2023年智翔金泰分析报告：创新驱动，大适应症布局领先的生物药新星

公司概况：创新驱动，大适应症布局领先的生物技术 企业

深耕抗体药物领域，拥有多重技术平台筑造技术壁垒

智翔金泰是一家以抗体药物发现技术为驱动的创新型生物制药企业。公司成立于 2015 年，于 2023 年 6 月成功登陆科创板，是一家从事抗体药物的研发、生产及商业化的 生物技术公司，主要聚焦在三大治疗领域，分比为自身免疫性疾病、感染性疾病和肿瘤领 域；公司多款大适应症产品布局进度领先或具备差异化优势、潜在空间看好，其中主要以 单克隆抗体或双特异性抗体为主，进展最快的药物已经处于上市申报阶段。

围绕抗体领域深耕细作，专有平台助力产品研发。公司建立了多个技术平台： 源头性创新方面，公司建立了基于新型噬菌体呈现系统的单抗药物发现技术平台和双 特异性抗体药物发现技术平台两个技术平台，可以将新型抗体药物候选分子的发现周期缩 短至 6-9 个月，加速项目开发速度，目前上述平台已孵化出多款进入临床的药物；另外， 公司在新型噬菌体呈现技术的基础上又拓展出了三类新的药物发现平台，分别为单域抗体 （VHH）药物发现技术、TCRm（TCRmimic）药物发现技术、新结构重组蛋白药物发现 技术平台，目前对应药物处于临床前研究阶段。 药物开发环节方面，公司建立了高效的重组抗体药物工艺开发平台，该平台包括细胞 株筛选、细胞培养、蛋白纯化以及制剂开发四部分。目前该平台也已经产出多项硕果，包 括完成 10 个治疗性抗体的工艺开发和中试生产，其中 5 个产品完成商业化规模生产的技 术转移。该平台有助于为未来抗体项目产业化奠定良好基础。

多项在研管线，核心品种临床进展良好。根据公司招股说明书，公司共有 12 款在研 产品，其中 1 款处于申报上市阶段，7 款处于临床阶段，剩下的则在 IND 或临床前阶段。 核心品种稳步推进中：

——目前进展最快的为 GR1501（IL-17A 单克隆抗体），在中重度斑块状银屑病适应 症的上市申请已获得国家药品监督管理局（NMPA）受理，公司预计在 2024 年获批上市； 在放射学阳性中轴型脊柱关节炎适应症上，GR1501 已完成了 III 期临床入组，公司计划在 2024 年递交上市申请，并预计将在 2025 年获批上市。

——另外一款核心药物 GR1801（抗狂犬病病毒 G 蛋白双特异性抗体），已完成狂犬 病被动免疫 III 期临床的首例入组，公司预计会在 2025 年上市。

——GR1802（IL-4Rα-单克隆抗体）多个适应症已处于 II 期临床阶段。GR1603，系 统性红斑狼疮适应症已经进入 II 期临床。

公司股权结构稳定，管理团队经验丰富

公司股权结构清晰稳定，员工激励充分。根据天眼查（2023.11.6），公司的控股股东 为智睿投资，其直接持有公司 54.54%的股份。蒋仁生先生作为智睿投资 90.00%的股份的 直接持有人及剩下的 10%的间接持股人，为智睿投资背后的实控人，因此同时也是公司的 实际控制人。除智睿投资外，前十大股东为大多数为公司创始人或员工持股平台——公司 整体股权结构清晰明了，较为集中。 在前五大股东中有 3 个员工持股平台，分比为汇智鑫、启智兴、众智信，合计持有公 司 7.28%的股份。根据招股说明书，共有 37 名员工通过汇智鑫间接持有本公司股份，共 有 28 名员工通过启智兴间接持有本公司股份，共有 38 名员工通过众智信间接持有本公司 股份。公司为员工建立了健全长效的激励机制，通过直接授予发行人股权和设立间接持股 平台两种激励方式，充分调动公司员工的积极性及稳定留住优秀人才。

实控人背景雄厚，高管团队搭配合理。公司的创始人兼实控人蒋仁生先生为智飞生物 的实控人，在医疗健康产业从业多年，具有深厚的从业经验。公司的高管团队背景多元， 搭配合理，兼具多年的医药健康产业背景和丰富的管理能力，有望带领公司茁壮发展。另 外，大部分的高管在公司相关的子公司工作多年，陪伴公司成长，因此对公司具有更深刻 的理解，有望带领公司走在适合自身的发展道路上。

具备完整全产业链布局，募投项目进一步夯实商业化生产能力

研发流程全面布局，各子公司职责规划清晰合理。公司的研究流程主要分为四大模块， 分别为早期发现、工艺开发与质量研究、临床研究和工艺放大与验证研究。母公司及子公 司在研发流程上各有所长、各司其职，智仁美博负责早期发现模块，上海智翔负责工艺开 发与质量研究及部分临床研究，而智翔金泰则负责工艺放大与验证研究、部分临床研究以 及未来商业化生产和销售，因为公司围绕创新药物发现、工艺开发、临床研究和商业化生 产各个环节，已形成完整的产业链布局。

