2024年来凯医药研究报告：聚焦肿瘤和代谢领域的创新先锋

一、 公司聚焦肿瘤和代谢领域，2024 年催化剂丰富

(一)核心团队来自诺华，药品研发经验丰富

来凯医药成立于 2016 年，核心产品 AKT 抑制剂 LAE002 进度全球第二，自研产品 LAE102 有增肌减脂潜力。来凯医药是一家以科学为驱动、处于临床阶段的生物医药科技公司。公司成立 于 2016 年，2023 年 6 月在香港联交所主板上市，发行价为 12.41 港元。来凯医药先 后从诺华获得四款产品的全球许可，并将产品快速推进至临床阶段。截止目前，公司的 LAE002 是全球进度第二的 AKT 抑制剂，正在进行 5 项临床试验，包括一项针对铂耐药卵巢癌(PROC)的 全球关键注册临床。此外，公司自研产品 LAE102（ActRIIA 单抗）有潜在增肌减脂的功效，目前 正在中美进行 1 期临床。

公司管理层主要来自跨国药企，具有丰富的药物研究及开发经验。来凯医药组建了一支资深 管理团队，团队拥有丰富的经验及专业知识，涵盖从临床前资产发现、临床试验设计及执行到监 管流程管理及药物生产的整个药物发现和开发周期。（1）公司创始人兼首席执行官吕博士：曾就 职于诺华生物医学研究所（NIBR）及诺华（中国）生物医学研究有限公司(CNIBR)，担任执行总 监，负责领导药物研发平台及多项疾病研究项目；（2）首席科学官顾博士曾任职于上海的 CNIBR， 担任先导药研发研究总监；（3）首席医学官岳博士为美国哈佛医学院布莱根妇女医院的外科住院 医师，并取得美国马萨诸塞州的美国医师执照，先后任职于 GSK 消费者保健担任首席临床研究科 学家和杨森，并参与多项医学事务及药物临床开发研究。

来凯医药前三大股东持股比例 38.05%。根据公司招股书，公司全球发售完成后，第一大股东 为 OrbiMedAsia，持股比例为 14.84%；第二大股东为吕向阳博士，持股比例为 12.72%；第三大股 东为上海金浦投资，持股比例为 10.49%。ESOP 信托、安龙创投、其他以及股东、参与全球发售 投资者持股比例分别为 8.75%、5.78%、31.08%、16.34%。公司 2023 年 6 月 28 日发布的发售价及 配发结果公告，基石投资者（余姚阳明股权投资基金、FIIF、燕创宸、OrbiMed）占全球发售股份 的 86%，禁售截止日期皆为 2023 年 12 月 29 日。

(二)核心产品完成概念验证，管线结构均衡

截止 2023 年 6 月 30 日，公司在研管线中有 15 个候选产品： （1）在授权引进领域，来凯医药先后从诺华获得四款产品的全球许可。LAE002 是一种三磷 酸腺苷(ATP)竞争性 AKT 抑制剂，用于治疗铂耐药卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌及 PD-1/PD-L1 耐药实体瘤；LAE001是雄激素合成抑制剂，可同时抑制细胞色素P450家族17亚族A成员1（CYP17A1） 及细胞色素 P450 家族 11 亚族 B 成员 2（CYP11B2），用于治疗前列腺癌。公司已针对 LAE002、 LAE001 及 LAE005 启动六项临床试验，其中三项是国际多中心临床试验(MRCT)。

（2）公司已初步显示前瞻性的立项和自主研发实力，目前公司拥有 12 款自研管线。自研核 心管线 LAE102 单抗潜在用于增肌减脂和抗肿瘤等适应症，2023 年 5 月获得 FDA 的新药临床试 验（IND）申请批准，2023 年 12 月 IND 申请获 NMPA 受理。

(三)研发费用保持平稳，现金余额 8.37 亿元

公司 71%员工为研发人员，研发费用保持平稳。2021/2022/2023H1 分别为 1.73/3.13/1.02 亿 元：2022 年研发费用同比增长 81%，主要由于：1）核心产品的临床开发开支和研发研究开支增 加 1.03 亿元，主要为 LAE002 的 Ph2 临床以及 LAE102 等临床前试验；2）2021-2022 年平均研发 员工规模扩大 55%，员工成本增加 0.25 亿元；3）2022 年授出的购股权数量及价值增加导致以权 益结算以股份为基础的付款增加人民币 0.10 亿元。2023H1 研发费用同比减少 0.21 亿元，主要由 于：1）临床前候选药物 LAE102 于 2023 年初取得 IND 批准；2）CMC 相关服务开支减少。截至 2023 年 6 月 30 日，公司共拥有 93 名雇员，其中研发人员 66 名（占比 71%），拥有博士学位及硕 士学位的雇员分别有 17 名及 34 名。

公司现金余额 8.37 亿元。现金及现金等价物方面，截止 2023 年 6 月底，公司账面现金为 8.37 亿元，2021/2022/2023H1 分别为 2.96/3.23/8.37 亿元，2023H1 现金及现金等价物金额增长，主要 由于公司 2023 年 6 月港股上市，募资净额为 7.08 亿港元。2022 年 8 月，招商银行授出银行信贷 人民币 3 千万元。截至 2022 年 12 月 31 日，已动用总本金额人民币 1.98 千万元。扣非归母净利 润方面，2021/2022/2023H1 分别为-7.49/-7.82/-2.17 亿元。

(四)2024 年催化剂丰富，首项关键临床数据有望近期读出

我们认为，2024 年公司值得关注的催化剂包括： LAE002（AKT 抑制剂）：1）2L PROC：2024Q1 注册临床顶线数据读出，2024 年提交中 国、美国 NDA；2）HR+/HER-乳腺癌：2024 年中国 3 期临床首例患者入组；3）TNBC： 2024 年 1 期临床数据发表；4）mCRPC：2024 年确定中美 Ph3 临床方案。 LAE102（ActRIIA 单抗）：1）2024 年中国 IND 获批；2）2024H2,海外对标产品 Ph2b 期数据读出。

