疫苗行业深度研究：行业集中度提升，新型疫苗方兴未艾

1. 疫苗事件频发，政策监管趋严

1.1 近年来疫苗成黑天鹅集中地

疫苗黑天鹅事件频发，引起高社会关注度，产业监管不断趋严。疫苗作为生物制品， 具有其存储、运输、使用等方面的特殊性，且从研发到接种，涉及诸多环节和利益 相关方，从生产到接种的每一个环节都不可掉以轻心，因此全过程质量监管至关重 要。2004 年至今，已有多个疫苗相关事件被调查，尤其是 2016 年的山东疫苗案和 2018 年的长生生物疫苗案，引发了较恶劣的社会影响，也促使监管方对疫苗的管理 不断加强。

1.2 政策“亡羊补牢”，行业监管不断从严

1.2.1疫苗管理法草案即将出台，行业监管不断从严

针对频发事故的疫苗行业，国务院要求加快完善疫苗药品监管长效机制，对此，疫 苗管理单独立法，将有利于进一步提高疫苗管理措施的权威性和稳定性。2018 年 11 月，国家市场监督管理总局下发《中华人民共和国疫苗管理法(征求意见稿)》，将 加强对疫苗的全程监督。2019 年 4 月，疫苗管理法草案二次审议稿公开征求社会 各界意见。

《意见稿》对疫苗的研发生产、批签发、流通、接种和上市许可等各环节加强监管。 在流通环节上，一类疫苗由国家层面进行价格谈判或集中招标，二类疫苗由各省、 自治区、直辖市通过省级公共资源交易平台组织采购。同时，对疫苗企业的自主定 价权进行阐述“:疫苗的价格由疫苗上市许可持有人自主合理确定。疫苗的价格水平、 差价率、利润率应当保持在合理幅度。”

《意见稿》二审稿加大对生产、销售假劣疫苗违法行为的处罚力度。目前《疫苗管 理法(二审稿)》进入公开征求意见阶段，二审稿对生产销售假劣疫苗的惩罚力度不 断加强，最高可罚3000万，还完善了惩罚性赔偿的规定。未来对疫苗的研发、生 产和销售等环节的监管力度将不断加强，从而推动疫苗行业不断规范化，集中度提 高。同时对创新疫苗研发的激励机制也进行进一步补充。

1.2.2各类法律法规形成疫苗全生命周期监管

疫苗行业已形成了覆盖全生命周期的法律保障体系。监管部门主要包括药监局、工 商部门和卫生部门，监管环节覆盖从研发到接种，监管对象包括疫苗厂商、流通企 业和接种单位等。

1.2.3联席会议制度加强疫苗行业动态监管

4 月 2 日，国务院办公厅同意建立由市场监管总局、国家卫生健康委、国家药监局 牵头的疫苗管理部际联席会议制度。联席会议将统筹研究疫苗产业布局、行业规划、 生产流通、质量安全、供应储备、预防接种、补偿赔偿等重大问题，加快推进疫苗 技术创新、工艺优化和产业升级;定期分析疫苗安全形势，会商研判疫苗案件办理、 信息发布，组织制定疫苗安全事件应急预案;提出加强和改进疫苗工作的意见，推 进监管能力建设和监管方式创新。联席会议制度的成立意味着对着疫苗行业的监管 将不断趋严，这对疫苗企业的生产合规提出了更高的要求，也昭示着疫苗行业的集 中度将有望持续提升。

1.2.4疫苗佐剂安全性受重视，临床开发要求提升

出台铝佐剂指导原则，疫苗研发质量要求不断提高。疫苗主要成分除了相关抗原外， 通常还包括辅料、培养基残留等，而佐剂是其中的重要组成成分。在经过减毒、灭 活等程序后，疫苗的免疫原性减弱，而疫苗佐剂的增加可以切实提高疫苗的免疫效 果。科学家发现铝盐通常具备较好的免疫佐剂效应，目前铝佐剂是最为广泛的人用 疫苗佐剂。而另一方面，铝佐剂的安全性也是疫苗研发中非常重要的一部分，2018 年 8 月，卫健委出台《预防用疫苗铝佐剂技术指导原则》(征求意见稿)，要求疫苗 厂家对铝佐剂进行严格论证，证实其不会引起不可接受的毒性，以及其带来的增强 免疫应答的潜在利益必须超过其带来的风险。所有含铝佐剂的疫苗均需开展必要的 临床前研究和临床研究，对其有效性和安全性进行全面论证。

