2024年康方生物研究报告：决胜肺癌，依沃西单抗带来新曙光

KEYNOTE 系列研究：PD-1 抗体称霸肺癌治疗的基石

2023 年，帕博利珠单抗以 250.1 亿美元的销售额登顶全球“药王”，核心因素之一是其在 肺癌领域的绝对领先地位。根据 Evaluate Pharma 的数据，2020 年帕博利珠单抗（Keytruda） 全球收入 143.80 亿美元，其中 53%来自 NSCLC 适应症。

帕博利珠单抗在肺癌领域的优势来自于其为患者带来的长期生存、去化疗等获益，并通过 了高标准（如 PFS/OS 双终点）、长期随访结果带来的高级别循证医学证据的验证，其中最 具代表性的便是默沙东开启的肺癌一线治疗的 KEYNOTE 系列临床研究。从该系列研究， 我们可以看到 IO 在肺癌领域适应症不断拓展优化的过程。

KEYNOTE-024：首次改写 NSCLC 治疗格局

KEYNOTE-024 研究是一项在 PD-L1 TPS ≥ 50%、无 EGFR 和 ALK 驱动基因突变晚期 NSCLC 患者中对照帕博利珠单抗单药和含铂化疗的 III 期临床研究。305 名患者按 1:1 分组 后，其中化疗组患者疾病进展后可交叉至帕博利珠单抗组。 临床结果显示了帕博利珠单抗较化疗的显著患者获益：1）ORR（46.1% vs 31.1%）和 PFS （7.7 vs 5.5 月）均显著优于化疗组，7 名试验组患者获得完全缓解（对照组为零）；2）经 长期随访，试验组取得了 26.3 vs 13.4 月的 OS 优势（HR = 0.62），5 年 OS 率较化疗组提 升近一倍（31.9% vs 16.3%）；3）帕博利珠单抗安全性良好，TRAE（76.7% vs 90.0%） 和 3 级及以上 TRAE（31.2% vs 53.3%）发生率明显低于化疗组。

KEYNOTE-024 研究的意义在于：1）其首次以高标准的临床数据，证实了 IO 治疗在肺癌 领域能够实现 OS 获益；2）在适当的肺癌患者人群中首次实现“无化疗”方案，带来更优 的患者生存质量。

KEYNOTE-042：IO 单药适用人群扩展

KEYNOTE-042 研究扩大了研究样本，将 PD-L1 TPS ≥ 1%的 EGFR 和 ALK 驱动基因阴性 患者纳入临床，对比帕博利珠单抗单药和含铂化疗。1,274 名患者按 1:1 分配至帕博利珠单 抗和研究者选择的化疗方案组。 5 年的跟踪证实了帕博利珠单抗单药治疗在 TPS ≥ 1%患者中的长期获益：1）与化疗相比， 试验组取得了 16.4 vs 12.1 月（HR = 0.79）的显著 OS 优势；2）与 KEYNOTE-024 研究 相似，KEYNOTE-042 研究中的 5 年 OS 率同样较化疗组接近翻倍（16.6% vs 8.5%）；3） 在中国患者人群及 KEYNOTE-042 中国扩展研究中，试验组较化疗组取得了 20.2 vs 13.5 月（HR = 0.66）的显著 OS 优势和 19.0% vs 9.5%的 5 年 OS 率领先。然而，亚组分析显 示 KEYNOTE-042 研究中帕博利珠单抗组的患者获益主要来自 TPS ≥ 50%的人群，TPS 1%~49%的患者 OS 的 HR 值在 95%置信区间的上限超过 1.0；TPS ≥ 1%患者的 PFS 为 5.6 vs 6.8 月（HR = 1.03），两组无显著性差异。

