2024年礼来公司研究：百年制药巨头，GLP~1带动未来成长

百年制药巨头，代谢及神经领域领先，稳中求进迎突破

历史悠久，公司持续推进发展

百年全球制药巨头，稳中求进迎突破，代谢及神经领域领先。礼来公司由礼来上校成立于 1876 年，有 140 余年的研发与制药历史。1952 年，礼来公司在美国挂牌上市。20 世纪 80 年代以来，公司先后研发出 DNA 重组技术生产的药物人源胰岛素 Humulin、抑郁症药物 Fluoxetine、精神领域药物 Zyprexa，糖尿病代谢药物 Tirzepatide，在不断研发突破中成为全球药企巨头，确立了公司在代谢、神经领域的领先地位。 2010 年以来，公司在中国张江建立研发中心并发展全球业务。之后公司收购 Siemens 并扩充核药业务。2015 年后，公司发力肿瘤与代谢赛道，收购 LOXO 获得重磅药物 LOXO305，同时公司核心产品替尔泊肽启动关键 III 期减重临床试验，之后公司在代谢领域持续推进并取得突出成绩。同时，公司在神经领域的重磅药物 Donanemab 开启临床试验，产品有望于年内获批，为公司增加新动力。

产品聚焦四大领域，管线储备丰富

主要布局四大领域，管线覆盖全面，后续储备丰富。公司主营创新药，核心业务聚焦代谢、肿瘤、免疫、 神经科四大领域。代谢领域，Jardiance、Tirzepatide 两款药物已分别于 2014 年、2022 年在美国获批上市；免 疫领域，Lebrikizumab 已于日本、欧洲获批；神经领域，Donanemab 于 2023 年在美国、欧盟和日本申请批准并获得美国食品及药物管理局突破性疗法认定；肿瘤领域，Jaypirca 于 2023 年在美国获得 FDA 加速批准。 2023 年在欧盟获得批准并在日本提交申请，III 期试验正在进行中。其余多项药物正在进行 II 期、III 期临床 试验，后续管线储备丰富。除自研药物外，礼来公司通过并购、授权等多种方式提高管线覆盖程度。

公司 2024 年催化剂多样。整体看，公司 2024 年催化剂多样，多个产品将读出关键临床试验数据，同时众 多创新药物将有望得到批准，为公司发展持续增加动力。

管理团队积淀深厚，多元人才助力高速发展

管理团队积淀深厚。公司董事会主席兼首席执行官 David.A.Ricks 先生在礼来共计工作 20 余年，兼任美国 药物研发与制造协会、欧洲制药工业协会联合会董事会会员，在市场运营管理、医药领域有深厚功底与经验。 公司法律顾问 Anat Hakim 曾在多家公司担任副总裁与法律顾问，积淀丰富；公司首席科学官 Daniel Skovronsky 曾是 Avid Radiopharmaceutical 公司的首席执行官和创始人，具有丰富的临床研究与药物研发经验。制造运营总裁 Edgardo Hernandez Hernandez 曾在礼来担任多个领导职务，包括负责全球肠外药品、递送设 备和区域制造的高级副总裁，以及负责费格谢姆运营的副总裁，对礼来公司运营相关事宜经验丰富。

“me-better”策略贯穿百年发展史，积极吸纳多元化人才。礼来坚持研发“更新，更好”的药物，基于 已有药物存在的问题研发革新，招募大量研发专家，利用临床数据，解决实际临床需求。在“me-better”策略 下，礼来公司坚持“每个阶段都只是阶段性胜利”的理念，不断丰富人才储备，向着下一个“更好”的目标迈 进。2001 年，公司创建“InnoCentive”在线科学论坛，并于该论坛张贴出困难的化学分子问题，悬赏全球的 得以解决问题的顶尖科学专家，建立虚拟研发人才储备库；截至 2023 年，公司员工数量超过 40000 人，其 中，研发人员超过 12000 人，遍及全球 55 个国家，并在 9 个国家设立研究中心。多元化的人才储备为公司做 出“更新，更好”的药物奠定基础，助力实现高速发展。

营收增长强劲，新旧产品协同发力

公司业绩稳中求进，营收增长强劲。2019 年以来，公司营收增长稳步提速；在营收大基数的前提下，近 五年仍保持 10%的年复合增速；其中，2023 年营收同比增长 19.56%，实现营收 341.24 亿美元。公司归母净利 润 52.40 亿美元，同比下降 16.08%，主要因公司研发费用上升等原因。回顾公司近年业绩，我们认为：①公司 核心产品头部地位稳固，量、价均双增。肿瘤、代谢等公司核心经营领域需求量持续走高，Mounjaro®, Verzenio®, Jardiance®三大核心产品维持高营收贡献度，并极有可能成为长期畅销药；②通过合作研发、并 购、授权等途径，公司管线不断丰富，营收覆盖范围逐步拓宽。③公司多项前期研发进入收获期，GIP/GLP-1 双靶点激动剂 tirzepatide 成功上市，donanemab 达到临床试验所有目标。2024 年一季度季报显示，礼来实现营 收 87.86 亿美金，同比增长 25.98%，公司上调 2024 年业绩预期。综上，我们期待礼来公司 2024 年核心产品持 续放量，管线进一步丰富，业绩、营收迈向新台阶。

研发费用投入稳步提升，其余费用得到有效控制。近五年，公司研发费用投入稳步上升，2023 年研发费 用投入到达 93.14 亿美元，同比上升 29.16%；研发费率稳定在 50%左右。其余费用控制良好，结构稳定。公司 维持接近 80%的毛利率，2023 年毛利率达到 79.24%，实现毛利润 270.42 亿美元，同比上升 23.41%；实现净 利率 15.37%，同比下跌 16.09%。2024 年一季度，毛利率提升至 80.91%，净利率 25.58%，实现强劲增长。我 们认为公司研发费用持续走高，符合公司经营情况；各项费用得到有效控制，结构合理。2024 第一季度，礼 来归母净利润实现强劲增长，同比增长 66.77%，我们看好礼来 2024 公司业绩迈向新台阶。