1.3 一类苗政府谈判采购，二类苗自主招标采购

一类苗国家层面进行谈判，省级政府采购，定价低利润空间小，二类苗省级政府招 标采购，企业自主定价，利润空间较大。我国疫苗可分为一类苗和二类苗，一类苗 是指被纳入国家免疫计划的疫苗，主要用于新生儿及儿童接种，费用由国家承担， 相对利润低。而二类疫苗是指公民自费接种的疫苗，由省级政府负责集中采购，疫 苗企业或流通企业负责配送，利润空间相对较大。

一类苗和二类苗流通环节差异较大，一类苗由政府负责分发配送，二类苗由企业或 流通企业直接配送。从一二类疫苗的流通环节过程来看，一类苗企业将疫苗配送给 省级疾控中心后，有各级疾控中心负责分发至接种单位，流通环节目前已基本由政 府控制。二类疫苗市县级疾控中心采购后，由疫苗生产企业或委托配送企业进行配 送，主要流通环节非政府控制。

1.4 我国免疫规划与发达国家存在代差

我国国家免疫规划疫苗品种多，但多联多价苗和创新疫苗较少，与欧美等国家存在 一定差距。从免疫规划的疫苗品种来看，我国虽然疫苗品种较多，但主要为单联疫 苗，而发达国家及地区则采用多联苗替代单联苗，以减少注射次数。例如使用百白 破-脊灰四联苗替代百白破疫苗和脊灰疫苗，此外欧美等国家和地区已将流感疫苗、HPV疫苗、13 价肺炎多糖结合疫苗等纳入免疫规划中，但国内目前暂未将这些疫 苗纳入免疫规划中。

免疫规划或将调整，将涉及 Hib 疫苗和灭活脊髓灰质炎疫苗(IPV)。根据新闻媒体， 我国有望迎来新一轮免疫规划调整，在脊髓灰质炎疫苗接种程序中，接种程序将从 1 剂IPV注射+3 剂 bOPV 口服滴剂，调整为2剂 IPV 注射+2 剂 bOPV 口服滴剂， Hib 疫苗将从二类疫苗变成一类疫苗。

2.全球疫苗市场集中度高，国内市场潜力巨大

2.1 全球疫苗市场增速放缓，集中度高

2017年全球疫苗市场规模达 276.8 亿美元，同比增长 0.47%，预计2018年达 285 亿美元。根据 Evaluate 数据，全球疫苗市场保持稳定增长态势，从2010年的 253.5 亿美元增长至 2017 年的 276.8 亿美元，在创新疫苗的带动下，市场规模 2011 年后 保持高速增长，2016 年后市场增速回落。

欧美地区支付能力强，市场占比 62%，国内市场发展潜力大。疫苗的市场规模与国 家经济水平关系密切，欧美地区医疗保障体系完善，疫苗接种计划覆盖全面，多种 创新疫苗被纳入国家免疫计划中，因此市场份额高。目前国内地区接种计划有待进 一步完善，市场空间有较大上升空间。目前全球疫苗市场基本由 GSK、MSD、Sanofi 和 Pfizer 四大厂商占据，总份额占比90%以上。

创新疫苗销售占比较高，主力为肺炎疫苗和儿童疫苗。从疫苗品种来看，肺炎疫苗、 HPV 疫苗、五联苗和流感疫苗是市场份额最高的四种疫苗，分别占到 21%、9%、 8%和 7%;从使用人群来看，儿童仍是主要疫苗接种人群，占比 61%。

13 价肺炎多糖结合疫苗销售额保持龙头地位，HPV 疫苗增速较快。从全球四大疫 苗龙头企业产品销售额来看，Pfizer 凭借 13 价肺炎结合疫苗位居第一，2018 年全 年销售额达 58 亿美元。MSD 的 HPV 疫苗紧随其后，销售额31.5亿美元，同时增 速高于其他品种，达 37%。Sanofi 主要产品为流感疫苗和多联苗，但产品市场增速 放缓。GSK的带状疱疹疫苗上市后也表现出了强劲的增长态势，2018 年销售额达 10 亿美金，其余老品种疫苗则增速有所下降。

2.2 国内疫苗市场批签发放缓，二类苗增速较快

2.2.1疫苗行业震荡，批签发数量同比下降

2018年整体疫苗批签发量为 5.37 亿，同比下降 1.3%，按人次1折算合计批签发7.98亿，同比下降 7.0%。国内疫苗批签发数量在 2015 年“山东疫苗案”事件低潮，随 后逐渐恢复，2016 年和 2017 年批签发人次实现较大增长。2018 年受长生生物案 件影响，疫苗整体批签发数量再次下滑。本文分析基于批签发人次数据。

一类苗和二类苗主要区别在于政府采购方式和接种人群。一类苗由国家疾控中心采 购部门直接与生产厂商谈判采购，用于新生儿接种，而二类苗则主要在省级交易平 台进行招标采购，市场化定价。因此不能仅根据疫苗的名称确定其疫苗类型。因此 本文粗泛地将所有在免疫规划中的国产疫苗归纳为一类苗，其余疫苗归纳为二类苗， 仅供进行趋势性研判。