产能规划完备，有力支持未来潜在商业化需求。公司抗体产业化基地位于重庆国际生 物城，里面已建成 2 个原液生产车间（（2*2,000L 和 2*200L）、2 条制剂生产线（西林瓶 和预充针）、质量检测中心、多功能仓库及公用工程系统等设施，已具备初步商业化生产 的能力。在本次的募投项目中，公司对抗体产业化基地进行了规划，包括抗体产业化基地 项目一期改扩建建设项目，公司预计完成后会新增 20,000L 的生物发酵产能；二期项目第一阶段建，公司预计完成后将新增 30,000L 的生物发酵产能；以及二期项目第二阶段建设。 为公司后续产品商业化提供充足的产能保证，降低生产成本，形成规模效应。 公司抗体产业化基地项目一期项目、一期改扩建和二期项目的建设均按照中国 GMP、 美国 cGMP 和欧盟 GMP 的标准开展，建成后将符合中国 GMP 的要求，也可开展欧美发 达国家临床样品制备，满足未来国际化潜在需求。

GR1501：首个申报上市的国产 IL-17A 单抗

IL-17A 具有促炎作用，GZR1501 通过结合 IL-17A 实现疗效

IL-17A 具有促炎作用，在一些自免性疾病中大量表达。IL-17 细胞因子家族包含 6 种 结构相关的细胞因子，从 IL-17A 到 IL-17F。他们具有多样的生物效应，比如从抗原中保 护宿主的免疫系统还有在感染和自身免疫性疾病中驱动炎症反应，其中 IL-17A 因其在自身 免疫性疾病中的促炎作用而备受关注。患有斑块状银屑病、中轴型脊柱关节炎等自身免疫 性疾病的患者体内存在 IL-17A 高度表达的情况。IL-17A 能通过与其受体 IL-17RA 结合， 诱导白细胞介素-6（IL-6）、趋化因子 CXCL1 等下游细胞因子或趋化因子的释放，继而引 起炎症反应或放大炎性症状。 GZR1501 通过针对 IL-17A 实现疗效。GR1501 为一款公司自主研发的重组全人源抗 IL-17A 单克隆抗体，通用名为赛立奇单抗（Xeligekimab），通过与血清中的 IL-17A 蛋白 特异性结合，阻断 IL-7A/IL-7RA 信号通路，抑制炎症，从而在一些大量表达 IL-17A 的自 免疾病患者中取得治疗效果。公司的 GR1501 布局了多种相关的自免疾病适应症，其中包 含斑块状银屑病、中轴型关节炎等。

IL-17 通路靶向药物，全球销售额可观，已经成为“重磅炸弹”。目前全球共有 5 款上 市的 IL-17 信号通路靶向抗体药物，分别为诺华的司库奇尤单抗、礼来的依奇珠单抗、 Biocad 的 Netakimab、协和麒麟的布罗利尤单抗以及优时比制药的比吉利珠单抗。根据 insight 数据库，全球 IL-17 通路靶向单抗的销售额呈持续增长态势，2022 年合计整体销售 额超过 73 亿美元。在国内 IL-17A 单抗也仍处于高速的爬坡期，伴随着国内相关药企的市 场开发和培育，我们预计销售额会逐步扩大。

潜在国产第一款 IL-17A 单抗，斑块状银屑病打开市场空间

银屑病为慢性自免疾病。银屑病是一种遗传与环境共同作用诱发的免疫介导的慢性、 复发性、炎症性和系统性疾病，典型临床表现为鳞屑性红斑或斑块，局限或广泛分布。银 屑病的病因不明确，但遗传因素、环境因素及免疫因素等均在银屑病的发生中扮演了重要角色。根据临床特征，银屑病可分为寻常型、脓疱型、红皮病型及关节病型，其中 90%以 上为寻常型。斑块状银屑病作为最常见的银屑病分型，占比高达 80%-90%。银屑病发病 是由于在 T 细胞功能异常及多种免疫细胞共同参与下，导致多种炎性细胞因子的释放，刺 激角质形成细胞过度增殖或关节滑膜细胞产生炎症。 国内银屑病患者基数大，药物市场空间广阔，生物制剂渗透率低。根据《银屑病基层 诊疗指南（2022 年）》，我国银屑病的患病率在逐步提升中，1984 年我国银屑病的患病率 为 0.123%，到了 2008 年一项在国内 6 个城市的研究中显示患病率达到 0.47%，之后 2017 年西南 4 省市的一项流行病学研究显示患病率提升至 0.5%，根据该报告估算国内银屑病 患者人数在 700 万例以上，患者基数庞大。另外，根据《Clinic characteristics of psoriasis in China: a nationwide survey in over 12000 patients》（Chen et al. 2017），我国中重度 银屑病患者约占 57.3%。

我国银屑病药物市场规模，受益于重磅药物获批上市和医保支付范围的扩大，以及国 内患者健康意识的提升，呈现高速增长态势。弗若斯特沙利文统计（转引自荃信生物招股 书）2021 年我国银屑病的市场规模约为 11.12 亿美元，且预计在 2030 年达到 94.60 亿美 元，对应年均复合增长率达到 26.9%，而其中生物制剂的占比会从 2021 年的 29.3%达到 2030 年的 50.3%。而根据安进投资者演示材料，截止至 2021 年 10 月 21 日，美国银屑 病新接触系统治疗的患者中使用生物制剂的占比超过 60%；基于此我国生物制剂药物在银 屑病的渗透率仍处于较低水平，未来有望持续提升。