公司业务结构明确，核心业务、新产品协同发力。追踪公司近五年来分业务营收，公司核心领域明确，集 中于代谢类、神经类、肿瘤类、免疫类四大板块。其中，除免疫类药物因新冠试剂销售额下降外，其余三大领域均实现连年增长，糖尿病、精神科药物营收增长势头强劲。2023 年，公司代谢类药物实现营收 217.38 亿美 元，占主营业务收入 59%，同比增长 31.68%，其中，糖尿病药物营收由 2019 年 9.44 亿元跃升至 2023 年 27.45 亿元，有望成为公司药物持续核心增长点；肿瘤类药物实现营收 56.52 亿美元，同比增长 14.20%；神经类药物 实现营收 23.73 亿美元，同比增长 86.70%。此外，公司授权、收购药物使管线覆盖面逐步提升，营收增长可 观。我们认为，公司核心领域聚焦明确，老牌产品与新产品协同发力共同带来营收增长；收入结构合理，未来 增长可观。

内分泌领域：GLP-1 类药物未来可期，SGLT-2i 持续增长

礼来与诺和诺德齐头并进，在 GLP-1 赛道持续前进

GLP-1 领域，礼来与诺和诺德齐头并进，均布局多款药物。整体看，在 GLP-1 皮下注射制剂端，礼来在 GLP-1 领域的布局思路为多靶点机制药物，靶点涉及 GCG 和 GIP，而诺和诺德则在 GLP-1 领域探索 GLP-1 类 药物与 Amylin 类药物的联合应用潜力。在口服制剂端，礼来重点探索小分子口服类药物的应用潜力，而诺和诺 德则基于优异的 SNAC 技术将肽类药物应用在口服剂型上。整体看，两家公司在 GLP-1 领域的布局均十分深厚， 产品管线矩阵丰富，在靶点探索上也具备超前性，竞争力均十分强劲。

礼来在 GLP-1 领域持续深耕，2024 年催化剂众多，商业化有望持续迎来增长。在 GLP-1 领域，礼来的布 局多款类型产品，涵盖皮下给药以及口服剂型。整体看，公司 GLP-1 领域 2024 年催化剂众多，同时核心产品 Tirzepatide 有望持续迎来高速放量，实现销售额超 100 亿美金。整体看，礼来未来在 GLP-1 的催化剂主要来自 于：①在肥胖和糖尿病人群中的渗透率持续提升。②在其他适应症中的渗透率逐步提升，如 MASH、HFpEF、 心脑血管患者人群。③在商业保险中的准入率持续提升，潜在进入美国 CMS 医保覆盖后的渗透率提升。

Tirzepatide（Mounjaro）：双靶降糖药开启糖尿病患者用药新时代

糖尿病是一种复杂的慢性代谢性疾病，影响全球 5 亿以上成年人群。根据 IDF 的报道，全球有 5.37 亿成年 人患有糖尿病，约等于每十个人中就有一个人患病。同时，糖尿病患者群体依然处于持续增加状态，预计在 2045 年将增长至 7.83 亿人。同时，糖尿病作为一种复杂的慢性代谢疾病，会导致患者出现肾病、视网膜病变、下肢 动脉病变等问题，严重还可危及生命。

糖尿病中 2 型糖尿病类型患者占比达 90%，美国现有患者超 3000 万。根据 NIH 的数据，2 型糖尿病是一 种以胰岛素抵抗为主要特点的疾病，患者由于胰岛素分泌不足以及细胞失去对胰岛素正常的感应能力，导致吸 收糖分减少从而导致血液内糖分浓度超过标准并引起糖尿病。根据 CDC 报道，美国现有 2 型糖尿病患者人数已 经超过 3000 万，约占美国全部人口的 10%。

GLP-1 与 GIP 均为人体内天然激素，在血糖调节中起到重要作用，可有效治疗 2 型糖尿病。GLP-1（GlucagonLikepeptide-1，胰高糖素样肽-1）是一种由肠道 L 细胞分泌的天然激素，体内半衰期约为 1-2 分钟。人体内的 GLP-1 在分泌后会有 GLP-1R（GLP-1 受体）结合并激动 GLP-1R，从而以葡萄糖浓度依赖性的方式增强胰岛素 分泌并调节血糖，除此之外，GLP-1 还潜在具备延迟胃排空、减重、降脂等潜在作用。同样，GIP（Gastric inhibitory polypeptide，抑胃肽）同样由人体的 K 细胞自分泌产生，在体内半衰期为 4-7 分钟。GIP 在人体内具有促进胰岛 素分泌并改善敏感性、增加 GLP-1 分泌和促进胰岛细胞增殖等多种作用，可与 GLP-1 一起协同调节人体血糖平 衡，起到控糖效果。

Tirzepatide 可同时激活 GLP-1R 和 GIPR，有望带来潜在更佳的降糖效果。Tirzepatide 是由 39 个氨基酸组 成的多肽药物，可同时激活 GLP-1R 和 GIPR。同时，在 C20 脂肪酸侧链的修饰下，Tirzepatide 在人体内半衰期 可达到约 5 天，所以可作为周制剂给药，大大提高患者用药依从性。在体内，Tirzepatide 可有效同时激活 GLP1 受体以及 GIP 受体，双重激动下产生强而稳定的降糖效果。

Tirzepatide已开展多个III期糖尿病适应症临床试验，针对不同类型的糖尿病患者进行研究探索。Tirzepatide 针对不同类型的糖尿病患者开展临床试验，6 项关键临床试验覆盖的人群超千人。

降糖效果显著优于司美格鲁肽，Tirzepatide 有望为糖尿病患者提供更佳的用药选择。在编号为 SURPASS2 的临床试验中，共计纳入 1879 名患者，按 1:1:1:1 分配至 Tirzepatide 5mg 组、Tirzepatide 10mg 组、Tirzepatide 15mg 组以及司美格鲁肽 1mg 组。主要终点为给药 40 周后患者的糖化血红蛋白（HbA1c）变化值。在给药 40 周 后， Tirzepatide 5mg 组、Tirzepatide 10mg 组、Tirzepatide 15mg 组以及司美格鲁肽 1mg 组的 HbA1c 变化值为： -2.01%、-2.24%、-2.30%和-1.86%。同时，Tirzepatide 三个剂量组的患者 HbA1c 下降程度均显著优效于司美格 鲁肽组。我们认为，这一结果证明 Tirzepatide 在糖尿病患者中拥有比司美格鲁肽更好的控糖效果，患者可实现 更佳的血糖控制。

