Pan-Ras分子胶突破耐药瓶颈，泛RAS靶向治疗迎来奇点

RAS靶点成药性突破与KRAS G12C抑制剂局限

RAS基因家族是人类癌症中最常突变的基因家族之一，包括KRAS、NRAS和HRAS。这些基因编码的小型GTP酶作为“分子开关”，介导上游受体酪氨酸激酶与下游效应信号分子之间的信号传导，调控细胞生长、增殖等关键功能。在多种癌症中，RAS突变频率极高，其中KRAS G12C突变在非小细胞肺癌中较为常见，而G12D和G12V则在胰腺癌和结直肠癌中占主导。

早期研发的KRAS G12C抑制剂通过结合Switch-II口袋，将KRAS锁定在无活性的GDP结合状态，成功打破了该靶点长期被视为“不可成药”的局面。目前全球已有数款KRAS G12C抑制剂获批上市，主要应用于非小细胞肺癌的二线及以上治疗，并展现出明确的抗肿瘤活性和可控的安全性。然而，这类抑制剂在其他癌种如结直肠癌和胰腺癌中的进展缓慢，单药治疗疗效有限，且患者最终普遍产生耐药性。

RAS通路复杂耐药机制分析

KRAS G12C抑制剂疗效受限的核心原因在于RAS通路复杂的耐药机制。耐药性可分为原发性耐药和获得性耐药。原发性耐药涉及肿瘤内在特性，如NSCLC中的KEAP1、SMARCA4失活突变，以及CRC和胰腺癌中的TP53与PIK3CA共突变。获得性耐药则更为复杂，包括基因驱动型和非基因驱动型。

基因驱动型耐药主要涉及靶内突变（如KRAS二次突变、等位基因扩增）和靶外突变（如NRAS、BRAF激活）。非基因驱动型耐药主要体现为适应性耐药，即抑制KRAS G12C后，上游受体酪氨酸激酶反馈激活，通过野生型RAS重新激活下游信号通路。此外，谱系可塑性和旁路信号通路激活也是重要耐药机制。这些机制导致几乎所有接受KRAS G12C抑制剂治疗的患者最终都会产生耐药，限制了其长期疗效。

Pan-Ras分子胶：开创性药物模式

为克服传统抑制剂的耐药瓶颈，新一代Pan-Ras分子胶应运而生。以Revolution Medicines原研的Daraxonrasib为代表，这类药物采用独特的分子胶机制，同时结合亲环蛋白A与活性状态（ON状态）的RAS蛋白，形成稳定的三元复合物。这种设计从机制上规避了靶内二次突变导致的耐药，并能阻断适应性耐药中野生型RAS介导的信号逃逸，实现广谱抑制多种RAS突变及野生型。

Daraxonrasib在胰腺导管腺癌的临床研究中展现出优异数据。在二线治疗患者中，RAS G12突变亚组的客观缓解率达35%，中位无进展生存期为8.5个月，中位总生存期为13.1个月。其III期试验顶线数据进一步证实，相较于标准化疗，Daraxonrasib显著改善了患者的总生存期，风险比仅为0.40。该药已获FDA突破性疗法认定，初步验证了分子胶药物模式的临床价值。

行业研发格局与未来展望

随着Daraxonrasib成药性的验证，Pan-Ras分子胶赛道热度持续攀升。截至2026年5月，全球已有7款同类药物进入临床阶段，包括贝达药业的BPI-572270、劲方医药的GFH276、Erasca引进的JYP0015等。从药物结构设计来看，这些在研药物均采用与Daraxonrasib类似的非降解型分子胶骨架，旨在通过优化结构提升药效或安全性。

早期临床数据显示，JYP0015在KRAS G12X突变非小细胞肺癌和胰腺癌患者中展现出初步积极疗效，客观缓解率表现不俗。GFH276在动物模型中显示出低剂量更优的肿瘤生长抑制效果，并与多种标准治疗具有广阔的联用前景。BPI-572270在体外和体内模型中均展现出强效的亚纳摩尔级抑制活性及良好的药代动力学特性。

总体而言，Pan-Ras分子胶通过创新的作用机制，有望解决传统KRAS抑制剂面临的耐药难题，拓展治疗人群至更多癌种。随着更多临床数据的披露和III期试验的推进，泛RAS靶向治疗正迎来发展的奇点时刻，为癌症治疗带来新的希望。