二、 LAE002：潜在同类最佳的 AKT 抑制剂，适应症高度差异 化

(一)AKT 通路突变广泛存在，AKT 抑制剂已完成概念验证

AKT 是常见癌症失调通路 PI3K/AKT/mTOR 中的重要节点。38%癌症患者中发现了 PI3K/AKT/mTOR 通路的改变,主要包括磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）（30%），其次是 PIK3CA （13%）和 AKT1（1%）。AKT 是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，为 PI3K/AKT/mTOR 信号级联的 关键节点。AKT 的上游的蛋白 PI3K 可磷酸化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）以产生磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3），并最终导致 AKT 激活。AKT 的激活过程可以被 PTEN 抑制：PTEN 负调控 PI3K 信号通路，主要通过将 PIP3 转化为 PIP2。PTEN 功能的缺失将导致 AKT 的过度激活，引起 肿瘤发生：AKT 可激活下游的效应分子（主要是 mTOR 蛋白），进而刺激众多细胞过程，包括肿 瘤细胞的代谢生长和增殖、免疫逃逸和血管生成。 AKT 的激活与抗癌治疗耐药和不良预后有关。AKT 激活已被证明对抗 HER2 治疗、内分泌 治疗和化疗治疗（顺铂、甲氨蝶呤或紫杉醇等）产生的耐药性有关。也有证据表明，PTEN 缺失可 以通过增加 AKT 激活来介导对 CDK4/6 抑制剂的耐药性。此外，研究表明，PTEN 低表达是对 HER2 拮抗剂治疗反应不佳的良好预测指标。

AKT 的三种亚型（AKT1,2,3）在体内不同组织分布，对肿瘤生长及发展的调节作用存在差 异。AKT 由三种亚型（AKT1、AKT2 和 AKT3）组成，三种 AKT 蛋白都具有三个功能结构域： 具有 pleckstrin-同源（PH）结构域的 N 端片段、一个中心激酶结构域（KD）和一个具有包含疏水 基序的调节区（RR）的 C 端片段。AKT1 在大多数组织中高度表达；AKT2 主要在代谢组织中表达，包括肝脏、骨骼肌和脂肪组织；AKT3 主要表达在大脑和睾丸中。所有亚型的增强激活都可能 与肿瘤的生长和进展有关，但是存在一些差异：AKT1 基因扩增存在于胃癌、胶质母细胞瘤和胶 质肉瘤中，而 AKT2 基因扩增则存在于头颈鳞状细胞癌、胰腺癌、卵巢癌和乳腺癌中。几项研究 报告了雄激素抵抗性前列腺癌细胞、雌激素受体缺陷型乳腺癌细胞和原发性卵巢癌中 AKT3 表达。

全球仅阿斯利康的 AKT 抑制剂 capivasertib 获批上市，国内来凯医药的 LAE002 进度最快。 基于 PI3K/AKT/mTOR 通路，诺华、罗氏、阿斯利康进行药物开发，并且诺华的 alpelisib（PI3Kα） 和阿斯利康 capivasertib（AKT）已获批上市。小分子 AKT 抑制剂可分为两类：变构抑制剂和 ATP 竞争性抑制剂。变构抑制剂（比如 miransertib、MK-2206、TAS-117）可干扰 PH 结构域介导的膜 募集,并抑制 AKT 激酶活化和 AKT 磷酸化；ATP 竞争性抑制剂（比如 LAE002、ipatasertib、 capivasertib）与激酶结构域结合，其中 PH 结构域已从激酶结构域转移并暴露 ATP 结合口袋位点。 2022 年 10 月，Capivasertib 联合氟维司群治疗晚期 HR+/HER2-乳腺癌的 3 期 CAPItello-291 研究 达到 PFS 主要终点。2023 年 11 月，FDA 批准 capivasertib 上市，适应症为联合氟维司群二线治疗 HR+/HER2-且携带一个或多个 PIK3CA/AKT1/PTEN 变异的晚期或转移性乳腺癌成年患者，这是 全球首个获批上市的 AKT 抑制剂。来凯医药的 LAE002 进度仅次于阿斯利康,目前正在进行 PROC 的关键注册临床。

LAE002 是来凯医药从诺华授权引进的一款 ATP 竞争性 AKT 抑制剂，PROC 适应症处于 Ph2 关键注册性临床阶段。LAE002 是一种口服、低纳摩尔泛 AKT 激酶抑制剂，已被证明可抑制 多种组织学的一系列肿瘤细胞系的增殖，包括乳腺、血液、结肠、卵巢和前列腺癌。LAE002 最早 由 GSK 开发，先后完成了卵巢癌、胃癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤等适应症领域的 20 多项临床 I/II 期研究。2014 年，GSK 与诺华达成了资产置换协议，LAE002 归诺华所有。2018 年，来凯从 诺华授权引进 LAE002。在临床前研究中，LAE002 已证实其在 PROC 细胞系中恢复铂/紫杉醇敏 感性的能力。在诺华进行的 Ph1/2 研究中，LAE002 在 PROC 患者中显示出潜在的抗肿瘤疗效。来 凯医药从诺华引进 LAE002 后，开展了 5 项临床试验，进度最快的是 LAE002+紫杉醇用于 PROC 的关键注册临床。

