月，GZR18 片完成适应症为 2 型糖尿病的一项中国 I 期临床试验的首 例受试者给药。

编辑：火腿肠