2025年第50周医药行业周报：In Vivo CART，BD热门赛道，早期技术具备广阔前景

CAR-T：创新型的细胞治疗，为众多癌症患者带来获益

CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）是一种创新型T细胞 疗法，可为癌症患者带来显著获益。根据《Recent advances and discoveries in the mechanisms and functions of CAR T cells》，CAR-T疗法的本质就是在T细胞膜上装载一个抗体单链可变区（ScFV），该ScFv横跨细胞膜，因此分为 胞外区、跨膜区和胞内区域，三个部分分别有不同的功能。胞外区负责和结合靶向抗原，跨膜区负责牟定整个ScFv，胞内 区负责传递信号。

CAR-T类药物的市场规模持续提升，有望在2034年突破1200亿美金。根据Precedence Research的预测，CART类药物 的市场规模将在未来几年持续提升，整体规模有望在2034年突破1200亿美金。

CAR-T细胞的标准制造流程包括细胞采集、T细胞筛选和富集、T细胞激活、基因转导、扩增、储藏及运输、回输患者。 整体看，CART的制备是单独针对每个患者来进行T细胞采集，同时还需要在人体外进行制备然后回输（10-25天）。

基因转导为CAR-T设计的关键，目前主流有4种基因转导方法，上市药物主要采用病毒载体的方式进行基因转导。让T细 胞表达CAR的关键就是将CAR基因转染到T细胞中，通常由病毒载体和非病毒载体两种方式进行转染。

现有制备方式存在明显不足，限制CAR-T类药物上限

现有CART药物的治疗是V2V方式，患者无法立刻使用产品。现有的CART类药物属于V2V（Vein to Vein）方式，即从患 者体内提取细胞之后到体外进行培养，待培养出CAR-T细胞之后再进行回输，患者大部分的等待时间是4-8周左右。

真实世界研究表明，V2VT时间越短，患者的总生存期改善越高。根据一项发表在《BLOOD》上的文章表明，当后线LBCL 患者的CART V2VT时间从中位54天缩短至中位24天时，患者的预期寿命从4.2年提升至7.7年，中位生存时间提高1年。

CAR-T类药物成本较高，限制其可及性。因为CAR-T类药物主要为异体和体外制备，属于“一对一”类药物而非“货架 型”药物，因此产品的成本较高，比较难惠及大部分患者。目前在美国上市的CAR-T药物定价均在30万美元以上，而中国 上市的CAR-T药物定价也基本在100万以上。根据《international journal of cancer》的文献，制备一份CAR-T细胞大约 需要9万美元，核心原因在于工业界还没有开发出一个成熟的，完全可被接受的CAR-T生产工艺，许多CAR-T产品使用人 工操作，因此成本很高。

已上市CART药物的T细胞均来自患者本身且为体外定制，因此无法成为现货型产品。已上市的CART药物均从患者体内提取 T细胞然后在体外进行制备，因此无法将CART类药物设计成类似单抗、小分子等现货型产品，从而限制了CART药物的商业 化以及影响患者用药体验。

In Vivo CART：创新方法让CART药物有望成为现货型产品

In Vivo CART的核心是在患者体内生成CART药物。相较于传统的体外制备CART再回输，In Vivo CART的核心就在于通 过一些方法在患者体内生成CART并直接作用于靶细胞，该方法省去了传统的体外制备CART再回输的过程，节省大量时间 （4-8周）。

In Vivo CART主要是tLNP和慢病毒两种技术路线。整体看，In Vivo CART的主要递送方式是tLNP（靶向核酸脂质纳米粒） 和慢病毒两种技术路线，虽然两种路线的最终结果都是让人体内的T细胞生成CAR并成为CAR-T，但两种方法存在明显差异和 区别。

猴子上T细胞的转染率是In Vivo CART临床前的重要指标。以Capstan的临床前研究为例，其LNP In Vivo CART（ CD8- L829- tLNP- CD20）药物在食蟹猴上可以在CD8+T细胞上做到85%的T细胞表达CAR，这一水平十分优异，同时CAR在 CD4+T细胞上的表达很少，表明药物的精准靶向性。

猴子上靶细胞的清除效率是临床前的评价关键因素之一。以Capstan的临床前研究为例，其LNP In Vivo CART（ CD8- L829- tLNP- CD20）药物在食蟹猴上可以有效清除血液中的B细胞。同时，还需要关注在动物骨髓、淋巴结、脾脏等位 置的B细胞清除情况。

tLNP主要由脂质纳米颗粒组成，同时携带靶向成分和mRNA。整体看，tLNP主要是由脂质纳米颗粒、靶向偶联成分（通 常是抗体）和mRNA封装物组成。产品在进入靶细胞之后就会裂解从而释放出mRNA，之后将表达CAR从而将细胞转为 CAR-细胞。