LAE002 临床前数据优于竞品，具有同类最佳潜力。临床前研究显示，LAE002 对 AKT 的抑 制效力更强，脱靶效应更低。三款 ATP 竞争性抑制剂（LAE002、罗氏 ipatasertib 及阿斯利康 capivasertib）的临床前研究显示： LAE002 对 AKT 的抑制效力和选择性均强于另 2 款竞品。。临 床研究显示：与同类产品相比，LAE002 在效力、肿瘤抑制暴露和毒性方面具有优势，不良事件 （如高血糖、腹泻、皮疹等）发生率相对较低。

(二)铂耐药卵巢癌：LAE002 的首发适应症，预计 2024H1 提交 NDA

卵巢癌是中国最常见的妇科恶性肿瘤之一，死亡率高局妇科恶性肿瘤首位。卵巢癌是一种起 源于卵巢或输卵管和腹膜相关区域的肿瘤。在早期阶段，卵巢癌可能很少或甚至没有症状，且出现症状时与其他疾病（如经前综合症等）症状类似。超过 70%的患者就诊时已有局部或远处转移， 5 年生存率仅为 47%。中国年新发病例约 50,000 例，死亡病例约 22,500 例，是女性生殖系统中死 亡率最高的恶性肿瘤。超过 80-90%的卵巢恶性肿瘤起源于上皮细胞。上皮性卵巢癌 (EOC) 是一 种异质性疾病，包含多种组织学亚型：高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）(70-80%)、子宫内膜样癌 （10%）、透明细胞癌（10%）、粘液性癌（3%）、和低度浆液性（<5%）。HGSOC 五年生存率低于 50%，中位 OS 为 40.7 个月。

约 80%的卵巢癌患者最终进展为铂耐药卵巢癌（PROC），PROC 中国年新发 1.84 万人。根 据中国卵巢癌治疗指南，目前卵巢癌的一线标准治疗为手术，术后患者通过铂类化疗±贝伐珠单抗 进行辅助治疗，PARPi±贝伐珠单抗作为维持治疗。10-15%的患者对铂类化疗无反应，最初有反应 的患者也有超过 80%会出现复发，并最终对铂类治疗产生耐药性。对于复发上皮性卵巢癌，无铂 间期（PFI）是指导复发患者治疗的一个最重要的功能性预测临床生物标志物，是指从最后一次铂 类化疗到疾病进展的时间。铂耐药卵巢癌（PROC）的定义为完成铂类化疗结束后六个月内复发的 原发性卵巢癌（即 PFI≤6 个月）。根据弗若斯特沙利文的资料，全球 PROC 发病人数预计将由 2022 年的 10.5 万人增至 2030 年的 12.26 万人。其中，中国的 PROC 发病人数预计由 2022 年的 1.84 万 人增至 2030 年的 2.05 万人，美国的 PROC 发病人数预计将由 2022 年的 0.64 万人增至 2030 年的 0.72 万人。

铂耐药是由多种因素造成的。铂化合物主要通过与 DNA 形成共价键，产生 DNA 交联并抑制 DNA 复制，最终导致细胞死亡。铂类耐药的机制是多因素的，包括遗传和表观遗传改变，以及免 疫和环境因素，通常涉及多种耐药机制，可能原因包括：1）调节癌细胞中铂盐转运的药物流入和流出途径的失调；2）DNA 修复。DNA 是铂类抗癌药物的主要靶点，肿瘤细胞可识别和修复药物 引起的 DNA 损伤的，进而对铂类化疗的敏感性降低。3）表观遗传改变，包括 DNA 甲基化、组 蛋白修饰和 microRNA；4）肿瘤微环境的影响。

非铂化疗±贝伐珠单抗为 PROC 的一线标准疗法，患者获益有限，且耐药比例高。目前中国 PROC 的 1L SOC 为非铂类化疗±联合贝伐珠单抗。非铂类化疗 ORR 小于 12%，mPFS 小于 4 个 月，mOS 小于 12 个月。2014 年，基于 AURELIA 研究，贝伐珠单抗联合非铂类化疗获批用于 PROC。该研究显示，化疗+贝伐珠单抗或化疗治疗患者的 mPFS 分别为 6.7 个月 vs 3.4 个月 （HR=0.48），ORR 为 27.3% vs 11.8%，但未观察显著的 OS 获益（16.6 个月 vs 13.3 个月，HR=0.85）。 安全性方面，接受化疗加贝伐珠单抗治疗的患者会出现预期的毒性，包括 2%的消化道穿孔风险， 化疗药的毒性反应（包括紫杉醇的神经病变和聚乙二醇脂质体多柔比星的手足综合征）在增加贝 伐珠单抗后都有所加重。

肿瘤免疫疗法、PARPi 等先后折戟 PROC 领域。自 2014 年的 AURELIA 的成功之后，多种 新型疗法在 PROC 的二线治疗进行探索，但是大多临床失败，或者加速批准后未满足验证性研究 撤出市场。 JAVELIN Ovarian 200 研究显示，与单独化疗相比，阿维鲁单抗（PD-L1）联合化疗没 有改善患者的 mPFS（3.7 个月 vs 3.5 个月）或 mOS（15.7 个月 vs 13.1 个月）。NINJA 研究显示， 与单独化疗相比，纳武利尤单抗（PD-1）联合化疗也没有改善患者的 mPFS（2.0 个月 vs 3.8 个月） 或 mOS（10.1 个月 vs 12.1 个月）。对于 PARPi，最初基于 ORR 数据（ORR 33-41%），PARPi 被批 准单药治疗 BRCA1/2m 和/或 HRD 的 PROC 患者。然而随后的验证性研究表明，PARPi 给复发性 卵巢癌患者带来潜在 OS 损害：在 SOLO3 研究中，奥拉帕利单药和化疗用于接受 3 线及以上治疗 的卵巢癌患者，mOS 分别为 29.9 月和 39.4 月；在 ARIEL4 研究中，卢卡帕利单药和化疗用于接 受 2 线及以上治疗的卵巢癌患者，mOS 分别为 19.4 和 25.4 个月。2022 年，尼拉帕利、奥拉帕利 及卢卡帕利的晚期卵巢癌适应症均被自愿撤回。