Tirzepatide 向多个适应症进行拓展，有望为 2 型糖尿病患者提供个体化保护。根据 ADA 指南，2 型糖尿 病的治疗已逐步发展到患者个体情况给药。Tirzepatide 目前开展多个 2 型糖尿病兼其他适应症患者的临床试验， 后续有望在多个适应症中展现优异疗效，值得期待。

Tirzepatide 糖尿病适应症产品 Mounjaro 自 2022 年 5 月在美国上市后销售表现出色，2023 年全年销售额 51.63 亿美金。Tirzepatide 于 2022 年 5 月在美国获批上市，用于治疗 2 型糖尿病患者。产品上市后在 2022 年二 季度实现 0.16 亿美金，之后因 Tirzepatide 在糖尿病患者中有良好的降糖疗效，产品上市后销售表现出色，并且 于 2023 年全年实现 51.63 亿美金的销售额，同比增长 971.16%。

Tirzepatide（Zepbound）：重磅双靶点减重药，有望造福全球肥胖患者

超重和肥胖是许多慢性病的主要风险因素，需要进行有效控制。根据世界卫生组织的定义，超重和肥胖被 定义为对健康构成风险的异常或过多脂肪堆积。体重指数（BMI）超过 25 被视为超重，超过 30 则为肥胖。同 时根据“美国临床内分泌医师学会”的报告，由于肥胖症率在过去 30 年的飞速成长，已成为全球共同面临的重 大公共卫生危机。根据《中国居民肥胖防治专家共识》，心血管疾病、糖尿病、部分癌症等慢性非传染性疾病 (以下简称 “慢性病”)导致的死亡人数占中国居民总死亡人数的近 90%，而超重和肥胖是慢性病的主要危险因 素，所以对于超重与肥胖的重视刻不容缓。 全球超重与肥胖人群数量持续提升，2030 年成年人口中超重或肥胖人群将达到 29 亿人，占全球成年人口 的一半。根据 WHO，自 1990 年以来，全球成人肥胖增加了一倍多，青少年肥胖增加了三倍，目前超重及肥胖 人口已超过 20 亿。根据《世界肥胖报告》，全球超重及肥胖成年人群将在 2025 年达到 25.3 亿人，在 2030 年达 到 29 亿人，在 2035 年达到 33 亿人。随着超重与肥胖的人口逐步增加，对全球经济产生的影响也是显著的，如 果不采取措施，预计到 2030 年，全球超重和肥胖的成本将达到每年 3 万亿美元，到 2060 年将超过 18 万亿美 元。

美国 2020 年肥胖率已超 40%，所有州和地区的肥胖率均高于 20%。根据 CDC 公告，美国 2017-2020 年的 肥胖人群占比已经超过 40%，同时所有州和地区的肥胖率均高于 20%。整体来看，美国肥胖率已经处于高水平， 部分肥胖患者需要进行一定有效的干预措施来保证身体健康。

Tirzepatide 72 周可使超重或肥胖人群体重下降 22.5%，显著优于安慰剂组。在 SURMOUNT-1 临床试验 中，Tirzepatide 15mg 组在给药后可让超重或肥胖人群体重下降 22.5%，显著优于安慰剂组的-2.4%。同时， Tirzepatide 5mg、10mg 以及 15mg 组的患者的体重下降比例超过 5%的人群分别为 89%、96%和 96%，均优于安慰剂组的 28%。本临床试验证明 Tirzepatide 可显著有效降低患者体重，让超重或肥胖患者达到目标体重。

减重适应症已于 2023 年 11 月美国获批上市，产品后续放量值得期待。2023 年 11 月，美国食品药品管理 局（FDA）批准 Tirzepatide 用于治疗超重或肥胖人群。根据 CDC 的相关数据，目前美国超 70%的人群受到超重 或肥胖的困扰。我们认为，Tirzepatide 可有效降低患者体重，为超重或肥胖人群提供新用药选择，产品后续放量 可期。 Tirzepatide 向多个适应症拓展，持续扩大产品适应症范围。除糖尿病以及减肥适应症外，Tirzepatide 还向 MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）、CKD（慢性肾病）和 OSA（睡眠呼吸暂停综合征）等疾病拓展。随 着 Tirzepatide 有望或已经在适应症上迎来突破，未来产品的覆盖人群将有望迎来进一步扩大，同时在肥胖或糖尿病伴并发症患者中的渗透率有望得到进一步提升。

Tirzepatide 在 MASH 适应症中展现出色疗效，达到双终点。在 MASH Resolution 终点上：在 52 周时，安 慰剂、5mg、10mg 和 15mg 替尔泊肽的 MASH Resolution 改善率为 9.8%、43.6%、55.5%和 62.4%。所有给药组 相较于安慰剂组均达到显著改善（P＜0.001）。在 Fibrosis Improment：在 52 周时，安慰剂、5mg、10mg 和 15mg 替尔泊肽的 Fibrosis Improment 改善率为 29.7%、54.9%、51.3%和 51.0%。所有给药组相较于安慰剂组均达到显 著改善（P＜0.05）。整体看，替尔泊肽除了在 Fibrosis Improment 终点上没有体现出明显的量效关系外，产品的 两个终点数据均达到显著改善，疗效优异。

Retatrutide：创新型三靶点药物，有望带来更强减重效果

创新型三重激动剂，可有效改善血糖以及高体重。Retatrutide 是礼来研究发明的一款创新性三靶点激动剂， 设计方式上，礼来在 GLP/GIP 双受体激动剂替尔泊肽基础上通过杂合胰高血糖素(GCG) 相关结构来实现三重激 动效果，可有效改善血糖以及高体重问题。

Retatrutide 多个剂量组均可有效降低患者血糖。在一项 2 期临床试验中，Retatrutide 4、8 和 12mg 剂量组 均可有效降低患者血糖，降糖效果最好的 12mg 组在给药 24 周后患者 HbA1c 下降为 2.02%，显著优于安慰剂组 的 0.01%。

