2024年创新药专题：ADC和双抗领衔EGFR敏感突变三代TKIs耐药后和1L NSCLC，20ins小分子竞争激烈

NSCLC驱动基因图谱在中西方人 群、鳞癌和腺癌之间存在明显差异

肺癌病理分型及基因分型

肺癌分型以病理组织学可分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两大类，NSCLC又可以分为腺癌、鳞 癌、大细胞癌等。从基因分型来看，常见的基因分型包括EGFR突变、ALK突变、ROS1突变、BRAF突变等。

NSCLC驱动基因图谱在中国和西方人群、鳞癌和腺癌之间存在明显差异

中国与欧美在肺癌驱动基因图谱上存在明显差异。 在中国，EGFR突变占比50.3%，KRAS突变与ALK突变分别占比6.7%和4.3%； 与中国相比，西方国家KRAS占比较大（25.0%）、EGFR突变占比较小（17%）、ALK突变略高（7.0%）。

肺腺癌（LUAD）和肺鳞癌（LUSC）无论从临床表现、生物学特性还是诊断治疗均存在较大的差异，因为它们存在 差异化的肿瘤基因谱。2020年《Scientific Reports》上发表的一项针对NSCLC整体人群的基因图谱分析中，测序 方法升级为NGS（450基因Panel），共纳入335例患者（286例为肺腺癌），分析的371例样本多数为原发瘤灶（ 297例）。测序结果显示，肺腺癌和鳞癌来看的基因突变率有较大差异： 腺癌中：EGFR（60%），TP53（57%），KRAS（13%），PIK3CA（7%），ALK（7%）； 鳞癌中：TP53（87%），PIK3CA（43%），CDKN2A（20%），KMT2D（20%），EGFR（17%）。

西方肺腺癌和肺鳞癌也存在同样差异化的肿瘤基因 谱 。 发表于 Nature 的 《The biology and management of non-small cell lung cancer》 总结了LUAD/LUSC的肿瘤基因谱差异。 肺腺癌：最常见的突变基因是KRAS（32%）和 EGFR（27%），以及抑癌基因TP53（90%） 、KEAP1（19%）、STK11（17%）和NF1（ 11%）等；少见突变有ALK（<8%）、MET（ 7% ） 、 BRAF （ 7% ） 、 RB1 （ 7% ） 、 ERBB2/3（3%）、ROS（2%）和RET（1%） 等基因；不同地区和种族间EGFR突变频率差异 显著； 肺鳞癌：最常见的突变基因是TP53（90%）和 CDKN2A（70%），其次是PI3CA（16%）、 PTEN （ 15% ） 、 KEAP1（ 12% ） 、 NF1（ 11%）等基因；少见突变有EGFR（<9%）、 FGFR1/2/3（2%-7%）、RB1（7%）和BRAF （4%）等基因。

ADC和双抗有望成为EGFR敏感突变 1L和三代EGFR TKIs耐药后标准疗法

EGFR突变在亚裔人群中占比高达50%，其中约88%为19del/21 L858R

根据发表于Semin Cancer Biol的文章，非小细胞肺癌EGFR突变的主要亚型是外显子19缺失和外显子21的单个氨 基酸(L858R)替换突变。 EGFR外显子19缺失和外显子21的单个氨基酸(L858R)替换突变，被称为经典EGFR突变，合计约占观察到的非小 细胞肺癌EGFR突变的88%。 罕见突变约占非小细胞肺癌EGFR突变的12%，包括EGFR基因18-25外显子的点突变、缺失和插入，其中20外显 子插入突变、18外显子G719X突变等占比较高。

从指南推荐看EGFR NSCLC治疗现状

EGFR 敏感突变(19del/L858R)指南推荐：一线治疗使用EGFR TKI，NCCN指南推荐首选奥希替尼，CSCO指南推荐 除了奥希替尼等进口药外，还推荐了阿美替尼、伏美替尼、埃克替尼等国产EGFR TKI，未来2023年6月新上市的贝福 替尼等也有望进入指南推荐。二线治疗中，T790M+患者可选择奥希替尼/阿美替尼/伏美替尼治疗；T790M-/三代 TKI治疗失败后可选择含铂双药化疗±贝伐珠单抗、培美曲塞+顺铂+贝伐单抗+信迪利单抗。

EGFR 20外显子插入突变指南推荐：一线治疗的推荐均参考驱动基因阴性NSCLC，尚未有效针对性治疗手段。二线治 疗首选莫博替尼和Rybrevant（Amivantamab），其中莫博替尼于2023年1月获NMPA批准上市，但2023年10月在 美国撤市。