KEYNOTE-189：联合方案，人群扩张

基于进一步将适用人群扩大的目的，默沙东启动了 KEYNOTE-189 研究，纳入 616 例不考 虑初始 PD-L1 状态、EGFR 和 ALK 驱动基因阴性非鳞 NSCLC 患者，探索帕博利珠单抗联 合含铂化疗和单纯使用含铂化疗的差异。 帕博利珠单抗和化疗的联用带来了显著的短期和长期患者获益：1）联用组的 PFS 达到 9.0 月，显著优于化疗组的 4.9 月（HR = 0.50）；ORR 达到 48.3%，明显高于化疗组的 19.9%； 2）试验组的 OS 达到 22.0 月，显著优于对照组的 10.6 月（HR = 0.60）；5 年 OS 率为 19.4% vs 11.3%，试验组明显领先；3）尤其对完成联合治疗后接受 35 个周期帕博利珠单抗单药 维持治疗的 57 名患者，ORR 达到 86.0%（包括 8 例完全缓解），完成治疗后的 3 年 OS 率 达到 71.9%；4）与 IO 单药不同，联合方案在 TPS 1%~49%和 TPS < 1%的患者中均取得 显著疗效，前者中试验组和对照组的 PFS 和 OS 分别为 9.4 vs 4.9 月（HR = 0.57）和 21.8 vs 12.1 月（HR = 0.65），后者的 PFS 和 OS 分别为 6.2 vs 5.1 月（HR = 0.67）和 17.2 vs 10.2 月（HR = 0.55）。

KEYNOTE-189 研究首次将 PD-1 抗体的治疗范围推进至驱动基因阴性全人群，使得免疫治 疗成为 NSCLC 一线治疗的首选方案。与此同时，该研究成为非鳞 NSCLC 一线治疗的经典 临床设计，后续多款国产 PD-1 抗体均采用相似的设计完成了 III 期临床研究。

KEYNOTE-407：填补鳞癌空白

肺鳞癌的病理学与非鳞癌差异明显，异质性较强。KEYNOTE-407 研究对比了帕博利珠单 抗和安慰剂分别联合含铂化疗治疗肺鳞癌的疗效和安全性，合计 559 名患者按 1:1 随机分 配至试验组和对照组。 帕博利珠单抗和化疗的联用在鳞癌患者中同样带来显著获益：1）试验组的 ORR（62.2% vs 38.8%）和 PFS（8.0 vs 5.1 月）均显著优于化疗组；2）与化疗相比，试验组取得了 17.2 vs 11.6 月（HR = 0.71）的显著 OS 优势，5 年 OS 率同样达到 18.4% vs 9.7%的接近翻倍水 准；3）57 名完成联合治疗后接受 35 个周期帕博利珠单抗单药维持治疗的患者获得 90.9% 的 ORR 和 16.4%的完全缓解，完成治疗后的 3 年 OS 率达到 69.5%；4）中国亚组和中国 扩展队列的 125 名患者中试验组取得了 78.5% vs 41.7%的 ORR 优势、8.3 vs 4.2 月（HR = 0.32）的 PFS 优势和 17.3 vs 12.6 月（HR = 0.44）的 OS 优势。

KEYNOTE-407 研究将免疫治疗带入肺鳞癌领域，解决了鳞癌患者缺乏有效治疗手段的困 境，并实现了 PD-1 抗体对非基因驱动型 NSCLC 患者的全覆盖。另一方面，中国患者积极 参与该研究，为国产 PD-1 抗体的后续快速推进提供参考。

国产 PD-1 单抗梯队：参照 KEYNOTE 系列研究实现商业化

截至 6M24，已有 9 款 PD-1/PD-L1 单抗在国内获批用于 NSCLC 的一线治疗，其中 7 款为 国产品种，获批用于一线 NSCLC 适应症对应的注册临床在设计方面均参考了对应的 KEYNOTE 系列研究，并证实了 PD-1/PD-L1 单抗和化疗联合方案带来的患者获益。但另一 方面，不同PD-1/PD-L1单抗之间没有头对头研究，其中不存在真正意义上的 best-in-class。

