2024年心血管领域药物重回主赛道小核酸药物表现抢眼

心血管领域投资交易事件

历经多年「沉寂」，随着多款大笔收购，投资趋势重回心血管领域

从 2019 年开始，心血管领域交易金额有了大幅提升，投资趋势重回心血管领域。 从交易类型占比看，大额金额交易主要来源于企业并购：2019 年诺华以 97 亿美元收购 The Medicines Company； 2020 年 BMS 以 131 亿美元收购 MyoKardia； 2021 年默沙东 以 115 亿美元收购 Acceleron。 布局已取得成果：诺华收购获得的乐可为、BMS 收购获得的玛伐凯泰、默沙东收购获得的 Winrevair 分别在 2021年、2022 年、2024 年上市，并拥有 20 多亿美元的的潜力销售峰值。

小核酸在心血管领域研发进展及挑战

全球心血管领域小核酸研发的适应症集中于高脂血症，靶点集中于 PCSK9、AGT 和 APOC3

小核酸在心血管领域的应用中，适应症集中于高脂血症，以高甘油三酯和高胆固醇血症为重点，中国企业的布局与全球发展趋势一致，但都集中在早期临床阶段。 中国企业在研管线 49 个，TOP 10 靶点的集中度为 71%；境外企业在研管线 106 个，TOP 10 靶点的集中度为 36%。

PCSK9 降脂通路，首款 siRNA 药物英克司兰钠（乐可为）首破局

PCSK9 的失活可促进 LDL-C 的溶酶体内降解，使在不影响 mRNA 表达 的情况下降低 LDL-C 蛋白水平。因此，PCSK9 是脂质代谢的关键酶，也 是高胆固醇血症及其相关心血管疾病的革命性治疗靶点。 PCSK9 单抗因半衰期短，所以给药频率高，患者依从性低；首款获批的 siRNA 药物乐可为，半年一次的给药频率，有效改善了 PCSK9 单抗的依 从性低问题。

英克司兰钠是一种长效、皮下注射的合成药物 siRNA，针对与三触角 GalNAc 缀合的 PCSK9 。 三项大型临床试验 ORION-9/10/11 临床结果显示，英克司兰钠可长时效下实现 LDL-C 的降低效果， 对高血脂患者的心血管事件一级和二级预防都起到很好的效果。

多款小核酸项目布局高 Lp(a) 血症，Olpasiran 展现出明显的长期有效性，ASO 有效性 有待观察

相比于小分子化药 Muvalaplin 的降 Lp(a) 水平：-65% (14-day)，小核酸在该疾病上的治疗效果更显著。 基于现有已发布的有效性结果，ASO 相关项目的短期有效性呈现出明显的降 Lp(a) 效果，但长期有效性还需要观察。

靶向 AGT 的高血压疗法革命，蓝海抢占各显神通

目前市场上大多数抗血压药物作用在肾素-血管紧张素系统（RAS），皆以口服用药 为主，当大量失血或血压下降时，这个系统会被启动，用以协助调节体内的长期血 压与细胞外液量，过度激活的 RAS 是产生高血压的原因之一 。高血压耐药（TRH）是一种难治性高血压，即尽管使用了 3-4 种降压药，但血压仍 BP≥140 和≥90 mmHg。其中，每 5 个高血压患者中就有 1 名 TRH 。 血管紧张素原（AGT）是肾素的底物，是 RAS 系统中最上游的激素，研究表明， 抑制 AGT 的生成可抑制下游血管紧张素 II 的表达，从而达到降低血压的效果。 AGT 被认为是直击源头的高血压疗法，目前无上市药物。

小核酸药物研发面临多项挑战，创新递送技术成主要研发思路，国内多家企业紧跟 全球前沿进度

小核酸药物的研发需要经过适应症和靶点筛选、序列设计、化学修饰、药物递送、工艺放大等过程，其中化学修饰和药物递送是该限制该技术应用和发展的关键 。目前，核酸类药物存在的主要问题是体内稳定性差、难以跨越屏障或跨膜和体内的靶向性弱，现有研发思路主要通过改善药物递送系统来解决 。 我国小核酸药物行业起步较晚，尚无国产小核酸药物上市，国内存在明显的生产壁垒，但已有多家企业从多角度布局小核酸研发，紧跟全球前沿进度。

