医药行业专题报告：CAR-T，商业化进展顺利，市场潜力仍待挖掘

1、CAR-T 发展基本情况

1.1发展历程

威廉·科利（WilliamBColey）是19世纪纽约市的外科医生，因其向肉瘤患者中注射 细菌毒素（即Coley毒素）所做的开创性工作被认为是癌症免疫疗法的先驱之一，并 且这种注射治疗在部分病例中出现了患者的客观应答。但是在接下来的的几十年中， 这种免疫治疗技术都没有产生突破性的进展。直到1960年代，随着Miller及其同事发 现胸腺功能和T淋巴细胞，人们对免疫系统的细胞成分的兴趣激增，免疫治疗才逐渐 取得了更大的进展。

1.1CAR-T定义及其应用流程

CAR-T，是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy（嵌合抗原受体T细胞 疗法）的简称，这是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。它把病人自身免疫系统的T 细胞提取出来，经过体外培养和改造嵌入目标抗原受体，再将经过修饰的T细胞回输 到患者体内，T细胞通过识别并攻击特定的癌细胞最终实现肿瘤治疗效果。由于其疗 效、无耐药性等优势，CAR-T技术更是被2013年《科学》杂志评为全球十大科技创新 之首。

CAR-T应用的流程主要分为以下五个步骤：

分离：从癌症病人身上分离T细胞。

修饰：用基因工程技术给T细胞加入能识别肿瘤细胞并且同时激活T细胞的嵌合抗体 制备CAR-T细胞。

扩增：体外培养，大量扩增CAR-T细胞。

回输：把扩增好的CAR-T细胞回输到病人体内。

监控：严密监护病人，尤其是控制前几天身体的剧烈反应。

1.2CAR-T结构和原理

经典的嵌合型抗原受体 CAR(chimeric antigen receptor,CAR)一般具有 5 个组成部 分,即识别肿瘤抗原的抗体单链可变区（single chain fragment variable，scFv）经典的嵌合型抗原受体 CAR(chimeric antigen receptor,CAR)一般具有 5 个组成部分,即识别肿瘤抗原的抗体单链可变区（single chain fragment variable，scFv）､铰链区､跨膜区､共刺激区和T细胞活化区｡CAR-T细胞免疫疗法将能识别肿瘤特异性抗原的 scFv 片段通过基因工程改造,使之融合在由 CD28､4-1BB 和 CD3-ζ 等一系列参与 T 细胞激活的分子组成的跨膜链段上，使 T 细胞通过直接与肿瘤细胞表面的特异 性抗原相结合而激活，通过释放穿孔素、颗粒酶素 B 等直接杀伤肿瘤细胞。 正式因为 CAR-T 可以通过共刺激分子信号增强 T 细胞免疫的杀伤性,从而克服由于肿 瘤细胞下调 MHC 表达或抑制共刺激分子分泌而造成的免疫逃逸。这在一定程度上使得 CAR⁃T 细胞技术具有多靶点性,而且对表达相同抗原的肿瘤均具有识别杀伤能力。

1.3CAR-T的优势和不足

对于现有CAR-T技术来说，优点非常明显：对于血液肿瘤特别是大B淋巴细胞瘤，相比 于其他抗肿瘤治疗，其缓解率等指标有着非常显著的提高，并且还具有低耐药性、不 良反应少等优势。但是其应用限制也较大，一方面，CAR-T技术应用下的临床进展主 要来源于血液肿瘤，实体瘤由于复杂的肿瘤内环境等原因进展相对较少，在疗效方面 也不尽如人意；另一方面CAR-T也存在技术缺点和毒副反应，如细胞因子释放综合征 （CRS）、脱靶毒性、神经毒性等，在反应严重时甚至危及生命。另外，CAR-T作为非标准化产品，高昂的治疗费用也是扩大应用的一个难题。作为一项新兴技术，CAR-T 在长期疗效和安全性上仍有进一步研究和观察的需要。

但即使是目前应用效果最好的血液肿瘤领域，CAR-T的制备都存在着不低的技术制备 失败率，对于大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等多种血液肿瘤，其制备的失败 率都在10%左右。除此之外，不同类型肿瘤之间的临床表现、应答情况、复发情况也 不尽相当，初次使用CAR T疗法，80%左右的B-ALL患者都有不同程度的初步治疗效果， 仅有10%左右的患者出现抗药性。而仅仅30%左右的CLL患者具有初步治疗效果，60%的 患者都出现抗药性。值得注意的是，急性淋巴细胞白血病患者在CD19.28z-CAR T治疗 后复发率同其他血液肿瘤相比显著较高。