依沃西单抗：从头对头优效走向全球潜在重磅

在帕博利珠单抗在肺癌领域的临床研究基础上，康方生物的依沃西单抗更进一步，在 TPS ≥ 1%和 EGFR-TKI 耐药的 NSCLC 患者中取得了更优疗效，展现了全球 BIC 的潜力，且未来 有望作为化免联合方案中 IO 药物的升级版本，和 ADC 联用而带来更优的疗效。依沃西单 抗已于 2Q24 在国内获批上市，商业化快速展开，我们预计其国内峰值销售额有望达到 71 亿元。

切入无人区，验证 NSCLC 全球 BIC 潜力

如前文所述，帕博利珠单抗通过一系列临床研究奠定了在 NSCLC 一线治疗中的主导地位， 此外亦通过 KEYNOTE-010 研究的结果在海外覆盖了 PD-L1 表达的 NSCLC 二线患者。依 沃西单抗一方面通过头对头研究在 TPS ≥ 1%的一线治疗患者击败前者，有望颠覆当前治疗 格局，另一方面在帕博利珠单抗失败的 EGFR-TKI 耐药领域取得阳性结果，展现了依沃西 单抗的全球 BIC 潜力。

HARMONi-2（AK112-303）：一鸣惊人，全球 BIC 起步

II 期临床初现强竞争力。依沃西单抗的 II 期 AK112-202 研究纳入了初始治疗的 PD-L1 阳性 患者。公司披露的数据显示，截至 6M23，合计 66 名患者接受了依沃西单抗单药治疗：1） ORR 和 DCR 分别为 68.3%和 97.6%；2）中位 PFS 达到 10.1 月，6 个月的 PFS 率达到 66.1%；3）24 个月的 OS 率达到 61.2%。尽管并无头对头研究且研究规模相差甚远，但上 述结果和 KEYNOTE-042 研究的肩对肩比较已充分展现了依沃西单抗的潜力。

初步解构 HARMONi-2：全方位优势。在 II 期临床基础上，公司启动了 III 期临床 HARMONi-2 （AK112-303）研究，头对头比较依沃西单抗和帕博利珠单抗的疗效。该研究招募 398 名 驱动基因阴性、PD-L1 阳性的 NSCLC 患者，于 2022 年 11 月 FPI，并于 2023 年 8 月完成 入组。5 月 31 日，公司公告 HARMONi-2 研究取得阳性结果，依沃西单抗成为全球首个在 III 期临床中头对头击败帕博利珠单抗的品种。 尽管目前尚无详细数据披露，我们认为从现有结果判断，依沃西单抗的临床价值已经充分 展现，有效解决了帕博利珠单抗的不足： 1） HARMONi-2 研究纳入了占比 57.8%的 TPS 1%~49%患者，与 KEYNOTE-042 研究帕 博利珠单抗组的 53.1%相仿，与真实世界患者表达水平分布一致。如前文所述， KEYNOTE-042 研究的结果显示帕博利珠单抗在 TPS 1%~49%的患者中疗效有限，患 者获益主要来自 TPS ≥ 50%的人群，而 HARMONi-2 研究显示依沃西单抗在前者中亦 取得了显著的 PFS 获益。 2） KEYNOTE-042研究中，帕博利珠单抗单药和对照组的PFS曲线在早期交叉，或因PD-1 单抗在早期起效慢于化疗，治疗前期获益较少，继而导致 TPS ≥ 1%患者的 PFS 不显 著（HR=1.07）。依沃西单抗在 TPS 1%~49%的患者中取得 PFS 获益，有望带来更优 的早期疗效。

