2023年科伦博泰生物研究报告：看好公司ADC项目国际化潜力

一、全面集成ADC平台，孵化全球重磅品种

（一）公司简介

公司成立于2016年，原为科伦药业旗下子公司之一，专注于解决中国及全球重 大未满足医疗需求的创新药物研发，目前已具备创新药物开发全流程的能力，包括 研发、生产、质量控制及商业化。尤其在抗体偶联药物（ADC）开发领域，公司已 经积累超过10年的经验，是全球少有的建立全面一体化ADC平台OptiDC的生物制药 公司之一，也是首家将临床前ADC候选药物授权给TOP10跨国药企的中国公司。公 司正在快速推进33款差异化且具有临床价值的产品管线，其中14款进入临床阶段。 公司自研的PD-L1单抗A167已经于2021年向CDE递交NDA用于治疗RM-NPC，公司 有望于今年实现首款产品商业化。首个ADC产品A166三线治疗HER2阳性的晚期乳 腺癌的NDA也已于今年5月获得CDE受理。公司于今年7月11日正式登陆港交所上市。

（二）经验丰富的管理团队

公司的核心管理层在新药研发、生产、销售有超过二十年的产业经验：（1）董 事长刘革新先生为科伦药业的创始人，主要负责监督本集团的管理及战略发展；（2） 总经理葛均友博士负责本集团企业与业务战略，在药品生产、质量监督方面有近三 十年的管理经验；（3）首席科学官谭向阳博士在新药研发方面有逾三十年的经验， 曾在Pfizer、Biogen等国际知名药企担任主任科学家，并在和铂医药、映恩生物等国 内创新药企担任高管；（4）高级副总裁冯毅先生在海内外药物监管方面有丰富的经 验；（5）首席商务官郭永先生在礼来、罗氏等知名药企积累了丰富的销售管理经验。

（三）股权结构

股权集中，科伦药业为第一大股东。截至2023年7月11日，科伦药业持股53.54%， 成都科伦汇才等四家员工激励平台持股15.49%。此外，默沙东持股比例也达到6.23%， 通过股权合作有望加深两家企业的长期联系，拓展核心产品的全球市场潜力。

（四）技术平台与产品管线

公司已经建立三个分别专注于ADC、大分子及小分子技术的核心平台，涵盖不 同类型药物的全流程开发，并能实现相互协同。 ADC：公司是全球少数建立全面集成ADC开发平台的生物制药公司之一，该平 台支持公司在ADC整个生命周期的研发。基于对生物靶点和疾病的深入了解、经验 证的ADC开发专业知识以及多样的ADC核心元件库，公司的OptiDC平台能够针对不 同的靶点定制ADC，以解决不同疾病领域的未满足需求。目前公司在该技术平台基 础上已经孵化出多款差异化ADC产品，在超过1160名患者体内进行临床验证（截至 招股书日期）。Kthiol是公司ADC差异化设计策略典型，具有安全性与有效性之间的 优化平衡特点，已经成功用于SKB264的开发。此外，公司还有HER2、CLDN18.2、 Nectin-4等多个靶点ADC处于临床阶段。

大分子：该平台作为ADC平台的补充，同时也是免疫治疗及靶向治疗管线的基 础。PD-L1单抗A167已经递交NDA，EGFR生物类似物处于III期，处于早期阶段的还 有PD-L1/CTLA4双抗等大分子项目； 小分子：重点关注化合物优化。目前进展最快的是RET抑制剂A400，已经处于 III期，拟用于治疗RET+NSCLC；A223是新一代JAK抑制剂，是公司开拓非肿瘤领域的代表性产品，计划今年下半年进入注册临床研究阶段。

（五）MNC药企背书，公司优质ADC项目实现全球化开发

公司的管线价值及药物开发能力得到了跨国药企的高度认可，核心产品的全球 市场潜力将被进一步挖掘。公司先后与默沙东达成三项ADC产品相关交易，将 SKB264（除大中华区以外的全球区域）、SKB315（全球权益）、七项临床前 ADC资产独家授权给默沙东，前期及里程碑付款合计高达118亿美元。其中于2022 年12月达成的七项临床前ADC资产合作是迄今国内药企获得的规模最大的对外许可 交易，也是当年全球生物制药行业最大的合作。

二、SKB264：有望成为首款上市的国产TROP2ADC

（一）TROP2ADC市场空间广阔

TROP2是治疗多种上皮源实体瘤的关键靶点。TROP2(人滋养层细胞表面抗原 2)是一种跨越细胞膜的钙信号转导蛋白，在正常组织中低表达，但在许多上皮癌中， 尤其是在几种难以治疗的癌症中过度表达，宫颈癌（88.7%）、甲状腺（82.5%）、 包括乳腺癌（62.4%，其中三阴性乳腺癌78.1%）、NSCLC（腺癌64%，鳞癌75%） 等。此外，TROP2还与肿瘤侵袭、进展及转移有关。

