2025年医药行业深度研究：GLP_1专题，产品迭代驱动市场扩容，关注靶点、剂型及联合疗法研发进展

商业化复盘与展望：代谢赛道长坡厚雪，产品迭代驱动市场扩容

诺和诺德、礼来 GLP-1 板块持续增长，24 年收入接近 500 亿美元

自诺和诺德利拉鲁肽 2010 年首次获批用于治疗 2 型糖尿病以来，礼来、诺和诺德先后推 出了度拉糖肽（2014）、司美格鲁肽（2017）及替尔泊肽（2022）三款周制剂药物，实现 疗效的迭代升级并推动 2 型糖尿病及体重管理适应症相继进入周制剂时代，GLP-1 类药物 市场规模也在相应药物上市后实现加速增长。 诺和诺德及礼来占据全球 GLP-1 领域绝大多数份额，2015 年至 2024 年其 GLP-1 板块收入 从约 29 亿美元增长至约 494 亿美元。从增长趋势看，存量药物的整体市场规模仍未达峰， 2024 年上述四款药物全球合计销售额增长 47%。

替尔泊肽年度销售额有望超越司美格鲁肽。2025 年上半年替尔泊肽降糖及减重适应症分 别实现收入90.41亿美元及56.93亿美元，其中25Q2销售额分别为51.99亿美元（+68%）及 33.81 亿美元（+172%）。诺和诺德三款司美格鲁肽产品（Ozempic/Rybelsus/Wegovy） 上半年收入分别为 645.20 亿/113.48 亿/368.88 亿丹麦克朗（分别约合 100.79 亿/17.73 亿/57.63 亿美元），其中 25Q2 销售额分别为 317.99 亿（+10%）/56.53 亿（-4%）/195.28 亿(+67%)丹麦克朗（分别约合 49.68 亿/8.83 亿/30.51 亿美元）。

从销售额增长及美国市场处方占比变化趋势看，司美仅 Wegovy 维持较快增长，T2DM 适应 症增长已经放缓，而替尔泊肽降糖及减重适应症仍处于高速增长阶段，季度销售收入在 25Q2 均已超越相应司美格鲁肽产品。

渗透率及用药时长仍有较大提升空间，依从性及疗效迭代升级为 GLP-1 市场扩容关键

减重适应症渗透率远低于 2 型糖尿病，不足 1%。根据诺和诺德，2025 年 GLP-1 类药物在 全球 2 型糖尿病处方占比仅 7%，其中美国市场约 19%，欧洲及加拿大约 9%，新兴市场、 中国、APAC 等国家和地区占比仅 3%。体重管理适应症方面，美国 1.1 亿肥胖人群中，仅 不超过 200 万人在使用诺和诺德减重药物；而全球范围内肥胖症的疗法渗透率更低，9.3 亿肥胖人群中仅约 400 万人正在接受减重药物治疗，渗透率不足 0.5%。

存量药物广泛布局肥胖相关适应症，但应注意单纯肥胖患者占多数。除 2 型糖尿病外， 肥胖症还与动脉粥样硬化心血管病、慢性肾病、MASH、OSA 等密切相关，其中司美格鲁 肽已在多个临床 3 期试验中展现出对 MASH、外周动脉疾病（PAD）、改善心血管不良结局 （CVOT）、HFpEF 等疾病的显著疗效，其中改善心血管事件不良结局、MASH 等适应症已获 批上市，代谢领域适应症拓宽也有望进一步拓展 GLP-1 类药物的使用场景。 根据诺和诺德，美国约有 1.15 亿肥胖患者，2 型糖尿病、MASH、CKD 等多种慢病与肥胖 存在一定人群重叠，但应注意到肥胖患者中剔除掉 2 型糖尿病、ASCVD、CKD 后，仍有 8400 万的肥胖患者，从患者人群规模上看肥胖仍将长期是 GLP-1 类药物最大的适应症之 一。