FRα ADC 产品 MIRV 于 2021 年加速批准用于 2L PROC，其验证性 Ph3 临床 MIRASOL 研 究 2023 年 5 月达到 PFS 和 OS 的主要终点。靶向叶酸受体 α(FRα)是一种膜蛋白，可结合叶酸并 将叶酸转运至细胞内。该受体通常在上皮肿瘤中过度表达，特别是在高级别浆液性卵巢癌和浆液 性子宫内膜癌中。35%-40%的 PROC 患者具有 FRα 高表达。2022 年 11 月，基于关键性单臂 Ph2 临床 SORAYA 研究，ImmunoGen 的 FRαADC 产品 Mirvetuximab Soravtansine（MIRV）获 FDA 批 准（ORR 32.4%，mDOR 6.9 个月），用于治疗既往接受过 1~3 种全身治疗方案的 FRα 阳性的 PROC 患者。2023 年 5 月，MIRV 的验证性 Ph3 临床 MIRASOL 取得成功。MIRASOL 入组患者是接受过 1-3 次治疗的 PROC，55%接受过贝伐珠单抗治疗，42%接受过 PARPi 治疗。ASCO 披露的具体 数据显示，与化疗相比，MIRV 将患者 mPFS 延长 1.64 个月(5.62m vs 3.98m ,HR=0.65),mOS 延长 3.71 个月(16.46m vs 12.75m，HR=0.67)。MIRV 存在 MMAE 毒素普遍的安全性问题，因眼部毒性 被 FDA 黑框警告。MIRV 的中国权益于 2020 年 10 月权益授权给华东医药，日本权益于 2023 年 8 月授权给武田。

基于 PI3K/AKT/mTOR 通路，来凯医药的 AKT 抑制剂 LAE002 早期数据优秀，预计 2024Q1 读出关键临床顶线结果。靶向 PI3K/AKT/mTOR 通路也是 2L PROC 的重点研究方向。诺华正进行 alpelisib（PI3Kα）+奥拉帕利（PARP）的 Ph3 临床。M.D.安德森癌症中心发起了一项 capivasertib （AKT）+奥拉帕利（PARP）用于乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌等的 Ph1b/2 研究，但是 16 例入 组卵巢癌患者（87%为铂耐药或铂难治），仅 1 例 PR。来凯医药的 LAE002 早期 PROC 数据优于 capivasertib，在 LAE002 联合卡铂和紫杉醇治疗 2L PROC 的 Ph1/2 期研究中，ORR 为 32.1%， mPFS 为 7.1 个月。此外，来凯医药正在美国及中国进行一项 LAE002 联合化疗治疗 PROC 的 MRCT Ph2 期注册临床（PROFECTOR-II 研究），初步数据显示疗效良好。截至数据截止日期（2022 年 2 月 13 日），共有 44 名受试者接受治疗反应评估，包括第 1 组的 30 名受试者（LAE002+紫杉醇） 及第 2 组的 14 名受试者（紫杉醇）。第 1 组及第 2 组的 ORR 分别为 33%及 14%。根据公司半年 报，截至 2023 年 6 月 30 日，来凯医药已在美国及中国完成预定人数的受试者入组，预计将在 2024Q1 读出顶线数据。

(三)HR+/HER2-乳腺癌：LAE002 安全性优于海外竞品

中国年新发 HR+/HER2-乳腺癌患者约 20 万例，其中 HER 低表达、HER 零表达分别约为 14 万例、6 万例。乳腺癌是年全球女性最常见的癌症类型之一，根据激素受体(HR)及表皮生长因子 受体-2(HER2)的表达水平，乳腺癌可分为四种基因型：TNBC、HR+/HER2-、HR+/HER2+及 HR- /HER2+。在中国，这四类亚型分别占乳腺癌发病率的 15%、60%、10%及 15%。根据弗若斯特沙 利文的资料，2022 年中国乳腺癌新发患者约 34 万例，我们预计 HR+/HER2-乳腺癌约 20 万。根据 HER2 的表达，HER2 可以进一步分为 HER 阳性、HER2 低表达和 HER2 零表达。其中，HER2 低 表达定义为免疫组织化学（IHC）分析得分为 1+，或 IHC 得分为 2+且原位杂交(ISH) 结果为阴性； HER2 零表达为 IHC 评分为零。根据 2022 年 Nature 子刊的一篇研究论文，新发转移性 HR+/HER2- 乳腺癌患者中，HER2 低表达占 69.7%。因此，我们预计中国 20 万的 HR+/HER2-乳腺癌患者中， HER 低表达约为 14 万例，HER2 零表达约为 6 万例。

晚期 HR+/HER2-乳腺癌 1L 标准疗法为内分泌治疗联合 CDK4/6 抑制剂，2L 治疗存在巨大 的未被满足临床需求。根据 HR+/HER2-乳腺癌的治疗指南，可切除乳腺癌的抗肿瘤治疗方案为手 术加系统治疗。一旦病情进展，成为局部晚期或转移性乳腺癌，一线推荐疗法为内分泌治疗联合 CDK4/6 抑制剂。2022 年一项关于欧洲一线治疗的真实数据显示，55%左右患者接受 CDK4/6 抑 制剂治疗。内分泌联合 CDK4/6 抑制剂的疗法存在耐药性，15%-20%的患者对治疗产生原发生耐 药，30-40%的患者会随时间对治疗产生耐药性。二线标准疗法的基础药物为 ER 降解剂氟维司群。 但是，对于既往接受 CDK4/6 抑制剂加芳香化酶抑制剂(AI)联合治疗的患者，氟维司群单药治疗获 益有限。