Retatrutide 降体重效果显著，可让肥胖患者用药后 48 周体重下降超 24%。Retatrutide 在超重或肥胖患者 汇总展现出显著的降体重效果，在一项 2 期临床试验中，共计入组 338 名超重或肥胖患者，分别使用 Retatrutide 1mg、4mg、8mg、12mg 和安慰剂组作为给药，在给药 48 周后，患者体重下降比例分别为-8.7%、-17.1%、-22.8%、 -24.2%和-2.1%。非横向对比来看，Retatrutide 12mg 组给药后 48 周的数据优于 Tirzepatide 15mg 组 72 周的数 据。

持续推进，Retatrutide 开展多项关键三期临床试验。Retatrutide 在早期研究中展现出了优异的降糖以及减 重效果，目前公司已经就 Retatrutide 开展多个关键三期临床试验，为公司未来营收的持续增长来提供动力与保 证。

Orforglipron：全球进度领先的口服 GLP-1R 小分子，有望带来新用药选择

创新型口服小分子药物，Orforglipron 可有效结合 GLP-1 受体。目前主流 GLP-1 类药物为皮下注射药物， 而已上市口服类药物暂无口服小分子类。Orforglipron 为礼来与 Chugai 合作的一款口服类小分子 GLP-1R 药物。 相较于此前的苯丙氨酸衍生物、喹喔啉和嘧啶类药物，Orforglipron 具备更好的结合效力以及更好的药动学特征。 Orforglipron 在体外研究中被证明相较于天然 GLP-1 可显著刺激 GLP-1R 诱导的 cAMP 累积，从而具备潜在的 降糖以及减重效果。 Orforglipron 可与 GLP-1R 受体的多个区域位置结合，产生激动效果。Orforglipron 可与 GLP-1 受体的细胞 外域以及跨膜部分结合，与天然 GLP-1 不同，Orforglipron 主要与 GLP-1R 的 ECD（N-terminal extracellular domain）、 TM1（Transmembrane）、TM2、TM3、ECL2 和 TM7，而 GLP-1 则与除 TM4 外的所有结构域强结合。这一特 殊结合带来潜在更佳的腺苷酸环化酶激活效果并带来后续生理化作用。

降糖效果强于度拉糖肽，Orforglipron 2 期糖尿病临床试验数据出色。在编号为 NCT05048719 的 2 期临床 试验研究中，Orforglipron 展现出色的降糖效果，在给药 26 周后，Orforglipron 组、度拉糖肽组以及安慰剂组的 HbA1c 下降幅度分别为-2.10%、-1.10%和-0.43%。同时，Orforglipron 与度拉糖肽组的受试者均无一人因副作用 退出临床试验，整体安全性良好。 Orforglipron 开启多项糖尿病 III 期临床试验，后续结果可期。Orforglipron 目前已开展多个重要三期临床 试验，涵盖糖尿病患者用药中的多种情形。随着试验的持续推进，Orforglipron 在未来有望帮助多种情况下的 2 型糖尿病患者，同时也有望展现降低心脑血管风险的附加作用。

减重效果出色，非横向对比可达到皮下注射制剂效果。除降糖外，Orforglipron 还具备减重效果。在一项编 号为 NCT05051579 的 2 期临床试验中，Orforglipron 展现出了出色的减重效果。高剂量 45mg 组以及安慰剂组在 给药 26 周后的体重下降比例分别为 12.6%和 2.0%，安慰剂校正后的下降比例为 10.6%。非横向对比，周制剂司 美格鲁肽在给药 68 周后安慰剂矫正后的体重下降比例为 10.3%，Orforglipron 减重效果好于司美格鲁肽。作为 口服制剂，Orforglipron 具备出色的减重效果以及更为方便的给药方式，未来商业化可期。

多个三期临床启动，Orforglipron 有望成为首个商业化的减重口服 GLP-1R 小分子药物。目前 Orforglipron 已开展 3 个减重 3 期临床试验，随着产品的临床进度持续推进，未来 Orforglipron 有望成为首个商业化的口服 GLP-1R 小分子药物。

Jardiance：创新型 SGLT-2 抑制剂，年销售额超 100 亿美金

恩格列净可治疗多种慢性病，2023 年销售额已突破 100 亿美金。针对 SGLT-2 的抑制剂可显著降低肾脏对 葡萄糖的重吸收，降低肾脏负担并改善血糖，为糖尿病治疗提供全新选择。恩格列净是由 BI 与礼来共同研发的 创新型 SGLT-2 抑制剂药物，可用于治疗糖尿病、慢性肾病和射血分数保留型心衰等多种疾病。随着产品在多 个适应症中迎来突破，恩格列净在 2023 年销售额也突破 100 亿美金，成为超重磅药物（合并礼来和 BI）。

恩格列净可有效降低患者血糖，为患者提供长期血糖控制。在一项编号为 NCT01159600 的 III 期临床试验 研究中，在给药 24 周后，恩格列净 10mg、25mg 以及安慰剂组患者的 HbA1c 下降比例分别为-0.70%、-0.77% 和-0.13%，恩格列净两个剂量组的血糖下降均显著好于安慰剂组。同时，恩格列净组以及安慰剂组的整体副作 用发生率相似，产品安全性良好。

恩格列净可有效保护慢性肾病患者，降低疾病进展或因心血管疾病死亡概率。在编号为 NCT03594110 的 3 期长周期试验中，对于慢性肾病患者，恩格列净相较于安慰剂组可显著降低患者疾病进展或因心脑血管疾病死 亡的概率（13.1% vs 16.9%，HR=0.72，p＜0.001）。本项研究证明恩格列净可有效保护慢性肾病患者，为其提 供长期用药选择。

除降糖和治疗肾病之外，恩格列净还可为心衰患者提供保护。在射血分数下降和射血分数保留的心衰患者 中，使用恩格列净的患者相较于安慰剂组均显著降低发生心脑血管死亡或住院的概率。在射血分数下降的心衰 患者中，恩格列净给药组的心血管死亡或住院发生事件显著低于安慰剂组（19.4% vs 24.7%，HR=0.75，p＜0.001）。 同样，在射血分数保留的心衰患者中，恩格列净给药组显著低于安慰剂组（13.8% vs 17.1%，HR=0.79，p＜0.001）。 目前，恩格列净已被获批用于治疗两种类型的心衰患者，销售额也处于持续爬升中。