1.4CAR-T技术进展情况

正是针对上述的技术缺陷和不良反应，研究人员也在不断对CAR-T技术进行改进和提 升，一方面通过对CAR结构的进一步设计，加强对实体瘤靶点的有效性，提升治疗效果。另一方面也可以通过CAR-T共刺激因子来提高细胞活化。 对于大多数实体瘤，可作为靶点的肿瘤标志物或特异性分子突变通常表达于细胞内 或细胞表面，且特异性不高。此外，实体瘤的异质性使不同患者、不同转移部位的肿 瘤即使亚型相同遗传类型也不同，因此治疗效果不佳。通过对CAR结构的进一步的设 计，如双靶CAR（Dual CARs）、“串联”CAR（Tandem CARs）和“通用”CAR（Universal CARs）等，可提高CAR-T结合实体瘤靶点的有效性，提升治疗效果。

通过不同的CAR-T因子修饰技术，加强了CAR-T细胞特异性识别肿瘤细胞和提高CAR-T 细胞的活化增殖能力。目前，CAR-T技术已经经历了4代的研发过程：第一代主要由 CD3ζ而第5代研发正朝向通用型嵌合抗原受体领域进展。

1.5主要CAR-T产品

目前已经有2个CAR-T产品得到了商业化应用并实现了规模销售，分别是Gilead旗下 Kite的Yescarta和诺华的Kymriah。两者作用靶点均为CD19，主要针对B细胞性淋巴瘤。 前者于2017年经FDA批准上市，并于次年8月EMA批准上市。未来有一款产品也值得市 场关注，即南京传奇和金斯瑞合作开发的LCAR-B38M，该产品因显著的疗效获得强生 的关注并达成了合作，南京传奇也因此获得了强生3.5亿美元预付款和后续里程碑付 款的协议。

Kymriah：

该CAR-T产品由诺华开发并与2017年8月成为全球首个获批的上市的产品，其上市依 据主要基于ELIANA多中心临床试验，在该临床试验中，共有63名复发性或难治性B-细 胞急性白血病（B系r/r型ALL）患者最终纳入试验。其中83%（52位）的患者的疾病得 到了客观缓解，63%（40位）的患者达到了完全缓解。49%的患者经历了3级及以上级 别的CRS副作用，18%的患者经历了3级及以上级别的神经系统事件（具体症状包括： 头痛、昏迷、焦虑、癫痫等），但并未出现发生脑水肿的患者。

2018年，FDA增加Kymriah用于治疗复发/难治大B细胞淋巴瘤的临床适应症，这项决定 主要基于JULIET研究的良好结果。在Kymriah的有效性分析中，共有68例复发/难治弥 漫大B细胞淋巴瘤（R/R-DLBCL）患者最终纳入试验，结果显示，患者的总体有效率（ORR） 达50%，其中完全缓解率（CR）达32%，部分缓解率（PR）达18%，中位缓解持续时间 （DOR）仍未达到。由此可见，Kymriah在R/R-DLBCL的治疗中具有显着的疗效。 目前，诺华Kymriah于2019年8月已向CDE提出临床申请，根据国务院办公厅《关于深 化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，诺华已获得临床试验申请的默 示许可。但Kymriah尚未有进一步上市的进展。

Yescarta：

Yescarta的ZUMA-1临床实验结果表现优异。在ZUMA-1研究中，中位随访15.4个月，在 采用Yescarta治疗难治性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的患者中，82%(89/108)获得客观 缓解，58%获得完全缓解。

在进一步对长期疗效和安全性进行评估后，研究人员发现：对于复发性/难治性DLBCL， Yescarta治疗可诱导持久的缓解；在单次输注Yescarta后，ZUMA-1关键2期队列中47％ 的难治性B细胞大淋巴瘤患者存活超过了三年；患者中位总存活期25.8个月，而且长 期安全性良好。

Yescarta国内临床桥接试验顺利完成并已申报上市（益基利仑赛注射液），申报方为 复星凯特生物科技有限公司（复星凯特，为上海复星医药集团与美国吉利德科学旗下 公司Kite Pharma的合营企业）。如果后续进展顺利成功进入市场，也将会是标志着我 国医药企业国际化合作的一个重要的里程碑式的事件，对于加快加深国内药企与世 界先进企业的接触有着积极的正面意义。