疫苗市场以国产疫苗和一类苗2为主，进口疫苗和二类苗批签发占比提高。受疫苗案 件影响，近年来社会对国产疫苗的信任度下降，从占比情况来看，2016-2018 年进 口疫苗的批签发人次占比不断增长，2018 年达到 5.7%。此外，随着预防意识的提 升，二类苗近年来批签发占比不断增长，从 2016 年的 20.4%上升至 2018 年的 30.6%。

受疫苗案事件影响，2018 年下半年后疫苗批签发数量下滑，2019 年尚未恢复。从 月度数据来看，18 年 7 月开始疫苗批签发大幅下降，移动12月批签发量环比下降 7.3%，随后批签发小幅恢复，但尚未回复至去年同期，19 年至今批签发量相对保 守，处于较低水平。

2.2.2受新生人口下滑和行业监管政策变化，一类苗批签发同比下降

一类苗批签发数量下滑，主要原因为新生儿人口数量降低和行业监管趋严。根据统 计局口径，2018 年新生人口 1523 万，同比下滑11.6%，一类疫苗主要用于新生儿， 因此其批签发量与新生人口相关。受短期行业震荡和中长期新生人口数量下滑影响， 2018 年一类疫苗合计批签发人次为 5.91 亿，同比下降 13.7%。

一类苗受长生事件影响，18 年下半年批签发量大幅下降，19 年月度数据不及上年 同期。从批签发数据来看，疫苗批签发情况受疫苗事件影响较大，18 年下半年后批 签发量大幅降低，目前尚未恢复去年同期水平。

从细分品种来看，大部分品种批签发人次均有一定程度下滑。脊灰疫苗目前正逐渐 转变接种计划，因此脊灰减毒疫苗数量下降较多，脊灰灭活疫苗批签发量增长。此 外 A+C群脑膜炎多糖疫苗、白破联合疫苗以及乙肝疫苗也有小幅增长，其他一类苗 批签发规模有不同程度的下降。

2.2.3居民自主接种意识增强，二类苗批签发数量同比增长

二类苗保持稳定增长，2018 年批签发人次 2.07 亿人次，同比增长19.5%。受益于 预防医学的重要性不断提高，以及居民自发接种疫苗的意识加强，近 3 年二类苗保 持较高的增速。

二类苗 18 年10月后批签发量下滑，目前逐渐恢复增长，但不及去年同期。二类苗 的批签发形势与一类苗类似，目前仍处于较低水平。

人用狂犬疫苗(Vero 细胞)批签发数量最多，肺炎 13 价疫苗、HPV 疫苗等保持高 增速。从品种来看，人用狂犬疫苗(Vero 细胞)2018 年批签发发达 4032.1 万，继 续保持领先地位，但数量相比 2017年有所下滑，流感疫苗受长生生物影响，批签 发量大幅下滑。而肺炎 13 价多糖结合疫苗、HPV 疫苗、EV71 疫苗等新型创新疫 苗放量迅速。

从批签发产值来看，2018 年二类苗产值 329 亿元，其中EV71疫苗产值最高。根 据疫苗 18 年中标均价和批签发量计算，2018 年二类苗合计产值329.0亿元，而 2017 年产值为 188.1 亿元，同比增长74.9%，主要原因为单价较高的 EV71 疫苗、HPV 疫苗等批签发放量。其中 EV71 疫苗(Vero 细胞)产值最高，达 32.4 亿元，4 价 HPV 疫苗产值为30.3亿元，水痘疫苗产值 28.6 亿元。从产值分布来看，创新型二 类苗的批签发增长较快，市场规模迅速增长。

3.新型疫苗国内市场方兴未艾

3.1HPV疫苗供不应求，市场空间破百亿

3.1.1 HPV 病毒是导致多种肿瘤发病的主要原因

人乳头瘤病毒(HPV)属于乳多空病毒科的乳头瘤空泡病毒A属，感染区域主要为 人类表皮和粘膜鳞状上皮，目前已分离出 130 多种基因型，其中 40 多种与人类生 殖道感染相关，HPV病毒感染鳞状细胞并最终导致宫颈癌是一个渐进式过程，根据 致癌风险的大小，HPV 病毒可分为低危型和高危型，低危型主要包括 HPV6/11/30/42/43、44/61 等，常导致低度鳞状上皮内病变(LSIL)和良性生殖器 疣，高危型主要包括 HPV16/18/26/31/33/35/52/56/58等，可导致高度鳞状上皮内 病变(HSIL)和宫颈癌等。