自免领域：Taltz 稳扎稳打，Lebrikizumab 有望为患者带来新选择

自免领域稳扎稳打，产品涵盖多种适应症

在自免领域，礼来重点布局 Taltz 药物和 Lebrikizumab。整体看，两款产品涵盖的适应症涵盖银屑病、特应 性皮炎和溃疡性结肠炎等。2024 年，随着公司管线新产品 Lebrikizumab 有望获批上市，公司自免领域有望迎来 新成长。

Taltz：创新型自免产品，销售额稳定提升

银屑病是一种遗传与环境共同作用的系统性疾病，严重影响患者的生活质量。银屑病是个体与环境相互影 响诱发的免疫介导的慢性、复发性、炎症性、系统性疾病。临床表现为鳞屑性红斑或者斑块，局部或者广泛分 布。如果银屑病呈进行性发展或未得到控制，则可能导致全身性剥脱性红皮病。银屑病可合并系统疾病，对患 者的身体健康、精神状况均会产生极大的负面影响。据 WHO 银屑病数据，银屑病伤残调整生命年（DALY）约 为 1050660，是急性丙型肝炎的两倍，严重影响患者的生活质量。

银屑病影响全球约 2%-3%的人口，在不同人种有不同表现。根据目前的研究，超过 800 万美国人患有银 屑病。根据世界银屑病日联盟的数据，全世界有 1.25 亿人（占总人口的 2% 至 3%）患有银屑病。据估计，30% 的银屑病患者也会患上银屑病关节炎。非裔美国人的银屑病患病率为 1.5%，而白种人的银屑病患病率为 3.6%。 由于临床表现的差异，非裔美国人和其他有色人种的银屑病可能未被充分诊断，发病率有被低估的可能。 白细胞介素 23 和辅助性 T 细胞 17 相关的免疫通路是银屑病发病的核心机制。银屑病是一种由免疫介导 的疾病，最初被认为是由特征性细胞因子 INF 和 IL-12 引起的 Th1 反应所致，但最近对银屑病分子基础的 研究发现了头部适应性 Th17 细胞的关键作用。与健康人相比，银屑病患者血清中的 IL-17A 水平明显升高， 而在银屑病皮损中，IL-17A 阳性 T 细胞的数量也明显增加。 在注射了 IL-23 而非 IL-12 的实验模型中，IL23/Th17 轴比 IL-12/TH1 通路具有更重要的致病性。此外，IL23/Th17 轴与银屑病的遗传易感性有关，与特异 性 IL23p19 基因变异和其他基因如 IL-23 受体基因有关。

与 IL23 抑制剂 Guselkumab 相比，Ixekizumab 治疗可在更短时间内实现症状完全清除。Ixekizuab 与 Guselkumab 的头对头试验表明，对于中重度斑块状银屑病患者，Ixekizumab 在第 12 周前迅速改善体征和症状 的效果优于 Guselkumab。在第四周，34%接受 Ixekizumab 注射的患者报告疾病对生活不再有影响，而 Guselkumab 仅达到 21%；在第八周，23%接受 Ixekizumab 注射患者报告皮肤疼痛症状消除，而 Guselkumab 仅 15%。与 IL-23 抑制剂 guselkumab 相比，ixekizumab 能更快实现患者症状的完全清除。

Ixekizumab 对疾病活动度与功能障碍改善效果显著，能有效抑制结构性损害。与安慰剂（30.2%）相比， 接受 Ixekizumab Q2W（62.1%）或 Ixekizumab Q4W（57.9%）治疗的患者中获得 ACR20 反应的人数显著增多 （p≤0.001）。在第 12 周和第 24 周，两种剂量的 ixekizumab 与安慰剂相比，疾病活动度和功能障碍均有明显 改善，在第 24 周，结构性损害的进展明显减少（p≤0.01）。ixekizumab 对斑块状银屑病的清除率高于安慰剂（p ≤0.001）。

Taltz 已完成多项 III 期临床试验，覆盖全球数千名受试者，结果良好。Taltz 在全球范围内进行成人银屑 病、斑块状银屑病中度、重度患者临床试验，覆盖包括美国、日本、捷克、法国、德国等十余个国家，受试者 数千人，响应结果优良可靠。

2016 年上市以来，Taltz 营收稳步攀升。Taltz 在 2016 年 3 月获 FDA 批准上市，用于治疗斑块银屑病患 者。自上市以来，Taltz 创造营收额稳步上升，2023 年销售额共计 27.6 亿美元，全球销售额同比增长 11.2%， 在美国国内、国际市场均表现稳健。截至目前，Taltz 已获批包括斑块状银屑病、银屑病关节炎的多种适应 症，应用范围广阔，我们预期，Taltz 营收额将保持稳健增长。

Lebrikizumab：创新型 IL-13 抗体药物，即将在美上市

创新型 IL-13 抗体，有望为特应性皮炎患者带来全新用药选择。当人体内的 IL-4Rα——IL-13Rα 复合体形 成时，则会导致下游的信号通路激活，而在特应性皮炎等自身免疫性疾病中这一通路起到关键作用。Lebrikizumab 作为创新型 IL-13 抗体可与 IL13 有效结合并阻止 IL-4Rα——IL-13Rα 复合体的信号通路形成，从而对自身性免 疫性疾病产生疗效。目前产品已在美国递交上市申请，预计今年有望获批。 特应性皮炎效果出色，产品即将在美国获批。在 Advocate1 试验、Advocate2 试验和 ADhere 三项试验中， Lebrikizumab 展现出显著的特应性皮炎治疗效果。在 Advocate1 试验中，在给药 16 周后，Lebrikizumab 组的皮 损清除率明显好于安慰剂组（43.1% vs 12.7%，p＜0.001）；在 Advocate2 试验中，在给药 16 周后，Lebrikizumab 组的皮损清除率明显好于安慰剂组（33.2% vs 10.8%，p＜0.001）；在 ADhere 试验中，在给药 16 周后，Lebrikizumab加激素组的皮损清除率明显好于激素组（41.2% vs 22.1%，p=0.01）。

肿瘤领域：多款产品布局，创新三代 BTKi 未来可期

肿瘤领域深入布局小分子药物，三代 BTKi 临床持续推进

在肿瘤领域，公司布局的 verzenio 已经成为乳腺癌患者的核心用药选择，销售额稳步提升。同时，公司重 点布局的三代 BTKi Pirtobrutinib 多个临床试验持续推进，未来有望为公司带来数十亿美金回报，未来可期。