但是值得注意的是，2019年12月，Bristol-Myers Squibb（BMS）在与Gilead的诉讼 中获胜，其中判决Kite Pharma必须向Juno Therapeutics和Sloan Kettering癌症中 心支付7.52亿美元，其中5.85亿美元为赔偿金，其余为Yescarta销售的运营浮动权利 金（running royalty）的27.6％，后续双方关于CAR-T的专利诉讼可能会继续展开。2019年Yescarta和Kymriah分别实现销售额4.56亿美元和2.78亿美元，同比均实现了 大幅增长。

LCAR-B38M：

该CAR-T产品由金斯瑞旗下南京传奇开发，产品含有4-1BB共刺激结构域和两个BCMA靶 向单域抗体，如同“双手抓篮球”一般更加紧密和准确的结合靶点，增加了抗体亲和 力，并凭借100%的总缓解率在国际上引起巨大反响。

2018年产品获得国家药品监督管理局CAR-T临床试验申请（IND）批件。在与强生的合 作协议中，强生公司与传奇生物签署了共同开发针对多发性骨髓瘤的CAR-T细胞疗法 全球战略合作协议，并支付了3.5亿美元的预付款，共同开发、生产和销售LCAR-B38M，大中华区杨森和传奇生物以3:7的比例共同承担成本和分享收益，其他地区则5：5比 例分，创下中国药企对外专利授权首付款最大金额记录及合作最优条件。2019年成为 中国首个获得欧洲药品管理局（EMA）优先药物认定（PRIME）资格认证的CAR-T产品。

在2017年美国血液病学会（ASH） 、美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，LCAR-B38M临 床数据表现惊人，在一项有35名复发性或耐药性多发性骨髓瘤患者参与的临床试验 中，该疗法的客观缓解率达到了100%，其针对多发性骨髓瘤的临床疗效相比现有疗法 更优，将成为治疗多发性骨髓瘤的一个重要的新疗法。

在后续Legend-2研究（Clinical Trial编号NCT03090659，是一项正在进行中的，单 臂开放式多中心的Ⅰ期临床试验，旨在评估LCAR-B38M在复发/难治性多发性骨髓瘤患 者（18-80岁）中的疗效）中，共计57名患者接受了LCAR-B38M CAR-T细胞回输，总缓 解率（部分缓解率PR或更好效果）达到了88%，其中42名患者达到了完全缓解，中位 缓解持续时间（DOR）为16个月，临床数据表现优异。

此外，一项LCAR-B38M治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的1/2期临床研究（Clinical Trial编号NCT03548207）已经在美国开展。

其他CAR-T产品：

bb2121：

目前，还有多家厂商在CAR-T领域进行发力，如百时美施贵宝。公司于2019年收购 Celgene获得了其所有的CAR-T产品，其中也包括了Celgene收购Juno的CAR-T产品管线。

除以上管线外，bb2121是Celgene和BluebirdBio共同开发的CAR-T产品，在一项注射 剂量爬坡的临床试验中，33例接受治疗的患者整体应答率85%，而在注射CAR-T计量超 过150×106患者组中，能观察到更优的非常好的部分应答（Very good partial reponses）和完全应答的结果。其中位PFS达到了11.8个月。其临床效果表现良好。 但是在完全缓解的患者中，其复发率相对较高，可能未来需要更长的产品调整和临床 数据的支持。

靶向CD19自体嵌合抗原受体T细胞输注剂:

博生吉安科细胞技术有限公司成立于2016年11月17日，注册地位于合肥市高新区海 关路4号。自成立之日起，博生吉安科已经完成建筑面积达2000平方米的硬件建设， 包括可以达到国际一流水平的CAR-T细胞GMP制备车间、质粒与慢病毒GMP生产纯化车间、P2安全实验室以及装备先进的质量控制实验室与研发实验室。博生吉安科自建了 研发实验室，已建成从质粒、慢病毒、一直到CAR-T细胞制备的全链条生产体系，是 我国目前为止建设有最完备的全自动、全密闭CAR-T细胞生产线的企业。

公司首个新药研发项目CD19-CAR-T已经以“靶向CD19自体嵌合抗原受体T细胞输注剂” 申报了新药临床试验(受理号：CXSL1700216)，并于2019年12月6日获得国家药品监督 管理局药品审评中心正式批准。目前，公司还拥有多款在研药物，覆盖了非霍奇金淋 巴瘤、多发性骨髓瘤、多种实体肿瘤（三阴乳腺癌、肝癌、肺癌、胰腺癌结直肠癌等）。