目前科学家发现 HPV 病毒的感染与多种肿瘤存在密切关系，HPV 病毒在 90%以上 的宫颈癌、肛门癌中出现，而其中16/18亚型最为常见。从癌症类型来看，HPV 病 毒不仅仅是女性宫颈癌的罪魁祸首，男性的生殖器感染、肛门癌、口腔癌等也和 HPV 病毒存在一定关系，因此美国目前已将 HPV 疫苗适应人群扩大至男性。

3.1.2国内宫颈癌发病率高，HPV16/58/52/18 最为常见

宫颈癌年新发病人数量达 10 万人，死亡率位居女性肿瘤前列。

从 HPV 病毒亚型来看，9 价 HPV 国内使用价值最高。国内女性的HPV感染率约 为 16.8%，70%~80%的女性一生中至少感染过一次HPV，但大部分 HPV 感染是 暂时的，且在8~12个月内会自行消退，只有少部分感染 HR(High Risk)-HPV 且 具有高危因素的女性在持续感染的状态下将逐步发展为宫颈上皮内瘤病(CIN)，最 终转变为宫颈癌。目前中国地区流行的 HR-HPV 主要包括 HPV16/58/52/18/33 和 31 这 6 种基因型，其中 HPV16 的感染率是最高的，在宫颈癌患者中占比可达60.54%， 18/58/52 紧随其后。

3.1.3 HPV 疫苗主要由类病毒颗粒组成，研发难度较大

HPV病毒是正二十面形体，主要包括衣壳蛋白 L1、次要衣壳蛋白 L2 和病毒基因组 组成。类病毒颗粒(VLP)则是在病毒的基础上进行改造，去除其基因组，从而破 坏其在宿主体内的增值能力，仅保留其对免疫系统的激活能力。L1 蛋白可自动构成 五聚体，目前 HPV 疫苗主要由不同基因型病毒的 72 个 L1 五聚体组成衣壳，其具 有抗原决定位，可以有效的交联 B 细胞受体，从而诱导细胞免疫反应。HPV 疫苗研 发关键在于将 HPV 疫苗的L1蛋白编码至细胞载体中，使其产生 72 个 L1 五聚体形 成的病毒样颗粒。

目前国内主要有三种 HPV 疫苗获批，分别为二价、四价和九价 HPV 疫苗，其主要 区别为所含 VLP 类型和含量不同，Gardasil 9 为了增强免疫原性，其所含的 VLPs 浓度最高，而 Cervarix 在添加了AS04佐剂后可显著增强免疫反应和持续时间，因 此其 VLPs 浓度最低。从表达系统来看，Cervarix 选择更接近真核细胞体系的杆状 病毒-昆虫细胞表达系统，其生产成本低，表达量高，产物可进行翻译后加工，但下 游杆状病毒去活和清除是生产工艺的难点。

3.1.4 HPV 欧美地区纳入免疫规划，助力疫苗销售额迅速增长

欧美发达国家已将 HPV 疫苗纳入免疫规划，国内短期内进入免疫规划可能性较小。 尽管 HPV疫苗被证实对预防 HPV 病毒感染具有良好的效果，由于其定价较高，目前仅欧美等可支付能力较强的发达国家及地区有能力覆盖 HPV 疫苗进入免疫规划， 国内短期内进入规划的可能性不大，仍主要依靠大众自主购买接种。但随着国内女 性疾病预防意识的提升，HPV 疫苗在上市后销售快速放量，市场空间增长快，潜力 较大。

在适用人群增加和免疫规划支持下，HPV 疫苗销售额持续增长。从销售额来看， MSD 的四价和九价疫苗上市后销售额总体呈现上升趋势，2018 年由于 9 价 HPV 疫苗适用人群拓宽至 9-45 岁人群，因此销售额快速增长，由2017年的 23.1 亿美 元增长至 2018 年的 31.5 亿美元。而二价 HPV 疫苗由于价数较少，销售额几年来 不断下滑，目前已退出美国市场。

3.1.5 HPV 疫苗国内市场空间大，目前批签发和产量是主要限制因素

HPV疫苗市场规模超百亿，9 价 HPV 疫苗有望占据较大份额。目前获批的3个 HPV 疫苗适用女性的年龄段并不一样，但从渗透率和经济效益角度来看，26 岁以下女性 对 HPV 疫苗的接受度较高，同时免疫效果也较好，因此预计未来9价 HPV 疫苗的 渗透率将大于其他两个 HPV 疫苗。若未来 9 价 HPV 疫苗渗透率达 20%，则其市场 规模有望超过400亿元。