EGFR敏感突变：EGFR TKI数据对比

经测算中国EGFR TKIs在2023年新发EGFRm 晚期NSCLC患者中的一线治疗渗透率约为70%，其中三代TKIs渗透率约 为35%、二代TKIs渗透率约为2.1%、一代TKIs渗透率约为33%。

EGFR敏感突变：一/二代EGFR TKI耐药突变主要为T790M，三代耐药机制复杂

一代/二代EGFR TKIs治疗耐药最常见的原因为T790M突变，约占57%。EGFR T790M突变并未阻碍EGFR-TKI与 EGFR的结合，但却增加了对ATP的亲和力，从而产生耐药性，降低了一代/二代EGFR-TKI的治疗效果。 第三代EGFR TKIs治疗后耐药机制较为复杂，奥希替尼一线治疗耐药后仅6%-12%的患者为EGFR依赖性耐药，所以 大部分患者难以再对EGFR TKIs治疗应答。奥希替尼一线治疗后，EGFR依赖性耐药突变发生率约为6%~12%，以 EGFR C797X突变为主；奥希替尼二线治疗后，EGFR依赖性耐药突变发生率约为10%~20%，也是以C797X突变为 主。EGFR依赖性耐药突变主要为MET扩增、细胞周期相关基因变异、PIK3CA突变或扩增、 HER2突变或扩增等。

EGFR敏感突变：有望治疗三代EGFR TKIs耐药患者的潜力疗法

科伦博泰TROP2 ADC、百利天恒EGFR/HER3双抗ADC、康方生物PD1/VEGF双抗治疗三代EGFR TKIs耐药患者 展现优异疗效和安全性。三款药物除了优异的疗效和安全性数据，均以较高的交易金额授权给海外药企。进度最快 的AK112已在国内申报NDA，SKB264已开启三期临床，BL-B01D1预计也将进入三期临床阶段。

赛沃替尼针对三代TKI耐药后的MET扩增和/或MET过表达的NSCLC患者展现有潜力的疗效。SAVANNAH研究是一 项评估赛沃替尼联合奥希替尼对在接受奥希替尼治疗后进展的EGFRm且MET过表达和/或MET扩增局部晚期或转移 性NSCLC患者中的疗效及安全性的Ⅱ期、单臂研究，主要终点为研究者评估的ORR。该研究是全球第一个针对三代 EGFR-TKI奥希替尼耐药后MET扩增和/或MET过表达NSCLC患者的Ⅱ期临床研究。

阿斯利康AZD9592（EGFR/c-MET双抗ADC）也值得期待。目前正在开展一期临床，队列1将评估 AZD9592 单药 治疗EGFRm（L858R 突变或外显子19缺失）或EGFR野生型转移性NSCLC患者、复发性或转移性HNSCC患者。队 列2将评估AZD9592联合奥西替尼治疗EGFRm mNSCLC 患者的情况。

奥希替尼联合化疗、强生Amivantamab（EGFR/C-met双抗）联合lazertinib（三代EGFR TKI）有望成为EGFR 敏感突变NSCLC的新一代一线标准治疗。 强生在ESMO2023年会上更新了Rybrevant/lazertinib联合疗法一线治疗EGFRm NSCLC患者的数据，1074名患者 接受了随机分组（ami+laz，429人；osi，429人；laz，216人）。中位随访时间为22.0个月，与osi组相比， ami+laz组疾病进展或死亡风险降低了30%，mPFS分别为23.7个月和16.6个月。在中期OS方面，ami+laz组获益优 于osi组（HR=0.80；95% CI，0.61~1.05；P=0.1）。 FLAURA2试验中，557名EGFR突变晚期NSCLC患者随机分配到一线奥希替尼加铂培美曲塞或单独使用奥希替尼组 。Osi+化疗组 vs Osi组的mPFS为25.5m vs 16.7m（HR 0.62）。

EGFR 20外显子插入突变：小分子竞争 激烈，舒沃替尼脱颖而出

外显子20插入突变在EGFR突变NSCLC中出现频率约为6%

EGFR外显子20突变率约10%，其中插入突变约6%。外显子20插入突变主要是在761-775位氨基酸发生3-21个碱基 的插入或复制突变，通过将C-helix推向内部，诱导受体活性构象，从而以不依赖配体的方式激活受体。与EGFR 19del和HER2 ins20突变相比，外显子20插入突变具有显著异质性。目前，已鉴定了超过60种外显子20插入激活突 变，大多数是紧邻C-helix的loop出现1-4个氨基酸插入。