TROP2通过介导多条信号通路来促进癌细胞增殖，如：（1）Trop2胞内结构域 的丝氨酸残基可被PKC磷酸化，导致细胞内Ca2+浓度增加，从而激活MAPK通路， 加速细胞周期，促进癌细胞增殖；（2）在TACE、γ-分泌酶和PS-1/2的联合作用下， Trop2被水解为ICD，进入细胞核后，上调细胞周期蛋白D1和原癌基因c-myc，促进 细胞增殖；（3）TROP2还可以通过增加BCL-2和减少BAX的表达抑制细胞凋亡等。

Trodelvy 上市撬开 TROP2 ADC 百亿市场空间。尽管 TROP2 在正常组织中低 表达，但是覆盖大面积的体表组织，包括皮肤、口腔粘膜、食道以及易受毒性影响的 器官如胰腺、肾脏等，因此避免潜在的毒性是相关药物开发的重点，而能够实现“定 点爆破”的 ADC 药物就成为研究的热点。目前全球仅有 Trodelvy 一款 TROP2 ADC 上市，于 2020 年 4 月获批三线治疗三阴乳腺癌，直接促进了当年 9 月其原研企业 Immunomedics 被吉利德以 210 亿美元高价收购，也是当年医药领域最大的一笔收 购案。Trodelvy 上市后迅速放量，2022 年全球销售额为 6.8 亿美元。

Trodelvy 的成功点燃了全球药企研发 TROP2 ADC 的热情：DS-1062 由第一三 共开发，于 2020 年 7 月被阿斯利康以最高 60 亿美元（首付款 10 亿美元+开发里程 碑款 10 亿美元+销售里程碑款 40 亿美元）引进，已在乳腺癌、肺癌领域开展多个全 球 III 期临床；公司的 SKB264 是进度最快的国产 TROP2 ADC，已在国内开展两项 III 期临床分别治疗 3L TNBC 和 3L NSCLC。根据公司招股书援引的弗若斯特沙利 文资料，TROP2 ADC 全球市场规模有望在 2030 年达到 259 亿美元；国内市场有 望达到 236 亿元，复合年增长率为 103%。

（二）SKB264可能为同类最佳

1. 差异化设计扩大SKB264的治疗窗口，在机制上，赛妥珠单抗将SKB264选择性地引导至TROP2表达的肿瘤细胞，利 用细胞内溶酶体及细胞外肿瘤微环境中的酸性pH值，一旦被肿瘤细胞内化，连接子 就会裂解，释放KL610023。一方面，KL610023嵌入细胞DNA中，抑制TOPO1，使 复制过程中的DNA损伤，导致细胞凋亡。另一方面， KL610023还能渗透到SKB264 未结合的旁观者细胞中，即引发旁杀效应，这有助于克服TROP2表达不均匀的肿瘤 中的异质性。

SKB264与Trodelvy、DS-1062相比：（1）抗体：都选择人源化的IgG1单抗， SKB264和Trodelvy亲和力相似，高于DS-1062；（2）Linker：SKB264和Trodelvy 都使用CL2A 连接子，可以提高抗体与毒物的结合比，同时， SKB264通过不可逆 的位点特异性甲磺酰基嘧啶一硫醇偶联提高了linker与抗体连接的稳定性；（3）毒 素：都使用中等毒性的喜树碱类衍生物，通过抑制DNA的复制导引发靶向杀伤，但 由于连接方式不同，SKB264相比Trodelvy能实现更高DAR值。在细胞系衍生异种移植物(CDX)模型中，与相同剂量的Trodelvy相比，使用 SKB264治疗的TGI在第21天优于Trodelvy的TGI，尤其是3 mg/kg SKB264所达到的 TGI高于Trodelvy 10 mg/kg所达到的TGI，表明SKB264可以较低的剂量给药以最大 限度地减少不良反应，同时保持相当甚至更好的疗效。