公司与合肥市第一人民医院开展的一项针对Mucin1和PD-1双靶点抑制的细胞免疫治 疗的临床研究试验中，以慢病毒负载同时具有抗Mucin1及抗PD-L1(PD-1配体)两种 Chimeric Antigen Receptors (CARs)分子的NK92细胞，以CD28-CD137作为信号刺激 分子，缩短NK92细胞上的PD-1分子肽链，形成PD-1/MUC1CAR-pNK92细胞作为最终效应 细胞回输治疗。至今共计纳入了包括肺癌、胰腺癌、结肠癌、卵巢癌在内的10例肿瘤 患者入组接受治疗，其中2例脱组，经过治疗，7例疾病稳定(SD)，1例疾病进展(PD)。 所有受试患者未出现包括细胞因子风暴及骨髓抑制等在内的严重不良反应，有着较 好的生物安全性及耐受性。

此项研究成果，是博生吉安科实体肿瘤临床研究上的又一次重大突破，凭借与合肥市 第一人民医院肿瘤科的技术互补与密切交流合作，保障了本项目的入组、治疗、患者 病情检测及随访调察等一系列工作的顺利实施。该技术契合当前国内外研究热点，其 创新性与实践性接轨世界领先水平。本项目的实施为CAR-NK细胞治疗提供新的双靶 点联合干预思路，也为肿瘤生物学的临床转化及抗肿瘤免疫治疗开拓了广阔的应用 前景。

2、CAR-T 研究覆盖领域扩大，中美是 CAR-T 研究主要推动者

2.1临床试验开展区域集中，中美是CAR-T研究主要推动者

目前全球正在注册开展的CAR-T临床试验主要在中美进行，其中目前注册并处于开展 阶段（包括未招募、招募进行中、招募完成等）临床试验数为222项，更是超过了美 国的177项位居世界第一。并且其中部分产品已经取得了临床进展，我们预计中美两 国将会在CAR-T领域取得持续的领先，并且进一步巩固CAR-T的市场优势地位。

2.1早中期临床试验居多，研究覆盖病种逐渐扩展

目前全球正在进行中的临床试验大多处于临床前期和临床1-2期，占全部临床试验注 册（进行中）的比例超过了80%。从临床实验进展阶段来看，中美两国在进行中的临 床试验进展区别不大，均以1-2期临床为主。

较过去较为单一的瘤种覆盖不同，虽然目前主要覆盖瘤种仍是血液肿瘤，包括ALL、 AML（急性髓系白血病）、ANLL（急性非淋巴细胞白血病）。但是除此之外还覆盖了腺 癌，支气管癌和肝癌等实体肿瘤、淋巴组织增生性疾病、免疫增生性疾病等。这一点 在中美两国的临床试验中均有所体现。

在作用位点上，目前的主流位点仍然是CD19。BCMA、CD20、CD33、Her2等靶点也有所 涉及，但是数量较少，也预示着CD19靶点竞争可能会更加激烈。

根据不同国家癌症的主要流行病学情况不同，中美两国的临床试验瘤种覆盖密度也 有所不同。国内在肺癌、结肠癌注册数量上高于美国。但是在乳腺癌和黑色素瘤的研 究中数量和美国有明显差异。

在国内，肺癌、胃癌、结肠癌依然是发病率最高的肿瘤，并且在近年来没有明显的变 化趋势。虽然以上三种肿瘤在总体人群发病率最高，但是乳腺癌、中枢神经系统肿瘤 发病率也在持续提升，但是在发病人数上仍然有明显的差距。因此，更多的临床试验 仍向肺癌、结肠癌、胃癌倾斜，但乳腺癌已有所覆盖。与国内不同的是，美国肿瘤主 要以乳腺癌、黑色素瘤处于明显发病率上升的阶段，而胃癌、结肠癌等已经明显下降， 因此CAR-T治疗在乳腺癌、黑色素瘤等覆盖更为侧重。

2.2淋巴瘤发病率、死亡率较高，国内市场有较大应用空间

从适应症情况看，此项NDA上市申请是基于复星凯特在中国开展的一项单臂、开放性、 多中心桥接临床试验（FKC876-2018-001），在难治性侵袭性NHL（大B细胞淋巴瘤）中 国患者中评估了本品的安全性和疗效。根据Globalcan数据显示，中国NHL全年龄粗发 病率为6.2/10万，处于全球中游水平，每年超过85000人患病。而25岁以下急性淋巴 细胞瘤每年新发大约16000例。