Verzenio：小分子抗肿瘤药物，降低乳腺癌患者复发风险

乳腺癌是全球女性最常见的癌症之一。大约 20%至 30%的患者被诊断为 HR+或 HER2-早期乳腺癌，患者未 来还可能会发展为无法治愈的转移性肿瘤。Verzenios（abemaciclib）已获得英国药品和保健品监管机构（MHRA） 的上市许可，批准 Verzenios 与内分泌治疗联合用于 HR+、HER2-、高危淋巴结阳性早期乳腺癌（EBC）患者的 辅助治疗。 显著降低高危早期乳腺癌患者复发风险，CDK4/6 抑制剂的重要里程碑。作为一款口服细胞周期蛋白依赖 性激酶 CDK4/6 抑制剂，Verzenio 可以通过与患者体内 CDK4/6 蛋白的 ATP 结合位点相结合发挥抑制作用，阻断视网膜细胞瘤基因（Rb）磷酸化和后续转录等一系列反应的发生，从而阻止肿瘤细胞的 DNA 合成和增殖，达 到治疗的效果。

2017 年 9 月该药品被 FDA 批准上市，2020 年 12 月 30 日在国内获批上市，商品名唯择（Verzenio），是继 哌柏西利之后国内第二款获批的 CDK4/6 抑制剂。2021 年，FDA 批准 Verzenio 与内分泌治疗（ET）联合用于 HR+/HER2-、淋巴结阳性、高复发风险且 Ki-67≥20%早期乳腺癌患者的辅助治疗，使 Verzenio 成为首个获 FDA 批准用于乳腺癌辅助治疗的 CDK4/6 抑制剂。作为公司小分子抗肿瘤药物的主要收入来源，公司在 Verzenio 适 应症及联合治疗方面积极部署，目前有多项正在进行的临床研究。

Jaypirca：第三代 BTKi，有望为耐药患者提供全新用药选择

BCR（B 细胞受体）通路中的关键蛋白，在多种 B 细胞白血病以及淋巴瘤中表达。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK） 自 1993 年被发现后，就被人们在多种细胞模型中研究功能。BTK 从结构上可以分为 PH（pleckstrin homology）、 TH（Tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma homology）、SH3（SRC homology 3）、SH2（SRC homology 2）和催化结构域（Catalytic domain）。整体看，PH 结构域主要负责向细胞募集蛋白质；TH 结构域负责蛋白的 活化以及稳定性。而 BTK 的活化是从 SRC 家族或 SYK 激酶促进位于催化结构域的 Y551 磷酸化开始，这一过 程会将位于 SH3 区域的 Y223 进一步磷酸化并产生下游信号。现有研究表明，BTK 活化在 CLL/SLL（慢性淋巴 细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤）、MCL（套细胞淋巴瘤）、DLBCL（弥漫性大 B 细胞淋巴瘤）等肿瘤的生存和 增殖中起到关键作用，并且在多种 B 细胞肿瘤中高度表达。因此针对 BTK 设计相应的抑制剂成为 B 细胞肿瘤 治疗的关键部分。 第三代非共价抑制剂，Pirtobrutinib 有望为肿瘤患者提供新用药需求。前两代 BTK 抑制剂产品主要依赖于 与催化结构域上的 C481 结合来抑制 BTK 的活性，随着用药时间的延长患者会出现类似 C481S 突变等耐药情 况。作为第三代非共价抑制剂，Pirtobrutinib 并不与 C481 直接结合，而是与三磷酸腺苷中的氢键结合来抑制 BTK 的活性，从而可对 C481 类的突变产生良好疗效。

套细胞淋巴瘤起源于成熟 B 细胞，美国发病率约为 4-8 例/10 万人。套细胞淋巴瘤（Mantle Cell Lymphoma， MCL）起源于成熟 B 细胞，是一种具有特定免疫表型和重现性遗传学异常的小至中等大小、单形性成熟 B 细胞 肿瘤。该疾病占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的 3%-7%，在美国发病率约为 4-8 例/10 万人。 套细胞淋巴瘤二线治疗以二代 BTKi 抑制剂为主，患者耐药后缺乏有限手段治疗。根据 NCCN 指南，套细 胞淋巴瘤的二线治疗以泽布替尼和阿卡替尼为推荐药物，而目前临床中对 BTKi 耐药的患者缺乏有效治疗手段。 Pirtobrutinib 在 BTKi 耐药后的患者中依旧具备良好疗效，目前已获批三线 MCL 适应症。在编号为 NCT03740529 的 I/II 期临床试验中，患者均接受过二线及以上治疗（含有一款 BTKi）并对现有疗法耐药。90 名 MCL 患者在接受平均三线治疗后改用 Pirtobrutinib 得到有效治疗，全体患者 ORR 为 57%，mDOR 为 17.6 个月， mPFS 为 7.4 个月，mOS 为 23.5 个月且仅有 3%的患者因为 TRAE 停止用药。基于良好的 I/II 期结果，FDA 于 2023 年 1 月加速批准 Pirtobrutinib 在三线 MCL 上的适应症。

后线 CLL/SLL 适应症已实现突破，后续商业化可期。CLL/SLL 是白血病中的常见类型，也是 BTKi 药物 销售额占据最高的肿瘤类型。CLL 在美国是最为常见的白血病类型之一，预计在美国有超 20 万存量患者生存。 目前 CLL/SLL 的治疗中一二线推荐均含有 BTKi，但目前依旧缺乏 BTKi 耐药后的治疗方式。在编号为 NCT03740529 的 I/II 期研究中，患者均接受过二线及以上治疗（含有一款 BTKi）并对现有疗法耐药。108 名患 者在耐药后使用 Pirtobrutinib 依旧具有 72%的 ORR 以及 12.2 个月的 mDOR。因产品在 CLL/SLL 后线患者中展 现出色的早期疗效，FDA 于 2023 年 12 月加速批准 Pirtobrutinib 在三线 MCL 上的适应症。

前线 CLL/SLL 持续推进，临床数据值得期待。目前，Pirtobrutinib 正在开展多项 3 期临床试验，涵盖 CLL/SLL 各种线数治疗以及不同对照疗法，临床数据值得期待。