2. 治疗三阴性乳腺癌数据优秀 乳腺癌（BC）是全球最高发的癌症类型，三阴性乳腺癌（TNBC），是其缺乏雌 激素、孕激素和HER2受体的亚型，约占BC的15%。与其他BC亚型相比，TNBC的 预后结果更差，约85%的TNBC患者在诊断时已为晚期，五年生存率约为12%。 TROP2在大约88%的TNBC患者高表达。 目前化疗、免疫疗法及靶向疗法是美国和中国推荐用于治疗晚期TNBC的治疗方 案。一线治疗主要是单药化疗或联合两种化疗，二线治疗包括双药化疗、PD-(L)1抑 制剂联合化疗。三线以上治疗方案包括Trodelvy、脂质体化疗等，针对BRCA突变患 者还可以使用PARP抑制剂。现有的免疫疗法和PARP抑制剂治疗依赖于PD-L1的表 达或BRCA的突变状态，获益患者有限。尽管Trodelvy提高了大量重度经治患者的生 存率，但许多患者仍然无应答或耐药，同时FDA还就Trodelvy的中性粒细胞减少症和 严重腹泻发出黑框警告，因此存在较大的未满足需求。

SKB264相比Trodelvy有疗效和安全性优势。在SKB264三线治疗TNBC的II期 研究中，共入组55例患者，经受≥3次系统治疗比例88%，接受4mg/kg或5mg/kg， ORR为40%（在Trop2高表达患者中为55%），中位PFS为5.7个月。非头对头数据 比较显示，在研TROP2 ADC药物治疗重度经治TNBC患者ORR相差不大，但 SKB264在延长PFS方面有一定优势，而且SKB264使用剂量更低，对患者的耐受性 也较好。≥3级中性粒细胞减少症发生率更低，因不良事件导致药物减量或中断比例 更低，未观察到肺炎。基于II期优异的数据，SKB264已被CDE授予突破性疗法认定， 注册III期也已于2022年8月开始招募患者，因此也成为首个进入关键临床阶段的国产 TROP2 ADC。公司预计将于今年底申报NDA。

有联合PD-1向一线前移的潜力。SKB264还可以将T细胞引入肿瘤部位与PD- (L)1单抗产生协同，促进肿瘤细胞受到免疫攻击。目前公司已经就SKB264联合A167 或K药开展多个II期临床，有望拓展SKB264在一线治疗的潜力。在一项国内II期试验 中，SKB264联合A167一线治疗TNBC，截至2022年12月29日，在7名可评估患者中， 6名实现PR一名有SD，首次扫瞄的目标病变缩减为25%。ORR为85.7%（包括未经 确认的反应）而DCR为100%。

2. 为HR+/HER2-BC患者增加可选内分泌治疗进展后治疗方案 HR+/HER2- BC是BC中最高发的亚型，约占全球BC病例总数的55%， HR+/HER2- BC的TROP2表达远高于HER2+ BC。现有一二线治疗主要是各种内分 泌治疗方案，包括芳香化酶抑制剂（AI）联合CDK4/6抑制剂和SERD联合或不联合 CDK4/6抑制剂等，但是40-50%的晚期HR+/HER2- BC患者对内分泌治疗产生耐药 性，目前可用的有效治疗方案有限。Trodelvy是在美国唯一获批用于治疗晚期 HR+/HER2- BC 的TROP2 ADC，同样获批治疗HER2- BC的ADC还有HER2 ADC 药物Enhertu（DS-8201）。

DS-8201定义HER2低表达BC治疗新标准，但仍有可竞争空间。非头对头数据 显示，DS-8201治疗HER2低表达BC患者疗效都优于Trodelvy：ORR 52.9% VS 21.0%，mPFS 9.9 VS 5.5个月。安全性方面，DS-8201血液学毒性更低。但是间质 性肺炎发生率较高，在Breast-04研究中，发生7例死亡，其中肺炎致死3例，败血症 致死2例。因此在改善安全性方面，后来者仍有竞争空间。在SKB264全球II期研究中， 截至2022年11月15日，共有39名HR+/HER2- BC患者入组，在28例反应可评估患者 中，ORR为42.9%，DCR为85.7%，未发生肺炎或导致死亡的TRAE。该适应症也已 获得CDE给予的突破性疗法认定。

3. 三线治疗EGFR突变NSCLC数据靓丽 肺癌是国内第一大癌种，其中85%为非小细胞肺癌（NSCLC），约55%NSCLC 患者在确诊时已为晚期，美国及中国晚期NSCLC患者的五年生存率分别约8%及低 于5%。约64%至75%的NSCLC患者中存在TROP2过度表达。 根据是否存在驱动基因突变，可将NSCLC患者的治疗方案分为两大类：（1） 对于驱动基因突变阳性的晚期NSCLC，一线治疗方案为相应突变基因的酪氨酸激酶 抑制剂（TKI），如最常见的驱动基因突变是表皮生长因子受体（EGFR），约占国 内NSCLC人群的30%。