Capstan公司创新方法让LNP成为In Vivo CART的优异载体，成功将RNA递送至CD8+ T细胞。Capstan公司作为tLNP 递送的代表公司，其设计的tLNP相较于传统LNP有非常大的改进，具体体现在以下几个方面： 避免肝特异性靶向：此前的LNP递送易在肝脏富集和代谢，而Capstan公司设计了Lipid 829（L829），将其与LNP组 合，从而显著规避药物的肝靶向，提升作用效果并且规避安全性问题。 偶联CD8从而靶向杀伤性T细胞：公司将CD8与L829 LNP偶联，从而让产品更优先靶向CD8+T细胞。

Capstan公司创新方法让LNP成为In Vivo CART的优异载体，成功将RNA递送至CD8+ T细胞。Capstan公司作为tLNP 递送的代表公司，其设计的tLNP相较于传统LNP有非常大的改进，具体体现在以下几个方面：  进一步优化CAR mRNA：将CAR mRNA基因与多种UTR（Untranslated regiond）和密码子（codon）进行测试， 从而筛选出高表达的序列。

Capstan CD8- L829- tLNP- CD19药物对小鼠的B细胞降解效果很好，同时起效很快。相较于对照组，CD8- L829- tLNP- CD19对小鼠脾中的B细胞降解效率很快，用药后第一小时就开始下降，第三小时就已经达到极低水平。

Capstan CD8- L829- tLNP- CD19药物对小鼠的B细胞降解的维持时间不长，14天时B细胞开始恢复。整体看，CD8- L829- tLNP- CD19对B细胞的降解的持续时间并不长，14天时B细胞数量开始恢复。整体看，tLNP方法的In Vivo CART 可能在自免疾病中具备显著优势，因为药物起效更快且能迅速达到B细胞重置。

Capstan tLNP In Vivo CART在猴子身上发生一定CART相关副作用，人身上的安全性仍需要重点关注。在临床前研究中， Capstan选择给予22只猴子0.1-20mg/kg的tLNP In Vivo CART，其中有一个猴子在15mg/kg剂量组发生噬血细胞性淋巴组 织细胞增生症问题并被人道安乐。同时在猴子身上也观察到IL-6等细胞因子以及肝酶的上升。整体看，tLNP在临床前展现了 一定的CART类药物相关的副作用，因此人体研究尤其是自身免疫疾病患者的人体研究的安全性问题仍需重视，药物在人体内 中可能需要激素等药物辅助控制等安全性问题。

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症属于预后较差的罕见CART并发症，但预计不会影响IND及获批。在此前的获批上市的某肿 瘤治疗自体CART中，也有约1%的患者会发生噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，因此预计Capstan在临床前出现的该副作用 不会影响公司药物IND及获批，但后续人体安全性数据仍需关注。

Kelonia的KLN1010初步效果喜人，长周期数据需要观察。Kelonia在ASH年会上公布了体内CART药物KLN-1010（慢病 毒路线，BCMA CART）在3名后线多发性骨髓瘤患者（患者均为四线及以后：接受过蛋白酶抑制剂、免疫调节药物和 CD38相关药物治疗，未接受过BCMA靶向治疗）中的数据：3名患者在接受注射治疗后，MRD均为阴性（评估时间为接 受治疗后1个月），其中随访时间最长的1名患者在3个月时依旧为MRD阴性。

KLN-1010相较于传统体外CART具备多个优势。患者接受治疗不需要“清淋”，同时KLN-1010属于现货式药物，不需 要个体化定制，可以很方便的给药和治疗，患者也无需长时间等待。

KLN-1010的长周期随访数据值得观察。目前来看，KLN1010的终点评估时间最长为3个月，随访评估时间相对很短，依 旧需要长周期的随访时间来探索KLN1010的疗效持续时间能否做到优异水平。

In Vivo CART交易合作总结

优异的临床早期数据以及“现货式药物“特点推动In vivo CART在今年产生多个交易。阿斯利康收购的EsoBiotec的核心 药物ESO-T01在MM患者中展现出了优异的早期临床数据，4例患者均实现缓解；同时艾伯维收购的Capstan的早期动物 研究也证明药物可以有效降解动物体内B细胞，实现免疫重置。在此基础上，In Vivo CART”现货式药物”的特点可以有 望解决传统CART药物成本高、等待时间长、便捷性差的特点，大幅提升CART药物的普及型。我们认为，今年In Vivo CART赛道BD的核心推动主要来源于被收购公司优异的早期临床数据以及In Vivo CART“现货式药物”的特点。

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编辑：火腿肠