司美/替尔泊肽减重适应症销售占比已提升至 37%。司美格鲁肽、替尔泊肽减重适应症获 批时间分别较 2 型糖尿病晚 3 年半/1 年半，但减重适应症销售规模增长迅速，23Q1-25Q2 减重适应症销售额在整体销售额中占比迅速从 14%提升至 37%，整体趋势看占比仍将进一 步提升。

药物迭代升级有望持续延长患者用药粘性。一项来自 Prime 的综合药房和医疗理赔数据 （约 1650 万名商业保险参保人）显示，对于 2021 年 1 月 1 日至 2022 年 3 月 31 日期间 新开始使用 GLP-1 类药物进行体重管理（非 T2DM）的参保人，三年内 GLP-1 类药物的总 体维持治疗率仅为 1/12（8.1%），具体药物方面，司美格鲁肽维持率最高（14.3%； Wegovy），利拉鲁肽最低（2.5%；Victoza®），周制剂的维持率显著高于日制剂。 一年期研究显示，替尔泊肽（Zepbound）2023-2024 年用药持续率为 64.0%/62.6%，司美 格鲁肽（Wegovy）自 2024 年起用药持续率从 2023 年的 40%提升至 62.7%，产品短缺问题 解决、剂量递增和副作用管理的改进以及护理和生活方式管理计划的改进可能是提升用 药维持率的重要原因。

另一项横断面研究显示费用及副作用问题可能影响患者停药的显著因素。研究使用了俄 亥俄州和佛罗里达州一个综合医疗系统2022年1月至2024年12月的电子健康记录数据。 研究对象为随机选择的超重或肥胖且无 2 型糖尿病的成年人，这些患者最初接受注射用 司美格鲁肽或替尔泊肽治疗，但在第一年内停止治疗。 结果显示，在包含 288 名患者的样本中，47.6%因费用或保险相关问题（包括保险拒付、 制造商折扣券过期或自付费用无力）停药，14.6%因副作用停药，34 名（11.8%）因药物 短缺停药；在因副作用而停止治疗的患者中（n =42），最常见的副作用包括恶心（1 3）、 腹痛（8）、呕吐（7）、腹泻（6）和抑郁（4）。

从诺和诺德、礼来 GLP-1 板块收入占比看，新一代药物对上一代药物的替代（销售额超 越）会在 5 年左右完成（度拉糖肽 vs 利拉鲁肽、司美格鲁肽 vs 度拉糖肽），并带动整个 GLP-1 市场扩容。现有药物的不良反应率、给药方式仍有较大的改善空间，GLP-1 类药物 的进一步迭代升级有望驱动 GLP-1 市场规模持续增长。

药物迭代途径明确，在研药物关注疗效/依从性两个维度差异化优势

替尔泊肽 T2DM/减重头对头均优于司美，疗效/安全性数据为在研药物重要参比标准。替 尔泊肽于 2022 年 5 月获 FDA 批准上市，用于辅助饮食和运动改善 2 型糖尿病成人患者的 血糖控制，为首个也是迄今唯一一个获得 FDA 批准的 GIP/GLP-1 受体激动剂。 2023 年 11 月，FDA 批准替尔泊肽用于肥胖（BMI≥30）的成年人，或超重（BMI≥27）且 患有高血压、血脂异常、2 型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病等体重相关疾 病的成年人，以减轻体重并保持体重。

在 SURPASS-2 及 SURMONT-5 试验中，替尔泊肽分别选取了 1mg 司美格鲁肽及 1.7/2.4mg 司美格鲁肽作为对照药物，且均展现出疗效上的优势：

SURPASS-2：5 mg、10 mg 和 15 mg 替尔泊肽组糖化血红蛋白水平相对于基线的估 计平均变化分别为 -2.01 个百分点、-2.24 个百分点和 -2.30 个百分点，而司美格 鲁肽组为-1.86 个百分点，所有剂量的替尔泊肽均不劣于且优于司美格鲁肽 SURMOUNT-5：在72周时，Zepbound达到了主要终点和所有五个关键次要终点，证明 了其在整个试验中均优于 Wegovy。主要重点方面，72 周后 Zepbound 组受试者平均 减重 20.2%，而 Wegovy 组受试者平均减重 13.7%。