从卫生经济学角度来看，短期内 HPV 疫苗进入免疫规划可能性较小。从经济学角 度来看，若宫颈癌患者医保报销费用为 8 万元，则总医保报销费用预计为 80 亿元。 若对高发人群进行 TCT 检查，则一年所需总检查费用为314.6亿元。目前部分地区 已对家庭条件较困难的女性提供免费 TCT 检查，提供宫颈癌筛查服务。相比之下， HPV 疫苗目前定价较高，即使政府谈判后降价 50%，所需经费仍在 TCT 检查费用 之上，对医保经费压力较高，因此短期内来看，HPV 疫苗纳入免疫规划的可能性较 低。

HPV疫苗进入市场后批签发和销售迅速增长，目前处于供不应求的状态，产能和批 签发速度是限制HPV疫苗放量的最主要原因。从月度数据来看，2018 年，二价 HPV 疫苗批签发211.2万支，四价 HPV 疫苗批签发 380.0 万支，九价HPV疫苗批 签发 121.6 万支，产值分别为 12.15 亿、30.32亿和 15.78 亿元。2019 年，2 价 HPV、4 价 HPV 和 9 价 HPV 目前批签发量分别为183.6万、32.9 万和 44.9 万， 产值分别为14.65亿、2.63 亿和 5.83 亿元。截止到2019年 4 月 26 日，我们抓取 信息的时候，二价 HPV、四价 HPV 和 9 价 HPV 总批签量分别为354.81万支、598.47 万支和 166.56 万支，按照每人三支计算，分别占到适应接种人群的0.61%、1.30% 和 0.97%，渗透率仍然非常低。

3.1.6国内沃森生物和万泰沧海二价疫苗进展较快

目前国内有多家厂商布局 HPV 疫苗，其中厦门万泰沧海已提交二价 HPV 疫苗上市 生情，沃森生物的二价疫苗、成都所的四价疫苗也已进入 III 期临床。其余厂商大部 分处于临床早期阶段，九价疫苗目前有 5 个厂商提交临床申请，此外，国药中生和北京诺宁正进行十一价和十四价 HPV 疫苗研发工作。

3.2 流感疫苗时效性强，四价疫苗将成为主流趋势

3.2.1流感病毒突变性强，HA 和 NA 是主要抗原识别位点

流感疫苗根据每年流感病毒类型制定生产，时效性强，需每年接种。流感是由流感 病毒引起的急性呼吸道传染病，流感病毒具有抗原易变，传播迅速的特点，因此每 年可引起季节性流行。

流感病毒存在抗原漂移和抗原转变两种变异形式。抗原漂移是流感病毒在复制过程 中 HA 基因和 NA 基因发生点突变后累积产生的结果，在甲型流感病毒和乙型流感 病毒中均可出现，抗原转变通常由人流感病毒和动物流感病毒重配后产生，仅发生 于甲型流感病毒，可导致动物流感跨越种属屏障直接感染人类。

3.2.2流感疫苗具有时效性，生产周期一般为 6 个月

目前流感疫苗培养方式主要有鸡蛋培养和基因重组两种。流感疫苗传统培养方法为将病毒菌株接种入鸡胚中培养，并收集尿囊液，在经过纯化、灭活、裂解等步骤，最终得到相应疫苗。但传统鸡蛋培养法耗时较长，需要大量鸡蛋资源，且病毒在鸡胚内的变异也会影响后续疫苗的免疫效果。而新型的细胞培养法和基因重组法则可快速提高疫苗的生产效率，目前科学家正积极开发新的流感疫苗培养方式，从而提升流感疫苗生产效率和免疫效果。目前，鸡蛋培养法仍是目前国内外流感疫苗的主流培养方式。

流感疫苗生产流程一般为 6个月，秋季上市流通销售。北半球的当年流感菌株一般 于 2月由 WHO 宣布并分发至各疫苗厂商，随后疫苗厂商开始将病毒株接种至鸡蛋 内进行扩大化生产，随后收集鸡蛋尿囊液，并进行浓缩、纯化、灭活、裂解和效价检测等各步骤，一般至8 月完成疫苗产品的生产流程，随后通过批签发和配送实现产品的销售。因此，流感疫苗的生产时效性强，对厂商的生产能力要求较高。

3.2.3美国流感疫苗被纳入免疫规划，儿童和老年人覆盖率高

在美国 CDC 的推动下，美国流感疫苗接种量不断提高，2018年达 1.55 亿。美国 首个流感疫苗赛诺菲的 Fluzone 于 1980 获批上市，流感疫苗的接种量开始缓慢增 长。1994年，美国流感疫苗开始纳入免疫规划，随后流感疫苗开始进入放量期。2009-2010 年全球爆发H1N1 甲流后，流感疫苗接种量也达到了峰值，随后几年流 感疫苗接种量一直在 1 亿剂以上。