银屑病患者的生活质量水平较差，生物制剂作具有相对较好的疗效。银屑病作为一种 无传染性，治疗困难，常罹患终身的疾病，对于患者的生存质量有着极大的损害，因此银 屑病的治疗以控制及稳定病情，提高患者生物质量为目的。银屑病的治疗因根据疾病分型 及严重程度情况，其中轻度患者以外用药物治疗为主，而中重度的患者可使用系统治疗， 对传统系统性药物治疗效果欠佳的患者可适当选择靶向生物制剂治疗。近年来银屑病的生 物治疗取得了较大进展，尤其是对中重度银屑病的治疗，生物制剂具有疗效好、安全，不良反应少等综合优势，甚至部分患者可达到临床治愈的效果——生物制剂凭借较好的疗效 以及较低的渗透率，市场前景看好。

IL-17A 单抗类药物针对银屑病的疗效较好，国内市场认可度较高。对于治疗的生物制 剂而言，目前获批上市的生物制剂包含：阿达木单抗、乌司奴单抗、司库奇尤单抗和古塞 奇尤单抗等。《中国银屑病生物制剂治疗指南（2021）》指出，对于有罹患结核病、乙型肝 炎、心衰的高风险因素或有既往病史者，IL-17A 拮抗剂和 IL-12/23 拮抗剂的安全性优于 TNF-α 拮抗剂。另外，根据一项 meta 分析研究显示，在各类靶向生物中，TNF-α药物的 疗效（PASI 90）逊色于大部分白介素类药物（包括 IL-23 单抗和 IL-17A 类单抗等）；而白 介素类药物，各自都具有其独特优势，如 IL-17A 类单抗疗效比较好，而 IL-23 类抗体药物 的安全性比较好。 2019 年以来，IL-17 靶点抗体药物司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗利尤单抗陆续在 国内上市，IL-17 靶点抗体药物治疗效果优秀。由于 IL-17 靶点抗体药物价格较高、渗透率 较低，银屑病的治疗领域仍存在巨大的临床需求。根据 PDB 样本医院国内各类抗银屑病 生物药的销售情况，司库奇尤单抗的销售额最大，从中可以看出国内市场（医生和患者人 群）对司库奇尤单抗的认可和接受程度最高，作为同靶药物 GZR1501 有望受益于此。

GR1501 临床试验疗效数据优秀，为国产进展最快的药物。从同类药物的横向非头对 头对比来看，公司的 GZR1501 疗效优异，12 周 PASI75 达到 90.7%，非劣于其他在国内 已经上市的 IL-17A 单抗。从研发进展来看，公司的产品在银屑病适应症上处于国产厂家临 床进度第一，目前已上市申报，公司预计会在 2024 年年初获批上市。

中轴型脊柱关节炎空间广阔，有望助力 IL-17A 单抗销售额进一步增长

中轴型关节炎分为两类，放射学阴性中轴型关节炎可进展为放射学阳性中轴型关节炎。 中轴型脊柱关节炎（ax-SpA）是一种风湿性慢性炎症性疾病，主要症状包括疼痛、僵硬和 骨骼改变，可以被细分为两类，分别为放射学阳性中轴型脊柱关节炎（r-axSpA，亦称强 直性脊柱炎（AS））和放射学阴性中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）。nr-axSpA 是 ax-SpA 的早期发病阶段，其中部分患者最终会进展为 r-axSpA。强直性脊柱炎（AS）始于骶髂关 节和椎间关节的发炎。随着时间的流逝，骨骼不断生长，引起椎体的融合，导致腰背部疼 痛和活动受限，严重者可发生脊柱畸形和关市强直。该病常见于 13~31 岁的年轻人，有少 部分患者会于 40 岁以后及 8 岁以前发病。 我国 ax-SpA 患者基数大，分型 AS 药物市场规模较大。中国一项 13315 名汉族人群 腰痛及中轴型脊柱关节炎的流行病学调查研究结果显示（转引自公司招股书），axSpA 的 成人患病率约为 0.507%；我国约有中轴型脊柱关节炎成年人患者 560 万人。AS 作为 ax-SpA 分型，其市场规模广阔。弗若斯特沙利文统计（转引自荃信生物招股书），我国 2021 年 AS 药物市场为 16 亿美元，且预计于 2030 年达到 67 亿美元，对应 2021 年至 2030 年 CAGR 为 17.1%，市场空间增长迅速，主要的驱动因素为国内 AS 适应症的上市药物增加， 尤其是生物制品；我国用于 AS 的生物制剂预计会由 2021 年的 1.60 亿美元增加至 2030 年的 39 亿美元，分别占 2021 年及 2030 年中国 AS 药物市场的 10.0%及 59.1%，占比迅 速攀升。

在 ax-SpA 治疗中，TNF 抑制剂和 IL-17 抑制剂处于同等治疗地位。根据《中轴型脊 柱关节炎诊断和治疗的专家共识（2023 年版）》（2023，中华医学会骨科分会关节外科学 组、中国医师协会运动医学医师分会和海军军医大学附属长海医院），ax-SpA 主要药物治 疗包括非甾体类抗炎镇痛药（NSAIDs）、改善病情抗风湿类药物（DMARDs）、皮质类固 醇药物（不推荐长期大量使用）、肿瘤坏死因子拮抗剂（TNFi）和 IL-17 抑制剂等。临床实 践上，对于 ax-SpA 患者，会建议先使用 NSAIDs 或 DMARDs 后，如果仍不能有效控制 住病情，才建议使用靶向治疗药物，其中 TNFi 或 IL-17A 抑制剂均可作为初始靶向治疗药 物，不分先后。在治疗 ax-SpA 的疗效上，在已经上市药品中，IL-17 靶点抗体药物的 16 周临床疗效与抗 TNF-α 抗体药物相当，证明 IL-17 靶点抗体药物具有良好的疗效。