靶向递送技术的快速迭代，助力小核酸的快速发展

药物递送系统是小核酸药物研发企业的核心壁垒之一 。 其中目前已上市的小核酸药物递送系统有脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticle，LNP）递送系统和 N-乙酰化的半乳糖胺（GalNac）缀合递送系统。但 LNP 和 GalNac 技术都已被专利保 护，突破专利具有较大的壁垒，而开发新的递送系统有很高的技术门槛，导致很多核酸药物厂商倾向于去取得已有递送系统的专利授权。

Ionis-ASO 领域龙头企业，核酸化学修饰领导者

Ionis 成立于 1989 年，作为 ASO 药物研发龙头企业，有 5 种已上市药物和 10 多种处于中期或后期开发的药物。 核苷酸化学修饰技术平台：Ionis 公司在 ASO 药物的开发取得了非常多的进展，并且布局了较为完善的专利保护，并且继第二代的 2'-MOE 修饰技术之后，Ionis 公司还开发了 2.5 代的 cEt 技术和配体共轭反义 LICA 技术，不断优化药物分子。

Alnylam-siRNA 龙头企业，GalNAc 递送系统重要突破

Alnylam 成立于 2002 年，其开创性的突破了基于 RNAi 的药物，使 RNAi 疗法可能的。目前全球上市 6 款 siRNA 药物，皆出自 Alnylam，其中乐可为于 2023 年 8 月获 NMPA 批准， 有望开启中国血脂管理治疗新时代 。 为了使 siRNA 靶向到达靶组织目标 mRNA，Alnylam 科学家率先使用 LNPs 和缀合物（GalNAc 缀合物）进行药物递送，并且正在不断改进和扩展新型输送系统，并将其应用于新的器官 和疾病。如 C16 缀合物，C16 是连接 siRNA 的短脂质链，具有亲脂性，可与细胞膜或膜蛋白相互作用，从而被多种细胞类型（包括中枢神经系统 (CNS) 细胞）摄取、肺和眼 。 目前，Alnylam 有十多种 RNAi 疗法处于临床开发阶段，其中多种处于后期开发阶段。这些疾病分为五个主要治疗领域：遗传性疾病、心脏代谢疾病、传染病、中枢神经系统疾病和眼部疾 病。

国内小核酸药物正值战略机遇期，多家企业齐头并进打造核心优势

国内小核酸药物的发展正值战略机遇期，关键技术取得突破，重磅品种开始出现，核酸产业即将进入爆发性发展期 。 国内小核酸企业普遍起步较晚，但发展迅速，并且多家企业已形成自己的核心技术平台优势，有望占领国内市场蓝海。

总结与展望

曾经是制药行业重磅炸弹频出的中流砥柱领域，在过去一段时间研发及投入都出现了低迷，从 2019 年开始，投资趋势又开始重回心血管领域。从重磅交易事件看， 投资聚焦对因治疗、FIC、技术突破、未满足需求等高价值领域，其中大手笔布局集中在大型 MNC 企业：诺华、BMS、默沙东均出手百亿美元收购心血管领域公 司且布局取得成果。

近 5 年首次获批心血管新药中，适应症集中在高脂血症，此外在肺动脉高压、高血压、心肌病有多款 FIC 药物上市。全球在研心血管领域管线总体呈现上升趋势， 高脂血症以及高血压管线则出现持续增长趋势。已经获批的、未来值得期待的心血管病药物及创新疗法中，小核酸类药物占据重要位置。

近 40 年的发展中，小核酸药物经历过高开低走，最终通过迭代核酸化学修饰和递送技术，已上市产品在多领域展现极佳疗效，尽管获批品种治疗领域集中在罕见 病，但在心血管领域的治疗已初见曙光。首款用于降低 LDL-C 的 siRNA 药物乐可为开启了血脂管理的新时代，掀动慢病治疗市场，多款新型降脂类小核酸药物蓄 势待发。

国内小核酸药物行业起步较晚，尚无国产小核酸药物上市，小核酸药物研发面临多项挑战，国内存在明显的生产壁垒；但已有多家企业从多角度布局小核酸研发， 紧跟全球进度。

截至 2024 年 4 月，已有两款心血管领域 FIC 药物全球获批，并有多款重磅交易达成，期待未来在心血管领域有更多重磅药物出现，惠及全球 5 亿+心血管病患 者。

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编辑：火腿肠