EGFR TKI用于治疗EGFR突变患者，受治疗过程多种耐药突 变的驱动，EGFR TKI已经发展至三代，覆盖EGFR突变患者的一二线治疗。对于TKI 无效的患者，则使用铂类双药化疗或联合贝伐珠单抗、PD-（L）1单抗等，TKI治疗 后进展的治疗方案相对有限。（2）对于驱动基因突变阴性的患者，一线方案包括双药化疗或联合PD-(L)1单抗，二线方案包括PD-(L)1单抗、化疗或多靶点TKI。尽管有 可用的治疗方案，晚期NSCLC患者的预后仍然很差，而且缺乏对更广泛患者有效的 治疗方案。

SKB264三线治疗EGFR突变NSCLC患者疗效数据处于第一梯队。作为全球I/II 期扩展队列的部分，SKB264表现出后线治疗晚期NSCLC患者的良好效果，尤其是 对经受EGFRTKI治疗的伴EGFR突变的患者。非头对头数据比较显示，SKB264和 B01D1单药疗效于在研创新疗法中属于第一梯队，ORR分别为60%vs63.2%，远高 于其他ADC的单药疗效（如Trodelvy、U3-1402、Dato-DXd单药ORR不超过40%）， 同时SKB264疗效更加持久，中位PFS为11.1个月。公司也已经获得该适应症的突破 性疗法认定，同时启动了III期临床。

在EGFR野生型NSCLC亚组中，SKB264也表现出一定疗效。21例患者均经受 化疗和免疫治疗，中位随访11.5个月，ORR为26.3%，DCR为89.5%，mPFS为5.3 个月。同时公司还在联合PD-(1)L单抗拓展SKB264一线治疗野生型NSCLC的潜力。

（三）SKB264盈利预测

SKB264有多项III期研究正在进行，预计SKB264将于2025年在国内开始商业化， 国内市场销售额峰值有望突破70亿元，大中华区以外的商业化将由默沙东负责，本 报现主要考虑美国市场。根据协议，公司将取得中个位数至低双位数销售分成，假 设随着SKB264的放量，分成比例将逐渐提高，最高可达12%。预计SKB264分成后 总销售额有望达到80亿元。

1. 乳腺癌领域 （1） TNBC 3L 国内：假设SKB264于2025年上市。2022年国内乳腺癌新发病例约43万人（来 源：Cancer statistics in China and United States, 2022: profiles, trends, and determinants（Changfa Xia等，Chin Med J (Engl).），随着城镇化的推进叠加人口 老龄化的加快，假设乳腺癌年增长率为2%。三阴性占乳腺癌比例约为15%，TNBC 预后很差，约85%患者诊断时已为晚期（来源：公司招股书），预计诊疗率较高，假 设一线治疗比例为75%，随着上市药物的增多，治疗比例增加。Trodelvy已在国内上 市，结合SKB264临床更优的数据，假设其渗透率峰值有望达到20%。

由于Trodelvy 国内价格未知，参考Enhertu内地挂网价格，赠药后月治疗费用约3万元，假设SKB264 初上市价格为3万元，上市两年后纳入医保，降价50%，后每年降价15%。患者平均 治疗月数参考SKB264 II期mPFS约6个月。考虑到Trodelvy已经上市，以及SKB264 已获得突破性疗法认定，假设获批概率为80%。美国：假设SKB264于2026年上市。根据美国癌症协会数据，美国乳腺癌发病人 数约30万人，由于美国经济水平更高，居民支付能力较强，诊疗率较国内更高，因 此适当调高前线治疗的比例。考虑到Trodelvy于2020年就在美国上市，先发优势明 显，因此适当调低SKB264的渗透率。美国尚未进入注册临床阶段，稍下调获批概率 为70%。

（2） TNBC 1L 公司预计于明年H1启动III期，假设2027年上市。SKB264联合PD-(L)1的初步数 据显示其较免疫联合化疗的优势，假设其渗透率峰值为20%。现有双药化疗、PD-1 单抗联合化疗的mPFS约7-8个月，因此假设SKB264平均治疗月数为8个月。结合临 床进度，假设获批概率为65%。（3） HR+╱HER2-BC 2L 国内乳腺癌整体生存率超过80%（来源：人民网），约5-10% HR+╱HER2-BC 患者初诊为晚期，五年生存率约30%，因此预计乳腺癌患病人数约190+万。HR+╱ HER2-约占BC 60%（来源：肿瘤瞭望）。考虑到DS8201较Trodelvy的明显优势， 适当下调SKB264的渗透率峰值为10%。平均治疗月数参考Trodelvy mPFS约5个月。 SKB264已获得突破性疗法认定，假设获批概率75%。