12 岁以下儿童和 65岁以上老年人是流感疫苗的主要接种人群，美国覆盖率在 50%以上。

由于流感病毒突变性强，因此流感疫苗的有效性普遍较低。从美国历年流感病毒的有效性来看，整体呈现波动上升趋势，但整体的有效性均较低，2018 年为 38%。主要原因在于:

(1)流感疫苗的制备属于先行性制备，是在当年预测的流感病毒株基础上进行制备，并不完全准确;

(2)流感病毒是RNA 病毒，突变性较强，且由于抗原漂移和抗原转换的存在，因此流感疫苗本身突变性极强;

(3)流感疫苗在鸡胚中制备时，也存在一定的突变性，从而影响最终疫苗的免疫性。

目前美国已获批9 种流感疫苗应对 2018-2019 年季节性流感，四价流感疫苗为主流。

3.2.4国内流感疫苗以三价为主，四价仅华兰生物获批上市，放量较快

目前国内流感疫苗主要有五种，使用的流感病毒株类型和制备工艺略有差异。四价流感病毒裂解疫苗和传统三价疫苗相比，多了乙型流感BY型病毒。

近年来国内流感发病人数不断提升，流感疫苗重要性逐渐凸显。从疾控中心流感监 测情况来看，2017-2018/2018-2019年冬春季是近年来流感高发季节，目前南方方 省份流感活动水平持续下降，但北方省份仍然维持在高水平。

目前南北方省份流行的流感病毒仍以 B(Victoria)系为主，其次为 A(H3N2)。 从流 感毒株类型来看，整个流感季中 A(H1N1)占比最高，但目前国内B(Victoria)系发 病率不断提高。从流感菌株类型来看，目前三价流感疫苗基本能满足预防目的。

国内四价流感疫苗仅华兰生物生产，其余均为三价流感疫苗。目前国内流感裂解疫 苗生产厂商主要有9家，其中赛诺菲和国光生物中标价较高，其余厂商价差不大; 四价流感疫苗获批企业有长生生物和华兰生物，长生生物目前已无法正常生产，仅 有华兰生物继续提供相应产品。

2018年流感疫苗批签发 1615.1 万剂，同比下降 44.6%。从疫苗类型来看，其中三 价流感裂解疫苗合计批签发 1067.9万剂，同比下降 63%，占比 66%，四价流感病 毒裂解疫苗合计批签发 512.2万剂，占比 44%，四价流感病毒裂解疫苗放量较快。 从适用人群来看，流感疫苗目前主要用于 3 岁以上人群，儿童疫苗市场相对空白。

近年来，流感疫苗市场集中度不断提升。受益于四价流感疫苗放量，华兰生物市占 率迅速提升，2018 年达 52.8%。此外，长春所、大连雅立峰和Sanofi批签发规模 也相对较大，前四家市占率合计 95.5%，市场集中度不断提高。

2018年，三价流感裂解疫苗合计批签发 1067.9 万剂，同比下降 63%，长春所和华 兰生物市占率分别为 38%和 32%。目前三价流感裂解疫苗有5个厂家予以批签发， 分别为华兰生物、长春所、大连雅立峰、Sanofi 和台湾国光生物，其中长春所和华 兰生物分别有 406 万和 340 万批签发剂，市占率位居前二。

根据流感疫苗生产周期，其批签发集中于 7-11 月，其中 9-11 月是批签发的高峰期， 华兰生物的 4价流感疫苗放量显著，而相应的 3 价流感疫苗则相对下降，2019 年 初华兰生物流感裂解疫苗批签发数量较多，达 203.4 万，但考虑高峰期在下半年， 目前批签市占率情况不具较强参考性。

3.2.5四价流感疫苗市场空间有望破百亿，后续在场研厂家数量众多

目前国内流感疫苗接种率较低，未来市场空间有望破百亿。2018 年国内合计流感 疫苗批签发量为 1615 万剂，总体渗透率为 1.16%，在12岁以下儿童和 65 岁以上 老年人中的渗透率也仅为 4.51%。参考美国经验，未来四价流感疫苗将逐渐成为主 流，且在儿童和老年人中的渗透率也将不断提高，假设未来渗透率达 20%，则需要 流感疫苗 7167 万剂，若均为四价流感疫苗，则总体市场空间达86亿元。

从销售数据趋势来看，华兰生物四价流感疫苗上市后，对原本定位高端的进口流感 疫苗打击较大，Sanofi 销售额大幅下降，而华兰生物销售额则迅速增长。

目前四价流感裂解疫苗是主要研发方向，另有 3 个厂商提交上市申请。华兰生物目 前申请 6 个月-3 岁儿童用四价流感疫苗，长春所、武汉所和江苏金迪克也都提交了 疫苗上市申请，此外还有 10余个企业对四价流感疫苗进行临床开发，产品未来竞 争激烈。