国内相关流行病学显示，2015年国内淋巴瘤患者数预计为88200例。根据文献显示， 非霍奇金淋巴瘤占全部淋巴瘤80%-90%，其中又以B细胞型淋巴瘤居多。在B细胞性淋 巴瘤中，最为常见的是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），在中国DLBCL占所有NHL的大约 为35%左右，我们可以初步得到仅DLBCL在国内约为2.7万例/年。，根据文献资料显示， DLBCL中复发性和难治性的比例大约为30%，如果以产品价格30万元计算，总体市场空间大约在25亿元左右。从国家统计局公布的可支配收入五等分情况看，高收入组和中 高收入组有望是治疗的市场人群（我们以可支配收入5-10年能否覆盖治疗费用为市 场接受人群），因此我们预计在较为乐观的情况下市场渗透率可达到40%。假设产品价 格为50万元人民币如果仅以CAR-T渗透率较为悲观的5%计算，仅针对DLBCL的市场空间 也超过了2亿元。

除弥漫大B细胞瘤外，CAR-T在国内最有可能的适应症为急性淋巴细胞白血病（ALL）， 同样根据居民收入五等分情况和产品售价，我们也预测了产品的潜在市场空间。由于 适应症患者为儿童和青年，因此我们预计家庭的治疗意愿将更为强烈，因此我们采用 可支配收入10-15年能否覆盖治疗费用为市场接受人群。对于CAR-T在国内针对复发/ 难治性ALL和DLBCL在我们预计最为悲观的应用场景下，对应30万元和50万元治疗费 用，每年的销售额预计可以达到7.2亿和3.9亿元人民币。

除血液肿瘤外，CAR-T疗法目前也在实体瘤领域进行尝试和探索，仅在2015年我国预 计肿瘤患者人数高达429.2万人，在技术能够进一步升级并扩展适应症的前提下， CART应用市场仍有较大的提升空间。

3、探索国内创新药支付模式

我们认为CAR-T产品预计将带来积极的医药支付模式的探索。从创新药最为集中的美 国市场为例，处方药物自费支付比例较1960s已经大大下降，个人保险占据了相当大 的比例。这大大加深了创新药物在美国的应用空间。同时，在CAR-T产品推出中，国 外厂商也非常注重和商业保险的合作。

在国内，目前医保支付占据了相当大的支付比例，而个人支付和保险等占比相对较小。 同时在人均医疗费用支出上，国内平均水平和发达国家仍有比较明显的差距。在医保 承压的整体行业背景下，我们预计，CAR-T产品将会更多寻求和保险和合作，短期内 进入医保的可能性相对较小。

因此，作为重磅产品的CAR-T，如果成功上市，我们认为将有助于探索并逐步构建创 新药支付模式，而更多的创新药物也将从中受益。

同样值得注意的是，由于CAR-T产品的显著治疗效果，近日，美国医疗保险和医疗补 助服务中心（CMS）宣布同意为CAR-T疗法买单，即向医院支付数十万美元，用于CART疗法治疗特定的癌症患者。CMS将为诺华公司的CAR-T疗法Kymriah向医院支付50万美 元，为吉利德公司的CAR-T疗法Yescarta向医院支付约40万美元，但是对CAR-T的超适 应症应用等情况排除出支付范围。国内是否能够将CAR-T部分纳入医保仍有待观察， 但是如能将其纳入医保范围，将大大加强CAR-T产品的市场渗透。

4、政策法规

2016年“魏则西”事件发酵后，监管部门对细胞免疫治疗进行了重点关注并叫停了细 胞免疫治疗的不符合规定的临床应用，并将CAR-T应用基本限定在临床研究的层次。 但是随着近年来免疫治疗技术的应用步入正轨，监管部门也出台了一系列相应政策 和法规，加强了对于细胞免疫治疗应用的引导和规范。完善了细胞免疫治疗的产品从 早期研发到生产、从基础科研到临床研究阶段的各个环节的规定，并制订了相应的原 则和基本要求。

5、投资建议

从目前来看，国内现阶段多个在研或申请上市的CAR-T产品尚不能贡献业绩，如顺利 上市后也需要进一步综合考量定价、患者援助计划等市场影响因素。但是作为抗肿瘤 治疗的重磅技术应用，CAR-T产品仍然有不断升级并扩大适应症的预期，并在此基础 上有望进一步带动创新药物和肿瘤治疗市场关注度以及创新药物支付体系的探索与 完善。建议在了解各个CAR-T产品后续临床和商业化进展的基础上，关注CAR-T及其他 创新性肿瘤药物治疗的行业个股。

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（报告来源：万联证券）

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编辑：沃巴查芒