多种疗法和思路探索 2L HR/HER2-乳腺癌，HER2 ADC 对 HER2 低表达患者有良好疗效。 目前针对 HR+/HER2-乳腺癌前线治疗耐药后的靶向疗法，一般涉及通路包括：雌激素(ER)和雄激 素受体(AR)、PI3K/AKT/mTOR、Ras/Raf/MAPK、酪氨酸激酶受体（FGFR/HER2）、同源重组修复 途径等。另一个不断探索并获得验证的是 HER2 低表达亚型：2022 年 8 月，基于 Ph3 研究 DESTINYBreast04 的积极结果，FDA 批准 T-DXd（DS-8201）二线治疗 HR+/HER2 低表达乳腺癌患者。 DESTINY-Breast04 研究表明，与化疗相比，DS-8201 将患者 mPFS 延长 4.7 个月（10.1m vs 5.4m， HR=0.51）,mOS 延长 6.4 个月（23.9m vs 17.5m，HR=0.64）。

靶向 PI3K/AKT/mTOR 通路的抑制剂和氟维司群联用是 2L HR/HER2-乳腺癌药物开发的另 一思路。PI3K/AKT/mTOR 通路的过度激活与乳腺癌治疗耐药和不良预后有关。PI3K/AKT/mTOR 信号转导促进细胞增殖和抗细胞凋亡；AKT 还可以独立于 ER 激活 ER 介导的转录，导致内分泌 抵抗。此外，有证据表明，PTEN 缺失可以通过增加 AKT 激活来介导对 CDK4/6 抑制剂的耐药性。 PI3K/AKT 通路的激活可由多种机制引起，在 HR+/HER2-乳腺癌中，30%-40%为 PIK3CA 突变， 5%为 AKT1 突变，10%为 PTEN 功能丧失。 诺华 Alpelisib（PI3Kα）已被 FDA 批准用于 2L HR+/HER2- PIK3CAm 乳腺癌，但 OS 无显 著性提高且存在高血糖等安全性问题。2019 年 5 月，基于 Solar-1 研究，FDA 批准诺华的 PI3Kα 抑制剂 alpelisib 用于 HR+/HER2- PIK3CAm 晚期乳腺癌二线治疗，并已成为该适应症的标准疗法。2019 年发布在 NEJM 上的 Solar-1 研究结果显示，与氟维司群单药治疗相比，alpelisib+氟维司群 联合治疗将患者 mPFS 延长 5.3 个月（11m vs 5.7m），疾病进展或死亡风险显著降低了 35%。但是 alpelisib 存在一定安全性问题，最常见的 3 级或 4 级不良事件是高血糖（36.6% vs 0.7%）和皮疹 （9.9% vs 0.3%）。高血糖是 alpelisib 的一种靶向作用，导致 6.3%的患者永久停用 alpelisib。2020 年最终的 OS 数据显示，alpelisib 联合氟维司群可使 mOS 数值提高 7.9 个月（39.3m vs 31.4m）， 但结果无统计学意义。

Capivasertib（AKT）于 2023 年 11 月获 FDA 批准上市，安全性优于 alpelisib。2023 年 11 月，基于 CAPItello-291 研究，FDA 批准阿斯利康的 AKT 抑制剂 capivasertib 上市，适应症为 HR+/HER2-且携带至少一种 PIK3CA/AKT1/PTEN 突变的局部晚期或转移性乳腺癌患者。 CAPItello-291 结果显示，与安慰剂联合氟维司群相比，capivasertib 联合氟维司群将 ITT 患者 mPFS 延长 3.6 个月（7.2m vs 3.6m，HR=0.60），将 PI3K/AKT1/PTEN 突变患者 mPFS 延长 4.2 个月（7.3m vs 3.1m，HR=0.50）。次要终点方面，ITT 人群中 ORR 分别为 22.9%和 12.2%，PI3K/AKT1/PTEN 亚组中 ORR 分别为 28.8%和 9.7%；OS 数据不成熟，将继续评估。安全性方面，最常见的 3 级或 4 级不良事件腹泻（9.2% vs 0.3%）和皮疹（12.1% vs 0.3%），高血糖发生率较低（2.0% vs 0.3%）。

LAE002（AKT）的 1b 期数据表现出与 CAPItello-291 相当的良好疗效，未见高血糖副作用。 来凯医药已在中国及美国启动 LAE002 联合氟维司群治疗局部晚期或转移性 HR+/HER2-乳腺癌的 Ib/III 期试验，2023 年 4 月完成 Ib 期试验的患者入组。2023 年 12 月，SABCS 会议上公司展示了 LAE002 联合氟维司群用于 HR+/HER2-乳腺癌二线治疗的 Ph1b 研究结果。截至 2023 年 10 月 16 日，20 名患者入组，70%的患者既往接受过 CDK4/6 抑制剂治疗。疗效方面，ITT 人群中，ORR 为 30%，DCR 为 80%，mPFS 为 7.3 个月。11 例 PIK3CA/AKT1/PTEN 突变受试者中，ORR 为 45.4%，DCR 为 82%，mPFS 为 7.3 个月。安全性方面，在研究中没有发生导致永久停药的不良事 件，也没有严重不良事件或 4-5 级不良事件，观察到的大多数不良事件为 1 级，7 例受试者发生 3 级不良事件，包括腹泻、咽炎、ALT/AST 升高、γ-GGT 升高、血肌酸磷酸激酶升高，白细胞计数 降低和皮疹。

