2023年医药行业专题报告：阿尔兹海默病，千万患者迎来新疗法帮助

阿尔兹海默病（AD）：中国AD患者达1000万，发病机制暂未清晰

全球痴呆患者超5500万，其中阿尔兹海默病患者占比约60%-70%

痴呆症是全球第七大死因，全球患者超5500万。据WHO报道，痴呆症目前是全球第七大死因，目前全球超5500万人患 痴呆症。 阿尔兹海默病是痴呆症最常见的形式，占病例数60%-70%。据WHO报道，阿尔兹海默病是痴呆症的最常见形式，占病 例数的60%-70%，对应人群约为3300万-3850万，患者数量庞大。 妇女受到痴呆症的直接和间接影响尤为严重，且女性患者占比超60%。据《Lancet Public Health》和WHO报道，女性 痴呆患者数多于男性（女性：男性=1.69:1），妇女因痴呆症造成的残疾调整生命年数和死亡率更高，需要得到更多关注。

AD患者随疾病进展逐渐失去生活能力，晚期确诊后生存时间不足5年

患者随阿尔兹海默病进展而逐步失去生活能力。阿尔兹海默病患者在最早起尚未出现临床症状，往往会出现一些生物标志 物信号。随疾病进展，患者记忆力、语言功能、行为能力和人格都都会发生改变与退化，在阿尔兹海默病发展至晚期时， 患者会确诊为痴呆症。 晚期患者确诊后平均生存时间为3-4年。确诊为晚期阿尔兹海默病（痴呆症）的患者平均生存时间为3-4年，患者失去独 立自主能力，生存质量较差且医疗费用与人工费用均花费较高。

中国阿尔兹海默病患者约1000万，总治疗费用超1万亿元

关爱中国1000万名阿尔兹海默病患者刻不容缓。根据国家卫生健康委介绍，目前我国60岁及以上老年人中约有1000万名 阿尔兹海默病患者，对于阿尔兹海默病患者的重视是刻不容缓的。 阿尔兹海默病患者治疗成本呈逐年上升状态，2050年总额将超13万亿元。根据《中国阿尔茨海默病报告2021》报告，我 国2015年阿尔兹海默病患者的总治疗费用约为1.2万亿元，而随着年治疗费用的逐步上升以及患病人数的增加，至2050年 将增长至约13.2万亿元，成为庞大的医疗费用支出。

阿尔兹海默病发病机制尚未清楚，主流为3种假说

Aβ学说：Aβ沉积形成淀粉样斑块是AD的主要病理特征之一。Aβ由淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP） 经分泌酶降解生成，在阿尔兹海默病患者中，Aβ会逐步结合在一起并形成更大的不溶性物质，最终形成蛋白斑。 Tau蛋白异常磷酸化学说：神经元纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）的发生是阿尔兹海默病患者的另一个主要 病理特征。病理状态下，胞内Tau蛋白过度或异常磷酸化，使其丧失促微管组装的生物学活性，使微管解聚、轴突运转出 现障碍，进而导致神经元变性，引起神经细胞的凋亡，造成阿尔兹海默病的发生。 胆碱能学说：阿尔兹海默病患者基底前脑核内胆碱能神经元严重丢失，这导致合成乙酰胆碱的乙酰胆碱转移酶（ChAT） 活性降低，突触前胆碱能递质严重耗竭，从而导致认知功能下降。

阿尔兹海默病（AD）：诊断明确化，FDA建立加速获批帮助新产品快速上市

新版指南将AD诊断简化，以Biomarkers作为唯一诊断指标

阿尔兹海默病是以生物标志物为定义的一种神经退行性疾病。由于多种神经系统类疾病均会导致患者出现痴呆等症状，因 此阿尔兹海默病特指以某些代表性的生物标志物为主的神经系统退行性疾病。 旧指南以A/T/N作为诊断标准。在2018年的NIA-AA发布的诊断框架中，阿尔兹海默病的诊断以A（PET Aβ plaques/CSF Aβ42）/T（PET cortical tau/CSF phosphorylated tau）/N（CSF total-tau etc.）根据不同的生物标志 物指标，将患者分为正常状态、阿尔兹海默症状持续期以及非阿尔兹海默导致的病理变化期。 新指南以Biomarkers作为唯一诊断标准。在2023年新指南中，一旦任意核心生物标志物被诊断为阳性，则可以将患者定 义为阿尔兹海默病患者。

生物标志物诊断分为脑脊液（CSF）与PET两种方法

CSF（脑脊液）诊断以腰椎穿刺术为主。在临床中对患者脑脊液的抽取往往采用腰椎穿刺术，在临床中可识别患者Aβ蛋白 与Tau蛋白病变，然而由于属于穿刺手术，可能会让患者产生血性脑脊液问题、术后感染和低颅内压综合征等问题。 PET（正电子发射型计算机断层显像）法可通过核素标记以及影像学检验来判断患者病变情况。PET 是目前核医学领域最 高水平的临床检查影像技术。其大致方法是：将短半衰期的放射性核素（如 18F，11C 等）标记到各种生命必需的化合物、 代谢产物或类似物上而不改变它们的生物活性，通过影像学来判断患者Aβ蛋白以及Tau蛋白变性情况。CSF与PET在诊断上并无差异。根据《Neurology》发表的研究表明，使用CSF与PET在诊断AD患者中并未有差别，两种 方法在诊断早期AD患者中均具备高准确率。