Tyvyt：创新 PD-1 抗体药物，销售额稳定增长

Sintilimab 阻断 PD-1 通路介导的免疫抑制反应，从而抑制多种癌症恶化。Sintilimab 指一种人类免疫球蛋 白 G4（IgG4）单克隆抗体，可与 T 细胞表达的程序性死亡受体 PD-1 结合，阻断其与 PD-L1 和 PD-L2 之间的相 互作用，阻断 PD-1 通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应，从而抑制多种癌症恶化。 Tyvyt 获批五大高发癌种一线适应症，产品应用范围未来可期。目前，Tyvyt 已成为国内首个应用于 5 大高 发癌种 1 线治疗的 PD-1 抑制剂，这 5 项癌症包括：1 线非鳞状非小细胞肺癌、1 线鳞状非小细胞肺癌、1 线肝 癌、1 线食管鳞癌和 1 线胃腺癌。在 5 大一线适应症的基础上，信迪利单抗还可被应用于霍奇金淋巴瘤以及 EGFR 耐药后的非鳞状非小细胞肺癌，产品适应症范围广阔。

肺癌是全球第一大癌症，具有高患病率、高致死率两大特征。肺癌是一个重大的公共卫生问题，在全球造 成大量死亡。国际癌症研究机构（IARC）对癌症发病率和死亡率的 GLOBOCAN 2022 年观测显示，肺癌发病事 件数在所有癌症中占据 12.4%，死亡事件数占所有癌症 18.7%，此二比率均居于所有癌症中第一位。据 GLOBOCAN 预测，未来男性、女性肺癌患病率仍然趋于上升，癌症治疗面临巨大压力与挑战。

Tyvyt 在治疗非小细胞肺癌方面表现优异，安全性得以保障。ORIENT-12 实验中，Sintilimab-GP 组的 PFS 比安慰剂-GP 组有明显改善。86.6%的 Sintilimab-GP 组患者和 83.1%的安慰剂-GP 组中证患者得到响应。两组中 导致死亡的治疗突发不良事件发生率分别为 4.5%和 6.7%： 在 PFS 方面，Sintilimab 联合 GP 作为局部晚期或转 移性 sqNSCLC 患者的一线治疗，六个月疗程中位 PFS 达到 41.4%，而单用 GP 仅 24.7%，临床疗效显著优于单 用 GP，同时，安全性可以得到保障。

胃癌是一种全球性的重严重疾病，未来仍有患病率提高的风险。据 GLOBOCAN 估计，胃癌每年新增病例 超过 100 万例，是全球第五大确诊恶性肿瘤。由于胃癌在确诊时往往处于晚期，因此死亡率很高，是癌症相关 死亡的第三大常见原因，2018 年全球共有 78.4 万人死于胃癌。男性的胃癌发病率是女性的两倍。尽管多国胃癌患病率均有下降趋势，然而随着人口老龄化等多种社会问题，胃癌发病率未来仍有提高的风险。

Tyvyt 在胃癌治疗方面疗效优异，一线胃腺癌适应症已被 CSCO 指南指定为 1 级推荐。在晚期胃腺癌一线 治疗的 3 期临床研究 Orient-16 中，Tyvyt 联合 XELOX 化疗的疗效显著优于安慰剂联合 XELOX：在全人群中， 联合信迪利单抗可显著延长 OS（15.2 vs 12.3 个月，HR=0.681，P<0.0001）；在 CPS≥5 的人群中，联合 Tyvyt 的 OS 疗效更佳（19.2 vs 12.9 个月，HR=0.587，P<0.0001）。目前，Tyvyt 不仅凭借其优异疗效被纳入最新的 2022 年国家医保目录，同时也在 2022 年 CSCO 指南中被作为一线胃癌患者用药的 1 级推荐。 肝癌是全球第六大最常见癌症，为各国带来沉重负担。肝癌是全球第六大最常见癌症，也是全球癌症相关 死亡的第三大主要原因，发病率高、致死率高。肝癌按照病理类型可大致分为肝细胞癌、胆管细胞癌以及混合 型肝癌。肝癌呈现明显地理分布差异，仅中国占据全球近一半的比例。尽管根据 CJCR 数据，全球肝癌患病率 逐步得到有效控制，肝癌仍然为各国带来严重负担，防治仍然面临巨大挑战。 肝癌方面，Tyvyt 获得最高推荐级别，与贝伐珠单抗被推荐用于肝细胞癌患者一线治疗。在此前一项针对 一线肝细胞癌患者的 ORIENT32 3 期临床研究中，Tyvyt 与贝伐珠单抗在联用的情况下的治疗效果显著优于索拉 非尼组，与索拉非尼组相比，联合治疗组死亡风险下降 43%，疾病进展风险下降 44%。目前 Tyvyt 与贝伐珠单 抗已被《2022 年原发性肝癌诊疗指南》推荐用于治疗一线肝细胞癌患者，且推荐证据等级为最高的 1A 级。

此外，血液瘤方面，Tyvyt 霍奇金淋巴瘤适应症已纳入中国医保，小人群适应症持续稳定放量中。2018 年 12 月，国家药品监督管理局批准信迪利单抗用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴 瘤。目前该适应症已被纳入中国医保，产品正在持续稳定放量中。 Tyvyt 价格趋稳，销售预期持续放量。Tyvyt 销售额整体呈稳健上升态势；2021 年，销售额因医保谈判价格 下调遇到拐点，而后期价格将趋于平稳；销量随着适应症的拓展与患者群体的扩大、渗透率提高稳步上升。我 们预期，Tyvyt 价格趋稳，销售持续放量，前景广阔，未来可期。