3.3 肺炎球菌多糖结合疫苗潜力巨大

3.3.1肺炎球菌结合疫苗海外纳入免疫规划

肺炎球菌主要感染婴幼儿，接种肺炎结合疫苗后显著降低 IPD 发病率。接种肺炎球 菌感染可引起脑膜炎、菌血症、肺炎、鼻窦炎、中耳炎等多种疾病，一般主要传播 于婴幼儿，根据WHO调研，肺炎球菌发达国家感染率为 27%，而发展中国家则高 达 85%。目前共发现90余种肺炎球菌血清型，而全球儿童的侵袭性肺炎菌(IPD) 病则主要由其中6~11种导致，1、5、6A、6B、14、19F 和 23F 是 5 岁以下儿童 IPD 的最主要病因。从美国经验来看，肺炎多糖结合疫苗在纳入国家免疫计划中后， 5 岁以下儿童的 IPD 的发病率迅速下降，2016 年 IPD 发病率为 9 例/每 10 万人。

3.3.2 13 价结合疫苗技术难度更高，可用于婴幼儿，免疫效果好

多糖疫苗和结合疫苗制备原理不同，后者免疫效果更好。目前主要有两种肺炎球菌 疫苗，分别为 13 价肺炎多糖结合疫苗和 23 价肺炎多糖疫苗，两者最大的区别在所 使用的疫苗生产工艺不同，13价肺炎多糖结合疫苗将多糖区域结合到载体蛋白上， 从而能诱导人体产生细胞免疫，因此免疫反应更强，持续时间也更长。目前13价 结合疫苗可用于婴幼儿预防肺炎球菌感染，而 23 价多糖疫苗只适用于 2 岁以上高 危人群。

肺炎结合疫苗的核心技术难点在蛋白结合技术。辉瑞的 13 价结合疫苗结合疫苗在 得到纯化的不同单价菌多糖后，通过期载体蛋白 CRM197(白喉毒素突变体)实现多糖与载体共轭物的制备，最终纯化得到相应多糖结合蛋白。相较而言，结合疫苗 可引起人体内的细胞免疫反应，且存在记忆效应，免疫效果较好，持续时间较好。

13 价肺炎结合疫苗在成年人体内免疫效果更佳。根据海外研究显示，PCV13 在正 常人和免疫缺陷人中都能起到较好的免疫效果，而 PPV23 的免疫效果则相对较差， 且在免疫缺陷人体内的获益程度不高。

3.3.3海外 PCV 13 一骑绝尘，国内市场空间潜力巨大

肺炎球菌结合疫苗仅 Pfizer 通过收购惠氏获取相关产品及其销售权益，2018 年销 售额达 58.02 亿美元，是目前全球销售额最高的疫苗。受益于美国的疫苗接种计划， 新生婴儿需接种肺炎球菌结合疫苗，因此 13 价肺炎球菌疫苗始终保持较高的销售 规模，在2010年 13 价结合疫苗上市后，公司原本的 7 价结合疫苗销售规模逐渐下 降，并于 2015 年正式退出市场。近年来，肺炎球菌疫苗销售额相对较为稳定，主 要原因在于新生儿数量相对稳定。

国内进口 13 价肺炎结合疫苗已上市，23 价多糖疫苗有3个厂商生产。国内 13 价 肺炎多糖结合疫苗中标价较高，为 698 元。23 价肺炎多糖疫苗生产厂商包括进口 厂商 MSD以及国产厂商成都所和沃森生物，中标价在 200 元左右。

目前中国市场肺炎球菌疫苗渗透率较低，普及程度低和产能受限是主要因素，未来 市场空间巨大。目前国内主要肺炎球菌疫苗包括PPV23和 PCV13，其中 PCV13 于 2017 年进入市场，目前规模较小，渗透率较低，且 Pfizer 供货一直存在瓶颈。 PPV23 主要用于 2岁以上人群，是我国主要肺炎球菌疫苗类型，主要用于老年人和 2 岁以上儿童，几年来市场规模相对稳定。若未来能进一步对疫苗宣传教育进行推 广，则肺炎球菌疫苗市场规模有望过百亿。

3.3.4 PPV 23 和 PCV 13 批签发保持高增速

2018年 13 价肺炎多糖结合疫苗批签发 384.8 万剂，同比增长 437.8%，总产值 26.86 亿元，23 价肺炎多糖疫苗批签发704.7万剂，同比增长 34.0%，总产值约 14 亿元。 从整体趋势来看，肺炎多糖疫苗增速较快，特别是13价肺炎多糖疫苗，在进入市 场后呈现高速增长趋势。