三、 LAE001：双靶点雄激素合成抑制剂，有望克服阿比特龙缺 陷

(一)LAE001：初步显示单药治疗 mCRPC 潜力的 CYP 双靶点抑制剂

阿比特龙是 mCRPC 的一线疗法，该药存在需联用糖皮质激素和选择性有限两大缺陷。阿比 特龙是 1L mCRPC 的标准疗法之一，其通过和 17α 羟化酶和 17、20 裂解酶（CYP17A1）结合， 抑制雄激素的合成，从而抑制肿瘤细胞的生长。阿比特龙临床应用的主要缺陷有 2 点：1）阿比特 龙需要和糖皮质激素联用：糖皮质激素的合成也需要 17α 羟化酶的参与，因此也可被阿比特龙阻 断。糖皮质激素的减少，促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌的负反馈受到影响，ACTH 代偿性增加， 以及孕烯醇酮和孕酮的增加被转化成盐皮质激素，进而导致高血压、低钾血症等相关不良反应， 因此阿比特龙需和糖皮质激素联用，如泼尼松；2）阿比特龙选择性有限，影响其他药物代谢： mCRPC 患者多为高龄患者，多合并有心脑血管疾病、糖尿病等慢性病，需同时服用阿比特龙和其 他药物，但阿比特龙对肝脏内多种药物代谢酶活性具有抑制作用，如 CYP450、2D6、2C8 等，这 些酶在其他药物的代谢中发挥作用，如镇痛药、抗抑郁药、抗糖尿病药、降脂药和心血管药物。 例如 CYP2C8 是格列吡酮的代谢酶，合用阿比特龙可减少后者的代谢，可能会导致低血糖发生。

LAE001 相较阿比特龙有两大提升：可阻断盐皮质激素的合成且肝酶选择性良好。一方面， LAE001 是全球唯一在临床试验中用于治疗前列腺癌的 CYP17A1/CYP11B2 双靶点抑制剂， CYP11B2 是盐皮质激素合成需要的蛋白，LAE001 的 CYP11B2 抑制活性可降低盐皮质激素水平， 从而减少阿比特龙观的盐皮质激素过量效应；另一方面，LAE001 对 CYP 酶具有高选择性，因此 与阿比特龙相比，可更有效避免对其他药物的代谢。公司已完成的 Ph1 研究显示出安全性、初步 抗肿瘤功效及对 mCRPC 患者的临床益处。目前正进行 LAE001 联合 LAE002 和泼尼松用于二线 治疗 mCRPC 的 Ph2 临床试验。

早期临床的疗效和安全性良好，LAE001 单药治疗 mCRPC 已初步完成概念验证。诺华进行 的 LAE001 联合泼尼松治疗 mCRPC 的 Ph1 临床（NCT01647789），入组 30 名未接受阿比特龙治 疗或对阿比特龙耐药的 mCRPC 患者，每日两次口服 LAE001 胶囊与泼尼松联合给药，在治疗 12 周时或之后，200/150/100/50 治疗组各有 4/1/2/1 名患者的 PSA 与基线相比降低了 50%以上。在 2017 年获得授权引进后，公司进行了 LAE001 单药一线治疗 mCRPC 的 Ph1/2 临床试验 （NCT03843918），入组了未接受过化疗或化疗失败/不耐受的 mCRPC 患者，27 名可评估患者中， 20 名患者(74%)的 PSA 应答下降超过 50%、14 名患者(52%)PSA 应答下降超过 90%。该项临床证 实了 LAE001 单药治疗 mCRPC 的疗效和安全性，初步显示可有效避免阿比特龙和泼尼松联合治 疗中出现醛固酮增多症相关症状的不良事件。

(二)mCRPC：LAE001 联用 LAE002 有望带来更高的临床获益

中国和美国 2L mCRPC 每年新发患者分别约 1.2 万例、2.7 万例。前列腺癌是全球男性第二 大最常见的癌症和第五大癌症死亡原因，2020 年估计有 141 万新发癌症病例和 37.5 万例死亡。局 限性前列腺癌是肿瘤细胞尚未扩散到前列腺以外部位的阶段。随着疾病进展及进行治疗，前列腺 癌逐渐发展为：（1）成为转移性，但对雄激素剥夺治疗(ADT)治疗仍然敏感的转移性激素敏感性前 列腺癌（mHSPC），约 45%的局限性前列腺癌患者将进展到 mHSPC；（2）仍处于局限性阶段，但 对 ADT 治疗具有耐药性的非转移性去势抵抗性前列腺（nmCRPC）；（3）随着治疗继续，几乎所 有 mHSPC 患者会对 ADT 治疗产生耐药性，发展成为转移性去势抵抗型前列腺癌(mCRPC)。局限 期前列腺癌五年生存率大于 90%，但是 mCRPC 的五年生存率约 30%。根据诺华研发日披露数据， 美国 2023 年 1L mCRPC、2L mCRPC 新发患者约 4.2 万例、2.7 万例，分别占新发局限期前列腺的15%、10%。中国新发前列腺癌约 12 万例，因此我们预计中国 1L mCRPC、2L mCRPC 新发患者 约 1.8 万例、1.2 万例。