2021年中国EGFR EXON 20 NSCLC新发患者约1.9万人。根据弗若斯特沙利文，2021年我国肺癌新发患者达82.8 万人，其中非小细胞肺癌占比达90%，约74.5万人；局部晚期及晚期比例达85%，Ⅲ期及Ⅳ期非小细胞肺癌新发患 者人数达63万人；我国EGFR突变率达50%，EGFR突变非小细胞肺癌人数约31.5万人；外显子20插入突变率达6%， 约3.2万人。

2021年美国EGFR EXON 20 NSCLC新发患者约3060人。2021年美国肺癌新发患者达22.8万人，其中非小细胞肺 癌占比达90%，约20.5万人；局部晚期及晚期比例达85%，Ⅲ期及Ⅳ期非小细胞肺癌新发患者人数达17.4万人；美 国EGFR突变率达29%，EGFR突变非小细胞肺癌人数约5.1万人；外显子20插入突变率达6%，约3060人。

EGFR 20外显子因结构的特殊性和突变类型复杂导致成药困难

开发外显子20插入突变的靶向治疗药物具有极大的挑战性，尽管外显子20插入突变研究取得了一定进展，但外显子 20插入突变的复杂性限制了系统性研究每种突变的结构特征以及对EGFR TKI的敏感性。EGFR-TKI 疗效欠佳的主要 原因是EGFR ex20ins特变特有的空间结构，EGFR TKI 很难与 ATP 结合口袋发生结合；Exon 20ins 突变与野生型 EGFR 的激活态具有高度相似性，提高对 Exon20 ins 的活性，也会同步提高对于野生型 EGFR 的抑制，选择性无法 兼顾; 同时突变类型多，异质性强。

1)突变种类和突变频率差异较大：外显子20插入突变类型众多，包括三种相对高频突变，而外显子19缺失突变 的高频突变类型较少，以单一高频突变类型为主；

2)结构上的特殊性：外显子20插入突变的位置在C-螺旋的C端或紧跟C-螺旋的环内，大多发生在C-螺旋后的环内 ，而外显子19缺失突变减少C-螺旋环路后向外旋转至激酶活化区域，而外显子20插入突变推动C-螺旋的C-末端 进入活化区域，因此，外显子20插入突变引起结构变化，形成空间位阻，导致药物结合袋变小，EGFR TKI无法 再与靶点结合，使EGFR得以保持活性，致癌信号持续存在。

三代EGFR TKI针对EGFR EX20ins疗效欠佳

既往研究显示，第一、二代EGFR TKI对EGFRexon20ins的疗效有限，患者生存获益远小于其他EGFR突变类型。针 对EGFR外显子20突变，EGFR TKI有效率不足10%，mPFS仅2-3m。一项纳入62例EGFR exon20ins突变型NSCLC 患者的真实世界研究显示，给予患者奥希替尼80mg或160mg口服治疗，ORR仅6.5%，mPFS为2.7m。

在2019 ESMO上，阿斯利康披露了奥希替尼作为二线及后线治疗EGFRexon20ins患者的疗效，研究入组15例接受奥 希替尼治疗的EGFRexon20ins患者，其中3例（20%）为二线治疗、12例（80%）为三线及以上的治疗。患者中位年 龄61岁，女性患者占66.7％。其中，46.7%（n=7）患者达到疾病稳定(SD)。3例在M766、A767和未知位点出现 EGFRexon20ins的患者，在数据截止时仍在接受奥希替尼治疗（SD：12个月、7个月和7个月）。患者的中位PFS为 3.5个月(95%CI1.6个月-未达到)，中位OS未达到（1年OS率为56.3％），6个月时的疾病控制率（DCR）为31.1％。

EGFR ex20ins NSCLC：小分子竞争激烈，舒沃替尼脱颖而出

目前，针对EGFR ex20ins突变型晚期NSCLC的在研新药主要分为大分子抗体类（amivantamab）和小分子TKIs类 （莫博替尼、舒沃替尼、CLN-081以及poziotinib）2大类。共三款用于EGFR exon20ins突变型晚期NSCLC的药物获 批上市，分别为武田的莫博替尼（TAK-788）、强生的Rybrevant（Amivantamab）和迪哲医药的舒沃替尼。

从上市时间的角度，Rybrevant是全球首款上市用于二线治疗EGFR ex20ins NSCLC的药物，2023年10月在国内申 报上市；莫博替尼是全球第二款用于二线治疗EGFR ex20ins NSCLC的药物，于2023年1月获NMPA批准上市，但 2023年10月又于美国退市。迪哲医药的舒沃替尼于2023年8月获NMPA批准上市。

报告节选：

编辑：火腿肠