从季度数据来看，Pfizer 的 13 价肺炎多糖疫苗批签发数量增长明显。由于产品优 势显著，13价肺炎结合疫苗上市后放量迅速，批签发数量增长明显。2019 年以来， 沃森生物 23 价肺炎多糖疫苗批签发数量领先于其他厂商。

23 价肺炎多糖疫苗:成都所和沃森生物的市占率分别为 59.9%和 22.9%。北京民 海(康泰生物)2018 年 8 月获批 23 价肺炎多糖疫苗，但目前尚未正式供产，预计 未来也将加入 23 价肺炎多糖疫苗的战局。

3.3.5 PCV 13 沃森生物进展领先

沃森生物提交 13 价肺炎多糖结合疫苗上市申请，另有 7 个厂商布局在研。13 价肺 炎多糖疫苗相较而言免疫效果更好，持续时间更长，将是未来主流肺炎球菌疫苗。 目前沃森生物进展较快，已提交上市申请，康泰生物、康希诺等也在布局研发，智 飞生物自主研发 15 价肺炎球菌疫苗。

3.4 多联苗有望继续逐步取代单联苗

3.4.1多联苗成接种趋势，海外新型多联苗获批众多

多联苗正成为疫苗接种的趋势，技术难度高。欧美等发达国家目前已将多联苗纳入 免疫规划，从而减少接种次数，更加方便。但联合疫苗并不是简单讲现有疫苗进行 混合，而需要考虑组分间相容性、佐剂、防腐剂和非活性成分对联合疫苗的影响， 需评价其免疫原性、安全性、稳定性、有效期、各组分免疫程序的合理性以及不良 反应等多个方面。首个联合疫苗白喉-破伤风疫苗和全细胞百白破联合疫苗于 1948 年上市随后多种联合疫苗相继获批上市，随后各类联合疫苗相继问世，而除了百白 破联合疫苗和麻腮风联合疫苗这些成熟产品外，新的联合疫苗组合也不断出现。

目前国内主要有三款新型多联苗上市生产销售，分别为:

• 三联苗:智飞生物的 AC 群脑膜炎球菌(结合)b 型流感嗜血杆菌(结合)联合疫苗，近三年中标价位 226.66 元/支(0.5ml)，适用于2 月龄至71月龄婴幼儿和儿童，共需接种 1-3 次。目前公司三联苗由于再注册申请尚未获批，因 此停止生产，但公司还有 600 万支存货可供销售。

• 四联苗:康泰生物的吸附无细胞百白破-b 型流感嗜血杆菌联合疫苗，近三年中 标价位 281.97 元/支(0.5ml)，适用于 3 月龄及以上婴幼儿，共需接种4次。

• 五联苗:Sanofi 的吸附无细胞百白破、灭活脊灰和 b 型流感嗜血杆菌(结合) 联合疫苗，近三年中标价为 599.40 元/支(0.5ml)，适用于 2 月龄及以上婴幼 儿，共需接种 4次。

3.4.2国内三联苗、四联苗保持高增速

多联苗可一次预防多种疾病，主要替代 Hib 自费疫苗，批签发保持高增速。目前上 市的多联苗主要为 Hib 疫苗和一类苗，因此在疫苗市场中其主要替代 Hib 疫苗。从 批签发趋势来看，2014 年后，多联苗开始逐步替代Hib疫苗，其中三联苗和四联苗 增速较快。

2018年，三联苗批签发 643.7 万剂，同比增长 36.8%，产值约15亿元;四联苗批 签发 515.1 万剂，同比增长 261.2%，产值约15亿元;五联苗批签发 203.0 万剂， 同比下降 4.3%，产值约12亿元。从批签发数据来看，国产多联苗增幅较大，市场 销售能力较强，但 2019 年由于监管趋势趋严，批签发量大幅下降。

3.4.3多联苗研发难度大，国内后续品种梯队数量较少

从在研情况来看，Sanofi 的四联苗和罗益的三联苗已提交上市申请，但尚未获批， 其余多价苗在研厂商较少，且大部分处于临床阶段。

3.5 新型创新疫苗在中国市场渐入佳境，关注重磅品种落地情况

长期以来，国内疫苗市场品种与海外存在较大代差，而近年来，随着药审机关的改 革和提效，海外创新疫苗陆续在国内获批上市，HPV 疫苗和 13 价肺炎多糖结合疫 苗顺利进入国内市场并快速放量，这对国产疫苗企业而言既是挑战，也是机遇。在 疫苗行业监管环境趋严的局势下，疫苗厂商的生产研发能力和质控体系将越发重要， 越来疫苗行业的集中度也将不断提升，我们建议关注疫苗行业龙头企业。

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（报告来源：国元证券；分析师：金红）

编辑：沃巴查芒