中轴型脊柱关节炎的治疗领域仍存在巨大的临床需求。TNF 抑制剂为我国目前最常见 的 AS 生物制剂，但是根据荃信生物招股书，研究显示有高达 40%的 AS 患者会对 TNFi 治疗变得不耐受或病情并未达到足够的控制。因此从上述的情况可以看出，在 ax-SpA 治 疗领域，对于不同作用机制的新型生物靶向药仍存在较大的临床需求。IL-17 靶点抗体作 为新型获批用于 AS 的生物制剂，目前价格较高、渗透率较低，未来有望逐步放量。 GR1501 疗效良好，研发进展处于国产第一梯队。GR1501 的 ax-SpA 适应症临床 II 期试验显示，在全分析集显示 GR1501 产品 200mg 组 16 周在 ASAS20 应答为 75.0%， GR1501 产品药效良好。从目前国内在研的中轴型脊柱关节炎生物制剂情况来看，GR1501的临床进展靠前，处于国产第一梯队。GR1501 在 r-axSpA 适应症上，2023 年 1 月已经 完成了临床入组，根据公司招股书，公司预计 2024 年二季度会完成 III 期临床并递交上市 申请，有望在 2025 年三季度获批用于该适应症。

GR1801：创新狂犬病被动免疫双抗，市场潜力巨大

全球首款狂犬病被动免疫双抗，产品设计具有多重优点

狂犬病病毒包膜糖蛋白可以作为疾病靶点。狂犬病病毒（RabiesVirus，RABV）属于 RNA病毒类，其基因组仅编码 5 种蛋白质，这些蛋白质或与核糖核蛋白(RNP)复合物相关， 或与病毒包膜相关。包膜糖蛋白（Glycoprotein，G 蛋白）表达在 RABV 的病毒包膜表面， 为目前唯一已知的可以介导病毒中和抗体生成的蛋白。该蛋白在狂犬病病毒感染机体过程 中发挥着重要的作用：G 蛋白借助于其特定受体（包括烟碱乙酰胆碱受体（nAchR），神 经细胞粘附分子（NCAM）和神经营养因子受体（p75NTR）等）诱导 RABV 病毒的内吞、 病毒包膜与细胞膜的融合并将病毒核衣壳释放到细胞质中。在细胞内的繁殖周期结束后， G 蛋白也参与病毒出芽。

GR1801 为 RABV 被动免疫双抗，产品设计具有多重特点和优势。GR1801 为公司自 主研发的全人源双抗，作用靶点为 RABV 的 G 蛋白的表位 I 和 III，通过与狂犬病病毒表面 表达的 G 蛋白结合，阻断 G 蛋白与受体的结合，在狂犬疫苗主动免疫完全发挥保护作用前阻滞病毒对神经的侵染，预防狂犬病。GR1801 的设计具有多种特点，1）创新的结构， 能一次性满足 WHO 关于 RABV 抗体开发的建议；2）对多个毒株具有广谱中和活性，临 床前试验显示对试验用所有毒株均具有中和作用；3）可尽快达到保护效力，并可实现持 续保护。

狂犬病被动免疫巨大的蓝海市场，竞争格局优异

狂犬病：发病生还可能几乎为零的感染性疾病。狂犬病（rabies）是由狂犬病病毒属 （lyssavirus）病毒感染引起的一种急性人兽共患传染病。RABV 主要通过破损的皮肤或黏 膜侵入人体，临床大多表现为特异性恐风、恐水、咽肌痉挛、进行性瘫痪等，是我国传染 病主要致死病因之一，一旦发病几乎无生还可能（根据公司招股书，病死率几乎 100%）， 给人类生命健康带来巨大威胁。 狂犬病暴露人群基数大，约 4000 万人。狂犬病暴露的定义为被狂犬(疑似狂犬或者不 能确定是否患有狂犬病的宿主动物)咬伤、抓伤、舔舐粘膜或者破损皮肤处，或者开放性伤 口、粘膜接触可能含有狂犬病病毒的唾液或者组织。根据《狂犬病预防控制技术指南》， 中国每年疑似狂犬病病毒暴露（即被狗等咬伤的患者）约为 4,000 万人；90%以上的暴露 就诊人群为 II 级和 III 级暴露，其中 III 级暴露约 40%。由此我们测算，II 级暴露人数为 2,000 万人，III 级暴露人数为 1,600 万人。 狂犬病暴露后处理措施。人的狂犬病 99%由犬咬伤传播（根据公司招股书），及时、 规范的暴露后预防处置是预防狂犬病的最有效策略，核心策略包括：伤口外科处置（包括 理包括对伤口内部进行彻底冲洗、消毒以及后续的外科处置）、合理使用被动免疫制剂以 及接种狂犬病疫苗。实践中，具体情况应按照暴露等级，进行正确、及时的暴露后预防措 施。