2. 肺癌领域 肺癌的治疗方案随着驱动基因的状态、组织表型的不同有较大差异，因此我 们分别进行预测，核心假设如下：（1） EGFR突变(EGFR TKI失败) 根据招股书，SKB264治疗EGFR突变患者的III期临床将于今年H2展开，假设 2026年上市。国内肺癌发病人数约87万人（Cancer statistics in China and United States, 2022: profiles, trends, and determinants（Xia, Changfa，Chinese Medical Journal）），其中约80-85%为NSCLC（原发性肺癌诊疗指南（2022年版））。

NSCLC 患者中，约25-30%为鳞癌（来源：梅斯医学），在鳞癌患者中EGFR突变比例约6% （来源：EGFR mutations subset in Chinese lung squamous cell carcinoma patients （Ying Sun，Mol Med Rep.）），在肺鳞癌患者中EGFR突变比例约50%（来源： 医脉通）。EGFR TKI已经成为EGFR突变患者的标准治疗方案，因此随着新一代药 物的获批，治疗比例增加。SKB264的临床数据表现处于现有疗法中的第一梯队，因 此假设渗透率峰值为20%。SKB264在I期研究中取得11个月的mPFS，考虑到样本量 较小，预计III期研究中该值可能下调，因此假设平均治疗月数为9个月。SKB264治 疗该适应症已经获得突破性疗法认定，结合临床进度，假设获批概率80%。

（2） 驱动基因阴性 鳞癌：2L SKB264联合PD-(1)单抗治疗肺癌的篮子研究处于II期，假设2026年上市。治疗 驱动基因阴性的临床处于II期，在NSCLC患者中，ALK融合基因阳性比例约5%，其 中在肺腺癌中的比例约6.6-9.6%（来源：生物在线），因此假设在肺鳞癌患者中ALK 融合基因阳性比例约1%。ROS1在NSCLC中阳性比例为1-2%，肺腺癌中更加常见 （来源：Recent Advances in Targeting ROS1 in Lung Cancer（Jessica J Lin 1 and Alice Shaw, J Thorac Oncol.）），假设ROS1阳性在腺癌中比例为2%，鳞癌中为1%。 现有PD-1单抗二线治疗驱动基因阴性鳞癌的OS约12-17个月，阿法替尼治疗mPFS 约3个月（来源：CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2022），假设平均治疗月数为4个月。

（3） 驱动基因阴性 鳞癌：1L 现有免疫联合化疗一线治疗mPFS为6-9个月，假设平均治疗月数为9个月（来源： CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2022）。一线治疗难度较二线治疗更大，因此获批概率假设更低。 （4） 驱动基因阴性 非鳞癌：2L 现有PD-1单抗二线治疗驱动基因阴性非鳞癌患者的mPFS约4个月（来源： CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2022），假设平均治疗月数为5个月。考虑到SKB264 患者在非鳞癌患者中的疗效可能更好，假设获批概率稍高于鳞癌，为50%。 （5） 驱动基因阴性 非鳞癌：1L 现有PD-1单抗联合化疗一线线治疗驱动基因阴性非鳞癌患者的mPFS约10个月 （来源：CSCO非小细胞肺癌诊疗指南2022）。一线获批概率低于二线治疗，假设 获批概率为40%。

三、A166聚焦HER2+实体瘤，HER2+乳腺癌(3L)BLA

HER2是成熟的抗癌靶点。HER2是一种细胞表皮受体，在正常组织中低表达， 但在多种肿瘤细胞中高表达（乳腺癌15-30%，胃癌 10-30%等）。HER2是EGFR家 族中的一员，该家族还包括HER1、HER3、HER4，所有受体都通过单体或二聚体的 活性形式调节细胞增殖和分化，而HER2是唯一可以与其他任何成员形成二聚体激活 下游通路的受体。自从第一款HER2单抗——曲妥珠单抗——于1998年上市以来，已 有多款HER2靶向药在全球获批上市，包括单抗、TKI、ADC等。国内已经上市三款 HER2 ADC，分别为罗氏的T-DM1、第一三共/阿斯利康的DS-8201以及荣昌生物的 维迪西妥单抗，其中T-DM1和DS-8201获批适应症均为乳腺癌。