神经系统领域：Donanemab 有望为阿尔兹海默病患者带来新用药选择

Donanemab：全新机制，为阿尔兹海默病患者带来新用药选择

阿尔兹海默症是一种常见的老年性神经退行性疾病，具有发病持续时间长、确诊后患者生存质量差的特点。 阿尔茨海默病(AD)是一种常见的老年性神经退行性疾病，患者在最早期尚未出现临床症状，往往会出现一些生 物标志物信号。随疾病进展，患者记忆力、语言功能、行为能力和人格都都会发生改变与退化，在阿尔兹海默 病发展至晚期时，患者会确诊为痴呆症。晚期患者确诊后平均生存时间为 3-4 年。确诊为晚期阿尔兹海默病（痴 呆症）的患者平均生存时间为 3-4 年，患者失去独立自主能力，生存质量较差且医疗费用与人工费用均花费较 高。 阿尔兹海默病影响范围广，患者增速快，为全球社会造成严重经济损失。目前，全世界有 5500 多万人患 有痴呆症，其中 60% 以上生活在中低收入国家。每年新增病例近 1000 万例。痴呆症由各种影响大脑的疾病和 损伤引起。阿尔茨海默病是最常见的痴呆症形式，可能导致 60-70% 的病例。痴呆症目前是全球第七大死因， 也是导致老年人残疾和依赖他人的主要原因之一。2019 年，全球因痴呆症造成的经济损失达 1.3 万亿美元。女 性受到痴呆症的直接和间接影响尤为严重。痴呆症导致的残疾调整寿命年数和死亡率均高于男性。

阿尔兹海默症致病机理以 Aβ学说、Tau 蛋白异常磷酸化学说、胆碱能学说为主流。Aβ沉积形成淀粉样 斑块是 AD 的主要病理特征之一。Aβ由淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）经分泌酶降解生成， 在阿尔兹海默病患者中，Aβ会逐步结合在一起并形成更大的不溶性物质，最终形成蛋白斑。

Donanemab 临床试验表现出色，在各类人群中均能缓解患者认知下降，最高达 60%。在全部早期阿尔兹 海默病人群中，患者在接受 Donanemab 治疗后分别减缓 i 阿尔兹海默病 RS 与 CDR-SB 达 22%和 29%；在轻中 度 Tau 表达人群中，患者 i 阿尔兹海默病 RS 与 CDR-SB 减缓达 35%与 36%；在轻度认知障碍及低中度 Tau 人 群中，患者 i 阿尔兹海默病 RS 与 CDR-SB 减缓达 60%与 46%。以上结果表明 Donanemab 可显著减缓早期阿尔 兹海默病患者人之下降且在部分人群中有更为突出的疗效。

Donanemab 正处于上市审批阶段，专家委员会全票支持，即将有望获批。目前 Donanemab 处于上市审批 阶段，在此前召开的 FDA 专家委员会中，对于礼来的阿尔兹海默病药物 Donanemab 的最终获批结果是 11-0， 所有专家委员一致认为 Donanemab 对于患者的临床获益大于药物的风险。按照此前惯例，FDA 即将有望完全批准 Donanemab 上市，成为第二款得到 FDA 完全批准的 Aβ类 AD 药物。

Emgality：为偏头痛患者带来全新用药选择

偏头痛发病率高，病程长，在神经疾病负担中位居第二位。偏头痛是临床常见的原发性头痛，是一种常见 的慢性发作性脑功能障碍性疾病，表现为反复发作的搏动性中重度头痛，常伴有恶心或呕吐、畏光、畏声等症 状。偏头痛发病率高、病程长，在神经系统疾病负担中位于第二位，长期反复发作会导致严重的健康损失、生 活质量下降和生产力损耗，会对患者、家庭乃至全社会造成巨大的负面影响。 偏头痛患者体量极大，对社会生产力造成巨大负面影响。全球约有 10.4 亿人患有偏头痛，男性终身患病 率约为 10%，女性约为 22%。中国国内，偏头痛年患病率为 9%，确诊为偏头痛的患者每年治疗成本超过 2994 亿元。偏头痛现已成为全球公共卫生的主要问题之一，偏头痛导致的残疾损失寿命年在人类全部疾病中排名第 二，也是 15-49 岁女性人群伤残调整生命年排名居首位的疾病。偏头痛对于全球居民生活质量以及社会生产力 水平均造成巨大负面影响。 CGRP 在偏头痛治疗中起到重要作用，通过减弱外周 CGRP 活性来阻断三叉神经的敏感性可阻止偏头痛 发作。 三叉神经节神经元中含有丰富的神经肽 CGRP，可从周围神经和中枢神经终端释放，也可在三叉神经 节内分泌。 从外周神经末梢释放的 CGRP 会引发一氧化氮的合成增加和三叉神经的敏感化。 三叉神经节中 分泌的 CGRP 与邻近的神经元和卫星神经胶质细胞相互作用，使外周敏化永久化，并可驱动二阶神经元的中 枢敏化。CGRP 在偏头痛的病理生理学中起着至关重要的作用。 干扰三叉神经外周系统中 CGRP 功能的治 疗对偏头痛有效。 通过减弱外周 CGRP 的活性来阻断三叉神经的敏感性，可能足以阻止偏头痛发作。 此外， 这种治疗策略还有可能缓解丛集性头痛。

目前，Emgality 已经进行多项三期临床试验，受试者来自全球，总计数千人。Emgality 已在全球范围内展 开多次三期临床试验，针对包括偏头痛、发作性偏头痛、慢性偏头痛在内的多个适应症群体。试验范围广泛， 结果可靠。

Galcanezumab 显著减少每月偏头痛发病日数，不同程度响应率均显著高于安慰剂组。在所有样本中，基 线时每月偏头痛发病日数平均为 19.4 日。与安慰剂相比，两个添加 Emgality 剂量组每月偏头痛发病日数总体 平均减少幅度更大（安慰剂-2.7 日，加康珠单抗 120 毫克-4.8 日，加康珠单抗 240 毫克-4.6 日）（P < 0.001）。在任何安全性或耐受性结果上，加卡尼珠单抗剂量与安慰剂之间都没有临床意义上的差异，只有加 卡尼珠单抗 240 毫克组的治疗突发注射部位反应（p＜0.01）、注射部位红斑（p＜0.001）、注射部位瘙痒（p＜0.01）和鼻窦炎（p＜0.05）发生率高于安慰剂组。

自 2018 年上市以来，Emgality 营收额稳健上升。Emgality 于 2018 年于美国上市，用于治疗偏头痛患者。 自上市以来，Emgality 营收额稳步上升，2023 年全年营收达 6.78 亿美金，美国本土市场以、美国以外市场均表 现可观。获批丛集性头痛适应症后，产品营收有望持续增长。

编辑：火腿肠