被动免疫可以为机体提供及时的保护，目前渗透率较低。目前狂犬咬伤的治疗手段主 要分为两类，主动免疫（狂犬病疫苗）和被动免疫（涵盖马抗狂犬病血清、狂犬病人免疫 球蛋白、重组抗狂犬病病毒单克隆抗体）。其中，狂犬病疫苗可使机体产生 RABV 特异性 抗体，抗体水平需要达到≥0.5IU/ml，从而获得主动免疫，但这一过程通常需要一至两周 的时间才能发生，因此在此期间机体处于高风险状态。在这高风险感染期，被动免疫制剂 可以作用辅助用药，解决上述情况，它可以为机体直接提供中和抗体，在机体产生免疫应 答过程就能够对狂犬病病毒进行即时中和，从而提供及时的免疫保护。总而言之，“疫苗+ 被动免疫制剂”是狂犬病暴露后最有效的处置方式，因此两者的关系相辅相成，不能互相替 代。根据公司招股书，在 III 级暴露者中，仅 15%左右接受被动免疫制剂注射，渗透率较 低。

抗体类被动免疫制剂具有独特优势。被动免疫制剂中，马抗狂犬病血清是最早上市的 抗狂犬病被动免疫制剂，由于为非人源（马源）存在免疫原性，因此不良反应较多，目前 临床较少使用；狂犬病人免疫球蛋白是目前临床上使用最普遍的被动免疫制剂，但它作为 血制品来源和供应量有限，价格偏高，并具有传播血源性病原体的潜在风险。最新的抗狂 犬病病毒单抗因其具有批间效价差异小、安全性高、可大量制备的优势，有替代狂犬病人 免疫球蛋白和马抗狂犬病血清的巨大潜力。

狂犬病被动免疫市场有望随着抗体类药物获批迎来渗透率和规模的迅速增长， GR1801 具有差异化优势和市场潜力。由于狂犬病病毒具有高度嗜神经性，致死率高，目 前尚无有效治疗手段，预防措施极其重要。据公司招股书，2021 年我国狂犬病被动免疫 的市场存量空间约 21 亿元，相对较小，主要是由于我国狂犬病毒被动免疫制剂渗透率较 低，狂犬病人免疫球蛋白产能受限于血液制品的供应量，产能扩展空间不足，以及医生患 者对被动免疫制剂的认知的缺乏，对于疾病危害认识不清。 相较于其他狂犬被动免疫制剂，公司 GR1801 具有综合优势，1）不受生物原材料限 制，可以大规模生产，且产品均一性良好；2）GR1801 双抗能够同时中和两个狂犬病毒 G 蛋白表位，从而降低狂犬病毒因 G 蛋白变异而出现逃逸的风险，也更符合 WHO 的推荐原 则。随着人民生活水平的提高以及安全意识的增强，狂犬病被动免疫制剂重要性逐步在医 生和患者中得到普及，GR1801 产品作为有效性和安全性良好的抗狂犬病毒双特异性抗体， 我们预计未来市场空间广阔。

被动免疫竞争格局优良，公司产品有望在 2025 年获批上市。从目前国内的被动免疫 制剂研发进展来看，仅有一款单抗药物获批用于狂犬病被动免疫；目前，GR1801 处于狂 犬病被动免疫适应症的 III 期临床，公司预计于 2025 年四季度获批上市，有望成为国内前三款获批用于被动免疫抗的体药物，也是仅有的一款双抗药物。

自免管线：覆盖多种自免性疾病，市场潜力巨大

GR1802：自主开发的 IL-4Rα单抗，布局多项自免适应症

IL-4Rα自免的关键靶点，参与多种自免性疾病的发展。IL-4，一种糖基化的 I 型细胞 因子，由 Th2 细胞分泌，参与 Th2 介导的免疫应答，具有广泛的生物学活性，包括刺激 T 细胞、肥大细胞、粒细胞、巨核细胞和红细胞增殖。IL-4 和 IL-13 是诱导及维持哮喘和中 重度特应性皮炎等疾病重要的细胞因子。两者通过与受体 IL-4R（存在两类同的受体复合 物，其中 I 型由 IL-4Rα和普通γ链/IL-2Rγ亚单位组成；II 型由 IL-4Rα和 IL-13Rα1 亚 单位组成）结合传导下游信号，而下游信号的过度激活会导致各种疾病的持续发展。因此， 阻断 IL-4 信号通路对于过敏性炎症和哮喘等疾病的治疗起到重要作用。 GZR1802 通过针对 IL-4Rα实现疗效。GR1802 是一款由公司自主研发的重组全人源 抗 IL-4Rα单克隆抗体，通过选择性地结合 IL-4Rα，阻止 IL-4、IL-13 与 IL-4Rα 蛋白结合， 抑制下游 STAT6 磷酸化及 CD23 的上调表达，从而抑制由 IL-4 或 IL-13 介导的 Th2 型过 敏性反应。公司的 GR1802 目前已覆盖多种相关的自免疾病适应症，其中包括哮喘、特应 性皮炎等。

度普利尤单抗，充分展现 IL-4Rα药物的巨大商业化潜力。赛诺菲的度普利尤单抗 （Dupilumab）是全球首创且唯一一款上市的 IL-4Rα单抗，于 2017 年在美国获批上市， 并于 2020 年获国家药监局的批准，在 2021 年纳入国家医保。自上市以来，度普利尤单抗 的适应症经多次扩展，不仅覆盖了从儿童到成年人群的特异性皮炎患者，更是获批用于治 疗哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性食管炎等适应症。据赛诺菲公告，度普利尤单抗 2022 年销售额达 82.93 亿欧元，同比增长 52.99%，已成为公司的王牌产品和自免领域的重磅 产品。度普利尤单抗已经充分展现了 IL-4Rα靶点在自免领域的市场潜力。