A166可能成为首批上市治疗HER2+ BC的国产ADC。虽然已有三款HER2 ADC 获批，但其治疗效果仅限于少数HER2+实体瘤患者，而且在安全性方面也有提升空 间，如DS-8201的间质性肺炎毒性，因此市场对于扩大HER2+实体瘤治疗选择的差 异化ADC仍存在较大未满足需求。A166是公司自主开发的HER2 ADC，其NDA申请 已被CDE受理，有望成为首批上市的治疗HER2+ BC的国产ADC药物之一。 从分子设计看，A166采取高载荷低毒性DAR设计，通过稳定酶可裂解连接子将 新型高细胞毒性微管蛋白抑制剂duostatin-5在低DAR的条件下与曲妥珠单抗相连，相比T-DM1，A166具有旁杀效应，可以攻击病灶周围的细胞。同时稳定的位点特异 性偶联方式使其同质性更好，稳定性也更高。

A166 三 线 治 疗 HER2+ BC 疗 效 良 好 ， 安 全 性 可 控 。 在 I 期 扩 展 研 究 （NCT05311397）中，共入组58例患者，均经受曲妥珠单抗±帕妥珠单抗治疗，20.7% 经受HER2 ADC治疗，中位随访12.7个月，4.8mg和6mg组分别实现ORR 73.9%、 68.6%，mPFS 12.3个月、9.4个月。非头对头数据比较显示，A166疗效优于T-DM1， 相比DS-8201，在研的SHR-A1811（III期）、FS-1502（III期）、ARX788（II/III期） 等HER2 ADC（非头对头）也有竞争力。在安全性方面，相比同类药物，A166血液、 胃肠道及肺毒性发生率较低，虽然A166展现出较高的眼部及周围神经相关毒性发生 率，但毒性可逆，通常可得到良好控制。

A166收入预测。 预计A166国内销售峰值超7亿元。核心假设如下：上市申请已 被CDE受理，假设明年上市。BC患者中HER2+为20%以上（来源：健康界）。HER2+ BC患者五年生存率超过50%，虽然无法治愈，但大部分患者能实现带瘤生存（来源： 人民网）。考虑进展为晚期的患者，假设不可切除局部晚期/转移性比例为30%，随 着诊断技术的发展，晚期比例逐渐降低。

考虑到HER2 ADC市场竞争较激烈，预计 A166渗透率峰值为8%。参考Enhertu国内挂网价格，假设初上市月治疗费用为4万元， 纳入医保后降价50%，后每年降价10%。参考Enhertu三线治疗HER2+BC的mPFS约 16个月（来源：Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer（Shanu Modi 等，N Engl J Med.））。目前仅有T-DM1、Enhertu 获批治疗HER2+ BC，A166可能成为国产首个，考虑到其临床数据的竞争力，假设 获批概率为85%。

四、大小分子平台多个关键药物为公司赋能

（一）A167（PD-L1）：免疫疗法骨干，与ADC联合有望获得新生

PD-（L）1市场快速扩张。PD-1与PD-L1结合，发挥T细胞活化抑制作用，是肿 瘤细胞逃避免疫检测及消除的重要靶点。自首个PD-1单抗和首个PD-L1单抗于2018 年、2019年在国内上市以来，国内PD-(L)1单抗市场快速增长。基于PD-(L)1单抗的 泛癌种治疗实力，其已经成为免疫疗法的骨干，随着与其他治疗药物（如ADC）联 合疗法的使用增加，PD-(L)1单抗市场将进一步扩张。预计国内PD-(L)1市场有望在 2030年达到483亿元。

A167治疗RM-NPC已经申报NDA。A167是公司自主研发的PD-L1单抗，现已被 开发用于治疗鼻咽癌（NPC）、霍奇金淋巴瘤等。NPC在中国的患病率高于西方国 家，复发转移性鼻咽癌（RM-NPC）占NPC患者总数的35%，而RM-NPC患者的五 年生存率为10-20%。对于无法手术切除的复发性NPC，当前一线治疗是重复放疗， 二线治疗参照转移性NPC。对于转移性NPC，一线治疗主要使用化疗或联合PD-1单 抗，二线以上包括化疗或PD-1单抗单药。目前国内已经有三款PD-1单抗上市治疗 RM-NPC，PD-1单抗单药疗法的有效率在30%左右，由于PD-L1在90%的NPC中表 达，PD-L1单抗或可扩大RM-NPC当前有限的治疗方案。在研PD-(L)1单抗中，A167 与康方的AK105均已申报NDA，有望成为首批上市治疗RM-NPC的PD-L1单抗。

A167与已上市PD-1单抗疗效相当，免疫不良反应更少。在治疗RM-NPC II期试 验中，疗效可评估132例患者，A167的ORR为26.5%（其中3名患者完全缓解，32名 部分缓解、40名病情稳定），非头对头数据显示，其与卡瑞丽珠单抗、特瑞普利单 抗三线治疗RM-NPC的效果相当（ORR分别为28.3%、23.9%）。在安全性方面，A167 的免疫相关不良反应发生率比卡瑞丽珠单抗和特瑞普利单抗更低。此外，A167还被 公司开发用于ADC的联合方案，有利于推动ADC治疗线数前移。A167收入预测。预计A167国内市场销售峰值超1000万。