现有 2L mCRPC 标准治疗下，患者中位生存期不足两年，且容易耐药。 （1）在中国缺乏早期诊断，大多数前列腺癌患者在晚期才被诊断出来。由于中国对前列腺常 规检查缺乏认识，且诊断技术有限。在中国，仅约 30%的新增前列腺癌病例是在早期确诊，而在 美国，70%以上的新增前列腺癌患者是在早期确诊。 （2）预后不佳，mCRPC 后线治疗患者生存期不足两年。局限期前列腺癌的主要治疗方法是 手术和放疗，复发或转移性前列腺癌主要疗法为雄激素剥夺疗法（ADT）、雄激素信号抑制 （androgen signaling inhibition, ARSI）和化疗。ADT 的标准方法包括：睾丸切除术、促性腺激素 释放激素(gonadotropin-releasing hormone, GnRH)激动剂或 GnRH 拮抗剂, ARSI 包括 AR 受体拮抗 剂(恩扎卢胺、阿帕他胺、比卡鲁胺）和抑制 AR 合成的药物（阿比特龙）。目前，mCRPC 一线推 荐疗法阿比特龙+泼尼松，恩杂鲁胺、多西他赛+泼尼松，中位 OS 为 17.5-34.7 个月，rPFS 为 6.3- 20 个月。二线推荐疗法为多西他赛、卡巴他赛、奥拉帕利、镭-223、恩扎卢胺/阿比特龙，中位 OS 为 13.6-18.4 个月，rPFS 为 5.6-8.3 个月。 （3）易耐药，且耐药患者的治疗方案有限。对于 CRPC 的治疗方案，包括化疗、阿比特龙和 恩扎卢胺，大多数患者将在两年内产生耐药性。例如，在既往使用多西他赛后使用卡巴他赛的试 验中，28%-30%的患者在多西他赛期间出现疾病进展，42%-48%的患者在 3 个月内出现疾病进展。 对于大多数耐药 mCRPC 患者而言，可选择的治疗方式有限。耐药后主要为化疗，存在同源重组 基因修复突变(HRD)的 mCRPC 患者可以选择奥拉帕利。

2L mCRPC 的未满足需求催生了众多新机制的在研管线，诺华核药获批治疗 PSMA 阳性人 群。目前针对 CRPC 的靶向策略，主要包括：新型 ARi、PSMAi、DNA 修复、免疫疗法、细胞周 期药物、PI3K/AKT/mTORi、表观遗传标记等。2022 年 3 月，基于 Ph3 临床 VISION，诺华的核药 Lu-PSMA-617 获 FDA 批准用于 PSMA 阳性 mCRPC 的二线治疗。PSMA 在前列腺癌细胞中高度 表达，使 PSMA 成为功能成像的可靠组织生物标志物。VISION 研究结果显示，与标准治疗相比， Lu-PSMA-617 治疗显著延长患者的 mOS（15.3 vs 11.3 个月,HR=0.40）和 rPFS（8.7 vs 3.4 个月， HR=0.62）。

基于作用机制和 MNC 临床数据，我们认为 AKTi+阿比特龙的联合疗法有望给 mCRPC 耐药 患者带来临床获益。

（1）约 40%-60%的 mCRPC 存在 PTEN 功能丧失，从而导致 PI3K/AKT/mTOR 通路过度 激活。PI3K/AKT/ mTOR 和 AR 通路表现出相互调节作用。一方面，在 mCRPC 中, 抑制 AR 信号 传导可能会激活 PI3K/AKT/ mTOR 通路；另一方面，在接受阿比特龙治疗的 mCRPC 患者中， PTEN 缺失的患者预后较差。

（2）罗氏 AKT 抑制剂 ipatasertib 联合阿比特龙在 mCRPC 的一线治疗和后线治疗都进行 了尝试。1L mCRPC 的 Ph3 临床 IPAtential150 研究结果显示，ipatasertib+阿比特龙组显著改善 PTEN 丢失组的 rPFS( 18.5 vs 16.5 个月,HR=0.77），但是在 ITT 人群中 rPFS 无无统计学意义差异（19.2vs 16.6 个月,HR=0.84）。针对 mCRPC 后线治疗的临床研究，罗氏启动了一项评估 ipatasertib+醋酸 阿比特龙+泼尼松联合治疗 mCRPC 患者的 Ph1b/2 期试验，主要终点是 ITT 人群和肿瘤 PTEN 缺 失患者的 rPFS。入组为经多西他赛治疗，并且接受过≥1 激素治疗后疾病进展的 mCRPC 患者。研 究结果显示，与安慰剂组相比，400mg ipatasertib 队列的 ITT 人群 rPFS 延长 3.6 个月，PTEN 丢失 组 rPFS 延长 6.9 个月，但是未达到统计学的显著性。安全性方面，ipatasertib 联合治疗方案中常 见的不良事件包括胃肠道毒性、虚弱/疲劳、食欲下降、高血糖和皮疹。

（3）阿斯利康的capivasertib在Ph2试验ProCAID研究中进行了AKT+化疗的尝试。ProCAID 研究中，入组患者未接受过化疗，对既往接受阿比特龙和恩杂鲁胺没有限制。研究结果显示，ITT 人群中，与安慰剂+多西他赛相比，capivasertib+多西他赛并未显示出 PFS 方面的益处，两组中位 cPFS 分别为 7.03 个月和 6.70 个月（HR=0.92），但是 capivasertib 组的中位 OS 延长了 10.88 个月 （31.15 和 vs 20.27 个月,HR=0.54）。

LAE001+LAE002+泼尼松三药联合疗法在多线 SOC 失败的 mCRPC 患者中显示出优秀的疗 效和安全性。2023 ESMO 上，公司公布了 LAE001（CYP17A1/CYP11B2）+泼尼松+LAE002（AKT） 在接受 1-3 线标准治疗（包括至少一线二代抗雄激素药物）后 mCRPC 患者中的 Ph1/2 临床数据， 结果表明，截止 2023 年 9 月 1 日，40 名患者中，中位 rPFS（影像学无进展生存期）为 7.9 个月， 安全性方面，最常见报告的 AE（≥3 级）为血小板减少症(7.5%)、贫血(5.0%)、高血糖(5.0%)、低 钠血症(5.0%)和高血压(5.0%)。