哮喘治疗市场广阔，GR1802 有望占据一席之地

哮喘市场增长迅速，中重度哮喘治疗成主要驱动。哮喘是一种影响肺部和呼吸功能的 疾病，表现为反复发作的喘息、气促、胸闷和咳嗽等症状，是干扰患者日常活动的主要问 题，严重时甚至威胁生命。哮喘的发展存在遗传倾向，且与免疫反应的超敏反应有关。弗 若斯特沙利文估计（转引自康诺亚招股说明书），2020 年，我国共有哮喘患者 6470 万人， 其中约四分之一为青少年及儿童患者，且该机构预计这个数字将于 2025 年增长到 7180 万人，并于 2030 年达到约 7810 万人，中重度哮喘患者的比例约为 35%。弗若斯特沙利 文统计（转引自康诺亚招股说明书），2020 年，我国哮喘治疗市场为 33.83 亿美元，其中 中重度哮喘市场份额约占 53%，且预计到 2030 年，我国哮喘市场将快速增长到 97.20 亿 美元，而中重度哮喘的市场份额也将大幅提高到 68%。

多款生物疗法踏足哮喘领域，IL-4Rα脱颖而出。目前获批用于中重度哮喘患者中的 生物药有 IgE 单抗及抗 IL-4Rα药物，而抗 IL-5 药物只可用于重度哮喘中。奥马珠单抗（IgE 单抗）是 FDA 批准的第一种用于哮喘的生物制剂，对于嗜酸性粒细胞水平较高的患者具 有最佳的疗效。后续，针对 IL-5 的产品也相继获批，包括 GSK 的 mepolizumab 与 Teva 的 reslizumab 等。然而，上述两类产品均由于较高的过敏反应发生率被 FDA 添加了黑框 警告。与这些生物制剂相比，IL-4Rα靶点能够同时抑制两种信号传导，在疗效和安全性上 都展示出了显著优势。首个上市产品度普利尤单抗不仅能够缓解并控制病情进展，同时能 够改善肺功能恶化，并具有良好的安全性，适用于全年龄阶段的患者。

GR1802 国内哮喘临床试验进展靠前，有望占得市场一席之位。在国内，度普利尤单 抗目前并未被获批用于哮喘适应症，但其已完成哮喘适应症的国际多中心 III 期临床，其中 包括 412 例国内患者。除度普利尤单抗之外，国内进展最快的同靶药物处于临床 II 期。公 司的 GR1802 也处于临床 II 期，公司预计将于 2024 年一季度启动哮喘适应症的 III 期临床 试验，并在 2027 年哮喘适应症获批上市。公司的 GR1802 与国产进展最快的 IL-4Rα进 入临床 II 期的时间相差约一年左右，完成临床研究、申报、获批上市后有望占据部分市场 份额。

特应性皮炎进入靶向药物时代，度普利尤单抗引发 IL-4Rα单抗研发热潮

特应性皮炎患者人群巨大，市场持续增长。特应性皮炎（AD）是一种慢性复发性的 炎症性皮肤病，患者常常具有剧烈瘙痒，严重影响生活质量。据《儿童特应性皮炎的皮肤 微生态环境》（2023，管志伟、刘欣欣和李钦峰），全球多达 20%的儿童和 1-3%的成年人 被这种疾病困扰。弗若斯特沙利文统计（转引自康诺亚招股说明书），中国约有 6570 万 AD 患者，其中约 50%为儿童及青少年患者，且该机构预计到 2030 年 AD 患者将增加到 8170 万，且其中 30%为中重度患者。市场方面，2020 年中国的特应性皮炎市场约为 6 亿 美元，规模仍相对较小。但由于度普利尤单抗已于 2020 年在中国获批上市，弗若斯特沙 利文预计未来中国市场规模将快速增长，于 2024 年达到约 15 亿美元，并在 2030 年达到 43 亿美元，潜力巨大。

度普利尤单抗疗效优异，给 AD 的治疗树立了更高的标准。目前针对中重度 AD 的治 疗仍以外部用药为主，其中包括外用糖皮质激素、外用免疫抑制剂及系统用免疫抑制剂。 长期使用上述的药物，会严重损害患者的生活质量水平，例如长期使用糖皮质激素可能引 发内分泌紊乱，导致骨质疏松、向心性肥胖等副作用，而非选择性免疫抑制剂会整体压制 免疫系统，可能会引发如造血抑制、肿瘤风险的潜在风险。度普利尤单抗凭借着在中重度 AD 中良好的疗效，较好的安全性较好，给 AD 的治疗带来了新的曙光。同时也为 IL-4Rα 靶点药物打开了新的想象空间。

多款 IL-4Rα生物制剂步入 AD 适应症研发。从国内目前的 AD 适应症生物制剂的研 发进展来看，目前有 10 个在研的 IL-4Rα靶向药物。公司的 IL-4Rα单抗在针对中重度特 应性皮炎的适应症上已经进入了临床 Ib/II 期，公司预计在 2023 年第四季度将启动 III 期临 床试验，且该药物将在 2026 年获得批准上市。