核心假设如下：A167 已经递交NDA，假设明年上市。根据招股书，国内NPC发病人数约6.5万人，转移性比例约35%.一线标准治疗GP方案ORR 60%+，二线无标准治疗方案，PD-1单抗单 药疗效仅20%+（来源：CSCO鼻咽癌诊疗指南2022），因此治愈患者比例有限，假 设三线治疗比例为50%。由于国内已有两家PD-1单抗获批三线治疗鼻咽癌，市场竞 争较激烈，假设渗透率峰值为8%。价格参考目前国内已上市PD-1单抗医保后年费为 5-10万元（来源：第一财经），A167mPFS约为3个月。A167已经递交上市申请，考 虑到PD-（L）1竞争更加激烈，假设其较A166获批概率更低，为70%。

（二）A140（EGFR）：有望成为首批上市的西妥昔单抗类似物

西妥昔单抗生物类似物研发活跃。EGFR（表皮生长因子受体）是一种细胞表面 受体，在促进细胞增殖及存活的多个信号通路中起关键作用。EGFR异常激活可导致 头颈鳞癌（HNSCC）、结直肠癌（CRC）、肺癌等多种实体瘤，其在80-100%的头 颈癌中表达。因此，EGFR抑制剂成为靶向治疗的重点，而EGFR单抗是临床上验证 最多的治疗方法之一。目前国内共有西妥昔单抗和尼托珠单抗两款EGFR单抗获批。 西妥昔单抗的专利保护已于2017年到期，因此生物类似物的研发也加快了脚步。随 着新款EGFR单抗以及生物类似物的推出，中国的EGFR单抗市场有望在2030年达 到106亿元。

A140等效性已经验证，或成为首个上市的西妥昔单抗类似物。公司自主研发的 A140是国内进入III期的西妥昔单抗类似物之一，主要用于治疗RAS野生型转移性 CRC（mCRC）。CRC是中国第三大最常见的癌症类型，mCRC的整体五年生存率 仅为10%，RAS野生型mCRC约占所有mCRC病例的一半。目前治疗方案主要是化 疗联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗。

A140目前正在进行RAS野生型mCRC的关键3期临床等效性试验，同时也是中 国首款采用严格遵循药审中心《西妥昔单抗注射液生物类似药临床试验设计指导原 则（试行）的3期头对头试验设计的西妥昔单抗生物类似药。在PK试验中，A140展 现出与西妥昔单抗的生物等效性，各队列AUC0-t、AUC0-∞及Cmax三个PK参数的几 何平均比率均在80%~125%的等效范围内。公司计划于2023年下半年就向CDE递交 NDA。由于西妥昔单抗已纳入国家医保目录，A140在获批后，预计可自动获纳入国 家医保。

A140收入预测。预计A140国内市场销售峰值可达7亿元。核心假设如下：A140 是首款根据头对头指导原则开展临床的西妥昔单抗类似物，已处于III期，假设2025 年上市。根据招股书，国内RAS野生型转移性结直肠癌发病人数约20万。根据西妥昔单抗在国内样本医院的销售情况，预测西妥昔单抗2025年在RAS野生型转性结直 肠癌的渗透率为15%，随着类似物的推出，渗透率将逐渐提高。A140处于国内研发 第一梯队，假设未来市占率可达20%。2022年西妥昔单抗年费约13万，假设A140初 上市月治疗费用1万元。参考西妥昔单抗联合化疗一线治疗的mPFS为9个月（来源： 西妥昔单抗说明书）。类似物确定性较Ⅰ类创新药更高，假设获批概率85%。

（三）A400（RET）：有望克服一代RET耐药问题

一代RET抑制剂安全性和耐药性问题急需解决。RET（在转染过程中重排的基 因）是一种原癌基因，能编码RET跨膜受体酪氨酸激酶，在器官发育中有重要作用。 当RET基因突变或融合时，会导致下游通路过度激活，引发肿瘤。RET的遗传改变 与2%的人类癌症发病机制有关。目前国内有普拉替尼、塞尔帕替尼两款一代选择性 RET抑制剂上市，用于治疗RET融合阳性的NSCLC或甲状腺癌（TC）、RET突变的 甲状腺髓样癌（MTC）。然而一代选择性RET抑制剂因涉及高血压及血液学毒性等 安全问题而被限制临床使用，而且部分患者可能出现RET获得性耐药突变，因此市 场急需能克服耐药性并提升安全性的新型选择性RET抑制剂。