FDA基于生物标志物建立加速批准制度

已有2款Aβ药物基于生物标志物获得加速批准：Biogen的Aducanumab/Lecanemab均基于生物标志物（Aβ淀粉样蛋白 清除）获得加速批准，礼来的Donanemab今年1月因长周期患者数量较少原因被FDA拒绝加速批准。 Lecanemab基于临床表现改善获得完全批准。今年7月，基于Lecanemab在早期阿尔兹海默病患者中的各项认知评分改 善数据，FDA完全批准Lecanemab上市。这一获批也使得该产品成为第一款获得完全批准的Aβ抗体药物，成功打开Aβ抗 体药物的商业化之门。

阿尔兹海默病（AD）：Aβ抗体有望点燃赛道热情，创新疗法持续推进

传统治疗方法以胆碱酯酶抑制剂以及谷氨酸受体拮抗剂为主

治疗药物有限，阿尔兹海默病患者急需新疗法。目前阿尔兹海默病类疾病主要应用药物有胆碱酯酶抑制剂、谷氨酸受体拮 抗剂和Aβ抗体类药物等。代表产品有多奈哌齐、卡巴拉汀和美金刚等。 多奈哌齐作为经典的阿尔兹海默病类药物，可治疗所有阶段的阿尔兹海默病患者。在轻至中度以及中至重度的阿尔兹海默 病患者中，使用多奈哌齐的患者的阿尔兹海默病AS-cog和阿尔兹海默病CS-阿尔兹海默病L评分均得到改善且有统计学差 异（轻中度阿尔兹海默病 阿尔兹海默病AS-cog（24W）：+3.0；中重度阿尔兹海默病 阿尔兹海默病CS-阿尔兹海默病L （24W）：+1.8），表明药物可有效治疗阿尔兹海默病患者。多奈哌齐与美金刚分别获批与1996与2003年，之后多年未有新机制药物在阿尔兹海默病上获批。

Aβ抗体药物Aducanumab出师不利，商业化不及预期

Aducanumab在两项3期临床中展现相反结果。在EMERGE III期临床研究中，Aducanumab高剂量组可有效缓解患者认 知下降，但在ENGAGE III其中，Aducanumab未能达到显著性差异，两项3期研究呈相反结果。 FDA基于定量药理学对产品进行批准，缺乏说服力。FDA此前基于药物浓度-Aβ浓度的关系来验证药物有效性，相关说法 得到如FDA药物专家委员会等多重质疑。 CMS针对Aβ药物颁布政策，限制Aβ抗体药物支付范围。针对Aducanumab的获批，CMS颁布法则，对于Aβ抗体类药物 （获加速批准），Medicare只覆盖参加临床试验的患者的费用，不覆盖其他患者。CMS的政策也使得Aducanumab的商 业化成绩不及预期，2022年全年销售额仅4800万美元。

升级换代，Lecanemab成为首个完全批准的Aβ药物

Biogen第二款Aβ药物Lecanemab迎来升级，更针对Aβ低聚物进行降解。相较于Aducanumab，Lecanemab与与毒性 更高的Aβ低聚物以及原纤维结合能力更强，更能特异性清楚患者体内的Aβ毒性结合物。 患者认知均得到有效缓解，Lecanemab迎来FDA完全批准。2023年1月，FDA基于生物标志物Aβ批准了Lecanemab上 市，为加速审批；7月，FDA基于lecanemab的临床疗效数据将加速获批变为完全批准。 Medicare已完全覆盖，Lecanemab商业化之路已开启。随着FDA的完全批准，Medicare目前已完全覆盖Lecanemab。

Donanemab有望成为第二款获完全批准的Aβ抗体药物

在各类人群中均能缓解患者认知下降，最高达60%。在全部早期阿尔兹海默病人群中，患者在接受Donanemab治疗后分 别减缓i阿尔兹海默病RS与CDR-SB达22%和29%；在轻中度Tau表达人群中，患者i阿尔兹海默病RS与CDR-SB减缓达35% 与36%；在轻度认知障碍及低中度Tau人群中，患者i阿尔兹海默病RS与CDR-SB减缓达60%与46%。以上结果表明 Donanemab可显著减缓早期阿尔兹海默病患者人之下降且在部分人群中有更为突出的疗效。 Donanemab年底将冲击完全批准。Donanemab 1月份未获得FDA的加速批准（使用药物超12个月的患者数量不足）， 礼来将在年底前递交Donanemab的完全批准申请。

阿尔兹海默病赛道热情重燃，全球已有超600款新药布局

全球阿尔兹海默病在研新药超600款，靶向Aβ与Tau的药物合计占比约1/5。根据insight数据库，目前全球有623款在研 且活跃的阿尔兹海默病治疗药物，其中靶向Aβ和Tau的药物加和后为121款，占比约达到1/5。

阿尔兹海默病赛道风起云涌，众多药企布局。随着靶点机制的深入研究以及庞大的患者适应症人群，近年来默沙东、艾伯 维和BMS等多家MNC均布局阿尔兹海默病赛道，布局的靶点也呈现多样化。我们认为，阿尔兹海默症人群庞大，目前治 疗手段有限，随着20年来首个阿尔兹海默病药物获得FDA完全批准，该赛道已经迎来重要催化剂。然而，目前获批的药物 副作用明显且只能延缓患者认知下降，新靶点及新药物在临床方面具有充足的改进空间，看好赛道后续发展。

报告节选：

编辑：火腿肠