初步展现后续临床潜力。此外，我们认为 HARMONi-2 研究的现有结果进一步验证了依沃 西单抗的后续临床—尤其是海外临床的潜力： 1） 依沃西单抗在不同亚组均有 PFS 强获益，其中包括鳞癌亚组；考虑到目前主要的抗血 管生成药物贝伐珠单抗不可用于鳞癌治疗，依沃西单抗在肺鳞癌中的疗效和安全性更显 突破性。目前依沃西单抗与替雷利珠单抗头对头的 AK112-303 研究和与帕博利珠单抗 头对头的 HARMONi-3 海外研究均在鳞癌患者中展开，我们认为其已在鳞癌患者中取得 的进展有望进一步映射至上述两项研究。 2） 即使在帕博利珠单抗的优势人群（TPS ≥ 50%），依沃西单抗同样获得优效；叠加 TPS 1%~49%人群中的获益，我们认为依沃西单抗的疗效优势有望进一步延伸到全人群， HARMONi-3 研究的潜力较大，依沃西单抗在美国市场的竞争优势有望进一步放大。

HARMONi-A（AK112-301）：冲击难治后线，初战告捷

EGFR-TKI 耐药 NSCLC：方案寥寥。EGFR-TKI 是 EGFR 突变 NSCLC 患者的基础治疗方 案，目前一线应用三代 EGFR-TKI 已可将 PFS 提升至 18.9~22.1 月（参考 FLAURA、 AENEAS、FURLONG、IBIO-103 等研究）。然而，三代 EGFR-TKI 耐药后机制复杂，后续 治疗方案有限，化疗和抗血管生成药物是通常的选择。 IO 屡败屡战。免疫治疗在驱动基因阴性 NSCLC 患者中已成为基石疗法，但在三代 EGFR-TKI 耐药患者中屡屡碰壁：1）纳武利尤单抗的 III 期 CheckMate 722 研究显示，其 联合化疗较化疗组的PFS为5.6 vs 5.4月（HR = 0.75），OS为19.4 vs 15.9月（HR = 0.82）， 均无显著差异；2）帕博利珠单抗的 KEYNOTE-789 研究显示，其联合化疗较化疗组的 PFS 为 5.6 vs 5.5 月（HR = 0.80），OS 为 15.9 vs 14.7 月（HR = 0.84），均未达到显著；3） 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和含铂双药的四药方案在中国 III 期临床 IMpower151 研究中 较贝伐珠单抗和化疗的联合方案未能带来 PFS 改善（8.5 vs 8.3 月），同样方案在韩国进行 的 ATTLAS 研究展现了较化疗的 PFS 获益，但 OS 无差异；4）信迪利单抗联合贝伐珠单 抗和化疗的方案在 ORIENT-31 中取得了 PFS 获益，并借此获批上市，成为首个获监管机 构认可的方案。

依沃西单抗：弄潮儿向涛头立。HARMONi-A（AK112-301）III期临床招募了 322名 EGFR-TKI 耐药的 NSCLC 患者，比较依沃西单抗和安慰剂分别联合培美曲塞和卡铂的疗效。2024 年 6 月，公司在 ASCO 披露了本研究的阳性结果：1）试验组的 PFS 显著优于对照组（7.1 vs 4.8 月，HR = 0.46），6 个月和 9 个月的 PFS 率分别为 55.4% vs 33.1%和 37.9% vs 18.3%； 2）试验组的反应率更高，ORR 和 DCR 分别为 50.6% vs 35.4%和 93.1% vs 83.2%；3） 数据成熟度到达 52%时，试验组的 OS 呈现获益趋势（17.1 vs 14.5 月，HR = 0.80），且试 验组的 OS 仍有望继续延长，12 月的 OS 率为 65.4% vs 59.8%；4）脑转移、T790M 阳性 等亚组均展现和总人群一致的显著 PFS 获益；5）安全性可控，3 级及以上 TRAE 发生率 54.0%，不良事件主要以血液学毒性为主，与化疗相关。