二代RET抑制剂研发多处于早期，A400进度领先。A400是国内首批进入II期的 二代RET抑制剂之一，用于治疗RET+实体瘤。临床前数据显示其具有针对各种RET 变异的纳摩尔效力，包括介导对现有选择性RET抑制剂具有抗药性的若干突变。而 且A400还能促进CNS渗透，这可能使其能够有效治疗脑转移，脑转移是RET+实体瘤的常见并发症。2023ASCO公布了A400的I期数据：在26例未经治的NSCLC患者 中，基线患者脑转移比例15.4%，实现ORR 80.8%，DCR 96.2%；在33例经治患者 中，基线患者脑转移比例24.2%，经受含铂化疗比例93.9%，经受免疫治疗30.3%， 经受MKI/TKI治疗15.2%，实现ORR 69.7%，DCR 97%。安全性方面，≥3级TRAE 发生率23.9%，没有发生高血压及一代选择性RET抑制剂的高血液学毒性，唯一发生 率＞2%的常见TRAE是贫血（2.8%）。

A400收入预测。预计A400国内市场销售峰值约6000万左右。核心假设如下：根 据公司招股书，A400处于II期，预计今年H2启动III期，假设2027年上市。根据招股 书，国内RET+ NSCLC发病人数为1.6万人，Retevmo一线治疗ORR约80%，假设二 线治疗比例为20%，随着耐药突变的增加而增加。一代RET抑制剂有严重安全性问 题，假设A400渗透率峰值为15%。根据Globe Cancer数据，普拉替尼医保后治疗约 1.5万元，假设A400初上市月治疗费为3万元，医保后降价50%，后续每年降价5%。 参考普拉替尼二线治疗mPFS约7个月。结合对二代药物的需求及A400的临床进度， 假设获批概率为75%。

（四）A223（JAK）：有望解决JAK抑制剂的安全性问题

JAK是一组与细胞因子受体相关的四种酶（包括JAK1、JAK2、JAK3、Tyk2）， 在细胞因子暴露后会被激活。通过其酶活性，被激活的JAK吸收及激活下游信号分子 STAT，驱动细胞核中的细胞因子应答基因表达程序，以诱导炎症、免疫应答、造血 等关键反应。A223旨在提高JAK抑制剂的安全性。A223是公司自研的JAK1/2抑制剂，主要 开发适应症为类风湿关节炎（RA）及脱发。RA是一种普遍存在的慢性系统性免疫疾 病，可能会导致关节僵硬、疼痛或肿胀。2022年中国RA发病约600万人。

RA目前无 法根治，主要通过长期服用抗风湿药（DMARD）来缓解病情，首选推荐为甲氨喋呤 (MTX。二线治疗包括生物制剂DMARD（bDMARD）、JAK抑制剂等。JAK抑制剂可 以同时中断多种细胞因子，因此在多种csDMARD/ bDMARD治疗失败的RA患者中 也有疗效。而且相比bDMARD的注射给药，JAK抑制剂可以口服，提高了用药便捷 性。已有三款JAK抑制剂在国内获批治疗RA，其中巴瑞替尼疗效可能最佳。但已上 市JAK抑制剂都存在重大的安全性问题，可能造成严重感染、死亡、恶性肿瘤、血栓 等，已被FDA给予黑框警告。因此市场需要安全性更高的新型JAK抑制剂。国内在研 JAK抑制剂竞争较激烈，A166已经推进至II期。

A223有效剂量比巴瑞替尼更低，副作用更少。在CIA大鼠模型（一种广泛用于 类比RA关节炎症状的体内模型）中，A223能以更低的剂量（3mg/kg）实现与巴瑞替 尼更高剂量（10mg/kg）相当的爪肿胀减轻。结合PK数据可知A223的有效剂量可能 比巴瑞替尼更低，副作用更少。在治疗中重度RA的II期试验中，A223在0.5mg、1mg、 2mg剂量组中实现的ACR20缓解率（患者肿胀及触痛关节数等指标改善20％）分别 为48.6%、60.0%、63.6%。非头对头数据显示，2mg A223治疗组相比安慰剂的ACR20 或ACR50差异均高于巴瑞替尼（10mg）。在安全性方面，治疗组未发生明显的剂量 依赖性TEAE事件，在0.5mg及1mg剂量组中分别由一名患者发生≥3级TEAE，其他 TEAE均小于3级。未发生获批JAK抑制剂黑框警告相关的不良事件。

编辑：vzk131