医药生物行业RAS靶点深度：从不可成药到泛靶点验证

从不可成药到泛靶点验证的突破

RAS信号通路在多种癌症的肿瘤发生中发挥关键驱动作用，尤其是KRAS、NRAS和HRAS基因突变。胰腺癌中超过90%的患者携带KRAS突变，结直肠癌中约35%患者存在KRAS突变，非小细胞肺癌中约10%-25%患者携带KRAS突变。然而，RAS蛋白因其表面光滑且缺乏深层的结合口袋，长期被视为“不可成药”的靶点。近年来，针对特定RAS突变（尤其是KRAS G12C）的靶向策略取得了突破性进展，彻底改变了该领域的研究格局。2021年，第一款靶向KRAS G12C的药物索托拉西布获FDA批准上市，成为全球第一款获批的KRAS靶向药物。全球已有多个KRAS G12C上市，国产厂家中，劲方医药、益方生物、加科思等均已获批上市。

胰腺癌蓝海市场与KRAS G12D角逐

胰腺癌KRAS突变频率约80-90%，其中最常见的亚型为G12D，占所有KRAS突变胰腺癌的43.6%。目前胰腺癌缺少有效治疗手段，靶向药覆盖人群十分有限。因此针对胰腺癌的药物开发具有巨大的临床价值。其中KRAS G12D药物作为有力的开发选择备受关注。已有多个药物进入到三期临床阶段，包括恒瑞、劲方、Incyte等药企正在开发KRAS G12D抑制剂。Astellas Pharma的KRAS G12D PROTAC 也进入了全球三期开发阶段。

从单一突变到泛靶点演进

单一靶点药物覆盖的癌肿和疾病人群有限，泛RAS药物有望成功打开市场空间。PanRAS三期成功使得RAS药物开发进入新阶段。Daraxonrasib (RMC-6236)是Revolution Medicines（RVMD）开发的口服的RAS（ON）三元复合物抑制剂。2026年ASCO年会全体大会RASolute 302 III期试验（二线转移性胰腺癌，n=500）宣布成功，是胰腺癌乃至整个RAS突变靶向治疗的重要突破。 pan(K)RAS领域众多后来者，在分子胶赛道Erasca、劲方医药、贝达药业、阿诺等均在早期临床开发阶段。加科思开辟了pan-KRAS小分子抑制剂的新机制路径，目前仍在进行1/2期临床，安全性有望超越分子胶，提供新的选择。