临床获益具有现实意义。我们认为 HARMONi-A 研究的方案和依沃西单抗的疗效均展现了 其带来的重大突破：1）研究中有 86.3%的患者既往接受了三代 EGFR-TKI 的治疗，较前文 描述的研究更符合国内外临床实践；2）依沃西单抗展现了 OS 获益趋势，在数据成熟度 30% 时便已出现生存曲线的明显分离，其有望在后续的随访中带来明确 OS 获益，解决此前免 疫联合疗法的 OS 无获益的难点；3）本研究的试验组为三药方案，较此前多个研究的四药 方案相比，减少联用药物数量，有利于提高患者依从性。 与非 IO 方案相比，疗效/安全性具有综合性优势。除上述以 IO 为基石的方案，亦有多个非 IO 方案在大样本临床研究中探索了治疗 EGFR-TKI 耐药 NSCLC 的潜力，我们依然看好依 沃西单抗的竞争力，基于：1）表现了 OS 获益趋势；2）埃万妥单抗联合兰泽替尼和化疗 的四药方案 ORR 和 PFS 出色，但 3 级及以上 TRAE 发生率高达 87%，或导致患者较差的 依从性。

攀登不辍，未来看好 ADC 联用方案

IO 联合 ADC 或成为驱动基因阴性 NSCLC 一线治疗主流方案

KEYNOTE-189/407 和后续的同类型研究使化免联合成为驱动基因阴性 NSCLC 的基石疗 法，目前该适应症的后续探索的一条重要路径即该方案的进一步优化，而 ADC 药物作为疗 效和安全性更进一步的细胞毒药物，已在临床前研究中展现了免疫调节机制，包括诱导免 疫原性细胞死亡、树突状细胞成熟、T 淋巴细胞浸润增加、强化免疫记忆和免疫调节蛋白（如 PD-L1）表达等（J Hematol Oncol 2024 Jan 4;17(1):1），继而给 IO 和 ADC 的联合用药带 来机会。 目前 PD-1 单抗和 ADC 的联合疗法已在 NSCLC 一线治疗取得初步进展，其中科伦博泰的 芦康沙妥珠单抗和泰特利单抗的联合方案在2024年ASCO年会披露了II期临床研究数据， 用于后续研究的 5mg/kg q2w 剂量组取得了 77.6%的 ORR 和预计超过 15.4 月的 PFS，非 头对头比较下远胜 KEYNOTE-189/407 研究中帕博利珠单抗和化疗的组合。

依沃西单抗有望主导 IO 端的升级换代

目前化免联合方案的升级主要在化疗端——即将传统化疗更新为 ADC 药物，免疫端尚无明 显进展。依沃西单抗在 HARMONi-2 研究证实了优于帕博利珠单抗的疗效后，为联用方案 中免疫端的优化带来机会。我们预计公司将逐步启动依沃西单抗联用 ADC 治疗 NSCLC 的 探索。

超级重磅潜力进入兑现轨道

国内商业化快速启动，峰值上调至 71 亿元。5 月 24 日，公司公告依沃西单抗获 NMPA 批 准联合化疗治疗 EGFR-TKI 治疗后进展的 EGFR 突变的晚期非鳞 NSCLC，5 月 30 日即发 货，6 月初在全国各地区陆续开出首张处方。 我们在 2022 年 11 月 25 日发布的报告《深耕双抗，力助腾飞》里预计依沃西单抗于 2024/2025 年分别获批用于 NSCLC 的一线治疗和 EGFR-TKI 耐药 NSCLC 的二线治疗，并 预测其峰值销售额 66 亿元。本次更新中，考虑到 EGFR-TKI 耐药 NSCLC 适应症率先获批 且依沃西单抗成功在一线治疗临床研究中头对头击败帕博利珠单抗，我们调整依沃西单抗 的峰值销售和爬坡趋势，并考虑其在非肺癌适应症的使用，预计峰值销售 71 亿元。

海外自肺鳞癌市场有望冲击现有 PD-1/PD-L1 单抗。如前文所述，我们认为两个临床研究 的成功均进一步验证了依沃西单抗的海外潜力。基于依沃西单抗目前展现出的针对后线患 者以及在鳞癌领域的疗效和针对帕博利珠单抗的优势，我们预计其有望在海外临床研究中 复制国内临床的结果，并在美国市场取得商业化突破。我们预计其于 2027 年在美国获批。

编辑：火腿肠