慢性鼻窦炎伴鼻息肉疗法有限，生物制剂有望填补空白

慢性鼻窦炎患者众多，中国市场预计将迅速增长。慢性鼻窦炎为鼻窦的慢性化脓性炎 症，往往由急性鼻窦炎治疗不当转化而来，通常分为伴鼻息肉和不伴鼻息肉两种亚型。其 中，慢性鼻窦炎伴鼻息肉约占全部慢性鼻窦炎患者的 15%-25%（转引自康诺亚招股书）， 其特征包括鼻和鼻旁窦内膜出现肉样肿胀，患者症状包括鼻塞、鼻分泌物、面部疼痛与嗅 觉减退等。弗若斯特沙利文估计（转引自康诺亚招股书），2019 年我国慢性鼻窦炎患者达 到1.17亿例，该机构预计这个数字将于2030年突破1.3亿例，患者约占我国总人口的10%， 患者基数庞大。市场方面，由于诊断率及药物渗透有限，弗若斯特沙利文统计（转引自康 诺亚招股说明书）2019 年我国慢性鼻窦炎市场约为 3.93 亿美元，随着医疗水平的提高与 新型治疗药物的上市，且预计 2030 年我国慢性鼻窦炎药物市场有望达到 15.24 亿美元， 增长接近 300%。

传统疗法仍为主流，生物制剂逐渐打开市场。慢性鼻窦炎伴鼻息肉是一种难治性疾病， 患者往往需要长期的治疗计划来控制症状。目前药物治疗是慢性鼻窦炎患者的治疗首选， 有时也会辅以手术治疗。糖皮质激素凭借其有效的抗炎作用被广泛用于慢性鼻窦炎，其长 期使用的副作用也成为患者们使用时的隐忧。当糖皮质激素治疗无效后，通常会选择生物 制剂进行后续治疗，特别是针对难治性慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者。2020 年，欧洲鼻窦炎 和鼻息肉意见书（EPOS）发表，其中建议在符合单克隆抗体治疗标准的慢性鼻炎伴鼻息 肉患者中使用 IL5 单抗及抗 IL4/IL13 单抗治疗。此外，在 EPOS2020 中，各类生物制剂 的证据等级均获得了提升，有望在未来成为慢性鼻窦炎治疗的一线疗法。 公司的 GR1802 已经完成慢性鼻窦炎伴鼻息肉适应症的 I 期临床试验。目前，该产品 仍处于 II 期临床试验受试者入组阶段，公司预计 2027 年 GR1802 慢性鼻窦炎伴鼻息肉适 应症会获批上市。

GR1603：首个国产 IFNAR1 单抗，有望抢占先发优势

IFNAR1 参与系统性红斑狼疮发病过程，为极具潜力的药物靶点。I 型干扰素（IFN） 受体（IFNAR），是由 IFNAR1 和 IFNAR2 两个亚单位所组成。当 I 型干扰素（IFN）与其 受体结合后，会引起 IFNAR1 及 IFNAR2 的活化并形成特定的跨膜蛋白复合物还有 JAK1和 Tyk2 的酪氨酸磷酸化。Jak 激酶被活化，活化的 Jak 激酶会导致 STAT 蛋白的酪氨酸磷 酸化。活化后的 STAT 蛋白被转运至细胞核，与 IFN 刺激反应元件结合，调控靶基因的转 录活化，激活非特异的抗病毒途径和特异的适应性免疫途径，从而发挥各种生物学活性。 在系统性红斑狼疮（SLE）等多种自身免疫性疾病都存在 I 型干扰素过表达的情况，因此 调控 I 型 IFN/IFNAR 信号通路中的 IFNAR1 会是一个较好的治疗靶点。 GR1603 通过针对 IFNAR1 实现疗效。GR1603 为一款公司自主研发的重组全人源抗 IFNAR1 单克隆抗体，通过特异性结合 I 型干扰素受体复合物中的 IFNAR1，阻断 IFNα 等 I 型干扰素与其受体结合，从而抑制 I 型 IFN/IFNAR 信号通路，达到抑制相关炎性因子释 放的作用。目前公司的 GR1603 已经开展了在中、重度系统性红斑狼疮患者人群的临床试 验。

IFNAR1 抑制剂有望填补 SLE 国内市场空缺

我国系统性红斑狼疮药物市场广阔，生物制剂占比较低，预计会高速增长。系统性红 斑狼疮（SLE）是一种慢性、多系统的自身免疫性疾病，发病率及死亡率非常的高，可能 会导致严重的器官损伤、全身并发症甚至死亡。由于 SLE 无法治愈，目前针对 SLE 的治 疗通常在于管理及控制急性期的疾病症状，并在缓解期尽量降低复发风险，常用药物包括 抗疟药、类固醇、免疫抑制剂等。但现有疗法存在反应率不足、复发风险高、副作用明显、 而目前我国可选择的生物制剂有限及生物治疗在疾病早期阶段的可及性受到限制等，因此 我国 SLE 市场存在较大的为满足临床需求。

弗若斯特沙利文统计（转引自荣昌生物招股说明书），2020 年中国 SLE 患者达到 103.5 万人，未来将持续增加，治疗市场广阔。国内的 SLE 药物市场规模，则会随着国内患者基 数的持续增长以及生物创新药的不断推出，持续快速增长。弗若斯特沙利文预测（转引自 荃信生物招股书（申请版本第一次呈交）），在 2030 年我国 SLE 的药物市场会达到 34 亿 美元，其中生物制剂的占比会达到 65.7%，对应的市场空间为 22 亿美元；2021 年至 2025 年我国生物药的年复合增长率将达到 91.5%，呈高速增长态势。