四、 LAE102：具有 BIC 潜力的增肌减脂单抗

(一)ActRII 单抗增肌减脂已完成初步概念验证

全球肥胖疾病负担严重，肥胖药物需求不断增长，GLP-1 产品销售收入持续提升。肥胖是一 种慢性疾病，患病率高，并伴有相关并发症，这些并发症包括 2 型糖尿病、高血压、关节病、静 脉和淋巴循环疾病、抑郁症等，这些疾病会对健康产生负面影响并增加发病率和死亡率。根据 WHO, 全世界有超过 10 亿人肥胖，其中 6.5 亿成人、3.4 亿青少年和 3900 万儿童。到 2025 年，约有 1.67 亿人（成人和儿童）存在将因超重或肥胖。GLP-1 激动剂用于治疗 2 型糖尿病，在众多临床前和 临床研究中已被证明可有效促进体重减轻。随着对肥胖药物的需求不断增长，GLP-1 产品全球销 售金额持续走高，2022 年诺和诺德的司美格鲁肽全球销售金额 109 亿美元，2023H1 销售金额 92 亿美元。

通过 GLP-1 药物减轻的体重，约 40%来自瘦体重损失，其中包括肌肉。瘦体重质量(Lean body mass)包括骨骼、水、肌肉、身体器官和其他组织，也称为无脂肪质量(Fat free mass)。2021 年一项 针对 18 项随机对照研究的荟萃分析显示，GLP-1 药物以及 SGLT-2 抑制剂会显著降低无脂肪质 量。司美格鲁肽的的 STEP 1 研究和 SUSTAIN 8 研究表明，入组患者减轻的体重约 40%是瘦体 重。瘦体重的降低会导致导致免疫力下降和感染风险增加。因此，需要探索新型减肥疗法，在减 肥和肌肉保护中取得更好的平衡。

ActRII 相关通路参与脂肪堆积和肌肉萎缩，是潜在的增肌减脂靶点。激活素 II 型受体（activin type II receptor/ActRII，包括 ActRIIA/ActRIIB) 介导转化生长因子-β (TGF-β) 的信号传导，参与细 胞增殖、分化、凋亡和细胞外基质沉积的基因表达，并对于维持成人组织稳态至关重要。ActRII 存 在于脂肪和肌肉细胞中，通过 ActRII 受体发出的信号会导致肌肉消耗和脂肪组织中脂肪的储存： （1）脂肪组织中，通过 ActRII 受体的激活素信号直接促进脂质储存，是内脏脂肪积累和肥胖的 关键驱动因素。阻断脂肪细胞中的 ActRII 信号传导，可促进脂肪代谢。（2）肌肉组织中，通过 ActRII 受体发出的信号会抑制肌肉生长并促进肌肉萎缩。阻断骨骼肌中的激活素信号传导可以抑 制这种萎缩，并可以促进肌肉质量的增加，帮助肥胖患者改善身体成分和新陈代谢，同时减少脂 肪。因此阻断 ActRII 信号有望在减少脂肪堆积的同时，促进肌肉增加。

(二)选择性 ActRIIA 单抗 LAE002 已进入临床 1 期

Versanis 的 ActRII 单抗 Bimagrumab 已初步验证其增肌减脂的效果。Bimagurmab（Bima） 原研为诺华，来凯医药的创始人吕博士为该管线的共同发明者。2016 年 4 月，Bima 用于治疗在 针对一种罕见的肌肉萎缩疾病（散发性包涵体肌炎）的 Ph2b/3 期研究中失败。之后，诺华探索 Bima 用于减肥适应症。2021 年 1 月，一项针对 2 型糖尿病患者减脂的研究发表在 JAMA，结果显示， 与安慰剂相比，接受48周Bima治疗的受试者总体脂肪减少（-20.5% vs-0.5%）,去脂体重增加（+3.6% vs-0.8%），腰围减少（-9cm vs +0.5cm），体重减少（-6.5% vs-0.8%）。安全性问题方面，Bima 组最 常报告的不良事件是轻度腹泻(41% vs 11%)和肌肉痉挛(41% vs 3%)。首次给药后腹泻频率最高， 此后逐渐减少。2021 年 8 月，Versanis 以 7000 万美元价格从诺华获得 Bima，并推进药物的开发。

Bimagurmab 联用司美格鲁肽治疗肥胖症 2b 临床已完成入组，顶线数据有望 2024 年读出。 Versanis。Bimagrumab±索马鲁肽治疗肥胖症患者的 Ph2b 临床 BELIEVE 研究，2022 年 11 月首例 患者入组，2023 年 6 月完成入组，共招募 507 名患者，预计 2024H2 顶线数据读出。BELIEVE 研 究包括 3 个阶段：1）48 周的核心治疗期，有 9 个治疗臂，包括 3 种司美格鲁肽剂量（0 毫克、1.0 毫克和 2.4 毫克）和 3 种 bimagrumab 剂量（0 毫克、10 和 30 毫克/公斤）的组合。2）24 周治疗 延长期，最初分配使用安慰剂或 bimagrumab 10 mg/kg 的参与者将改用 bimagrumab 30 mg/kg。3） 32 周的治疗后期，患者不使用任何治疗药物。临床主要临床终点为 48 周时体重相对基线的变化， 次要终点包括 48 周时腰围、体脂、全身脂肪量相对基线的变化。

来凯医药的 ActRIIA 单抗 LAE102 中美双报已进临床 1 期，后续将探索减肥等适应症。 LAE102 是来凯医药自主研发的全球首创激活素受体 IIA（ActRIIA）的抗体，具有潜在强效及高 选择性（仅靶向 ActRIIA），有望用于增肌减脂和抗肿瘤等适应症。临床前动物模型中，LAE102 展 示出抗肿瘤活性及增加荷瘤动物体重的能力。2023 年 5 月获得 LAE102 的 IND 获 FDA 批准，首 个适应症为非小细胞肺癌，并计划于 2024 年上半年在美国开展 I 期试验。2023 年 12 月，LAE102 的 IND 获得 NMPA 受理。考虑到礼来并购 Versanis 以及来凯团队在代谢领域的丰富经验，公司后 期还计划探索 LAE102 的其他适应症，例如肥胖和代谢疾病、肺动脉高压等。

编辑：火腿肠