靶向性生物药物具有前景，国内生物制剂选择较少。在 SLE 领域涌现出越来越多的 在研生物制品，靶向性生物药物具有多种潜在优势：首先，靶向性生物药可高度特异性地 结合并抑制潜在致病靶点，从而减少全身性副作用的发生、提高治疗窗口并提升临床疗效； 其次，靶向性生物药的使用也可以减少甚至停用传统药物（例如激素），从而减少传统药 物带来的副反应。综上，靶向性生物药物有望实现比传统治疗更好的临床安全性和疗效。 根据公司招股书，目前国内获批上市的生物制剂仅有 2 款，分别为 GSK 的贝利尤单 抗贝利尤单抗和荣昌生物的泰它西普。IFNAR1 抑制剂有望成为下一款国内获批用于 SLE 的生物制剂。阿斯利康首创的 IFNAR1 抑制剂 Anifrolumab，于 2020 年获得 FDA 批准上 市，成为 10 多年来唯一的 SLE 新疗法。Anifrolumab 的一项 III 期研究(TULIP-2)及一项 IIb 期研究(MUSE)显示其在中重度 SLE 患者具有显著的临床获益，证明 IFNAR1 抑制剂的疗 效。目前，国内尚无 IFNAR1 靶向药物获批，公司的 GR1603 为国内首款进入临床 Ib/II 期的相关药物，公司预计在 2024 年会启动临床 III 期。

肿瘤管线：多款创新性双抗，深度探索 CD3 靶点

GR1803：BCMA×CD3 特异性双抗，剑指多发性骨髓瘤

BCMA 为血液瘤重要靶点，强生辉瑞双抗证实靶点疗效。BCMA 通常表达在健康人 群的浆细胞上，而多发性骨髓瘤患者的恶性浆细胞往往高度表达 BCMA，这使其成为一种 用于多发性骨髓瘤（r/rMM）免疫疗法极具吸引力的靶点。关于另一靶点，CD3 分子与 T 细胞表面的 T 细胞受体（Tcellreceptor，TCR）组成 TCR-CD3 复合体，在 T 细胞抗原识 别、活化增殖、凋亡及清除异体抗原或对自身抗原耐受等免疫应答过程中具有极其重要的 作用。BCMAxCD3 双抗能够通过双重靶向重定向作用，激活内源性 T 细胞杀伤癌细胞， 实现抗癌疗效。 2022 年 8 月 24 日，强生的 teclistamab 在欧盟有条件获批单药治疗 r/rMM，成为全 球首个上市的 BCMAxCD3 双抗。II 期临床试验结果显示，teclistamab 的 ORR 为 62%， 且无论细胞遗传学风险或先前治疗难治性的程度如何，ORR 均一致。另外，辉瑞公司研 发的同款靶点药物 Elranatamab 在一项 r/rMM 的 2 期临床试验（MagnetisMM-3）的中期 分析数据显示，Elranatamab 的 ORR 为 60.6%，其中 89.5%患者的客观缓解仍在进行中， 没有确认疾病进展或死亡。

GR1803 是一款自主研发，具有特点的 BCMA/CD3 双抗。GR1803 具有 3 大特点，1） 其结构与单抗高度类似，这样的结构能减少由于自身结构差异过大而导致免疫原性的可能 性；2）两个靶点具有非对称亲和力设计，这种的设计既能保证药物可以募集并激活 T 细 胞杀伤肿瘤细胞，又可以减少因 CD3 抗体导致的 T 细胞非特异性激活，从而降低 GR1803 在体内的毒副作用；3）在临床前药效学实验中效果优异，根据公司招股书，在两种不同 的多发性骨髓瘤相关的小鼠肿瘤模型中展露出高效的抑制肿瘤生长作用，抑瘤率分别达到 89%和 92%。公司的 GR1803 和国产同靶双抗药物大体研发进度接近，均处于临床 I 期。

GR1901：首款国产 CD123×CD3 特异性双抗，面向急性髓系白血病

CD123 白血病重要靶点，双靶药物双管齐下。CD123 抗原又称人白介素-3（IL-3）受 体的 α 亚基。CD123 通常在造血干细胞上表达，但是在大多数白血病肿瘤细胞上高水平表 达，使得成为新型 AML 治疗的理想靶抗原。此外，CD123 高表达的 AML 患者中，分子 水平上存在更高的细胞分裂活性和抗细胞凋亡，临床预后更差。CD3 分子的作用如上文所 述，是 T 细胞表面重要的标志，具有多重作用。CD123×CD3 通过一端靶向 CD123 抗原， 另一端靶向 T 细胞表面的 CD3，招募 T 细胞到 CD123 阳性的肿瘤细胞附近，并激活 T 细 胞对肿瘤细胞进行攻击，实现激活自身免疫细胞杀伤肿瘤细胞的作用。

GR1901 为公司自主研发的双抗，国内急性髓系白血病用药存在市场空缺。根据公司 招股书，从目前的国内用于治疗急性髓系白血病的生物制品在研情况来看，当前市场对于 CD123×CD3 双抗的研发仍处于早期，竞争相对较小。公司的 GR1901 为国内首款进入临 床 I 期的 CD123×CD3 双抗，除公司外，目前国内尚未看到同靶点的双抗处于研发阶段。 另外，目前国内也尚无用于急性髓系白血病治疗的生物制剂，治疗主要依靠化疗药物，因 此生物靶向药存在较大为满足临床需求。

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