安全性方面，头对头试验显示，替尔泊肽胃肠道不良反应发生率整体与司美格鲁肽接近， 呕吐发生率更低（15.0%vs21.3%）；整体因不良反应退出/中止试验的比例接近，但因胃 肠道不良反应中止试验治疗的比例更低（2.7%vs5.6%）。 系列试验显示，替尔泊肽针对肥胖患者持续使用一年可减轻约 20%体重，胃肠道不良反 应为最常见不良反应，恶心、腹泻、呕吐、便秘的发生率在 25~44%、19~24%、8~15 %、 11~27%左右，临床试验中因胃肠道不良反应中止试验的比例约 3~4%。 在研 GLP-1 类药物的临床价值主要从疗效及依从性两方面体现，即相较于替尔泊肽能否 有差异化优势。相应的实现路径也基本明确：

疗效

靶点协同：通过叠加 GLP-1R 之外的靶点（比如 GCGR、GIPR、AMYR 等）产生协 同效应在更短时间内实现更高的减重比例 。 剂量：在保证安全性的前提下，增加药物剂量，实现疗效上的进一步突破（如 司美格鲁肽、GZR18 等）。

依从性

口服剂型：现阶段临床试验中体现出的疗效距离替尔泊肽有一定差距且一般需 要每日给药，但口服剂型无需注射、无需冷链运输对于临床管理便捷性的提升 仍具有巨大的临床价值 。 降低给药频率：注射剂型通过降低给药频率提升依从性，已有双周及每月给药 一次的药物进入临床后期阶段，小核酸类药物已有进一步将给药频率降低至季 度给药的潜力但目前仍处于临床早期阶段。 降低不良反应：恶心、呕吐等胃肠道不良反应是 GLP-1 类药物最常见不良反应 之一，也是导致临床试验中患者终止试验及真实世界患者停药的最主要原因之 一，需关注在研药物胃肠道不良反应发生率及相关中止临床试验的比例。 改善身体成分：司美格鲁肽、替尔泊肽减轻身体重量均会导致瘦体重降低，在 减重的同时维持瘦体重/增加瘦体重质量也是目前研发重点方向之一。

GLP-1R/GIPR/GCGR 靶点：布局最广泛协同靶点组合，关注在研药物差异化优势

胰高血糖素（Glucagon,GCG）、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）与 GLP-1 类似，在代 谢系统中作用广泛，相应受体 GCGR/GIPR 是目前 GLP-1 类药物研发领域叠加靶点的最常 见选择，且已有多款在研药物获批上市或进入临床后期阶段。 胰高血糖素(Glucagon,GCG)是一种肽类激素，由胰岛α细胞分泌，以响应空腹或低 血糖：其主要生理作用是通过不同的机制防止血糖过低，包括将糖原转化为葡萄糖 （糖原分解）或刺激肝脏葡萄糖生成胰高血糖素还调节肝脏脂肪酸代谢，通过刺激 脂肪酸氧化，同时抑制脂肪生成，从而减少肝脏脂质的积累和分泌；胰高血糖素还 能刺激能量消耗，因为其输注会增加人体的氧消耗，此外胰高血糖素还能在包括人 类在内的多个物种中触发脂肪分解。 葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）在进食后由近端小肠（十二指肠和空肠）的肠 K 细胞产生和分泌：GIPR 在胰腺β细胞中大量表达，与 GLP-1 类似，GIP 以葡萄糖依 赖性方式刺激胰岛素分泌。2 型糖尿病患者的 GIP 分泌通常并无差异，但 GIP 的促 胰岛素作用在这些患者中有所降低。临床前数据表明，拮抗作用和激动作用均可减 少肥胖。

内资企业广泛布局 GLP-1R+GIPR/GCGR 靶点组合，研发进度紧追礼来及诺和诺德，其中玛 仕度肽已获批上市，为全球首个获批上市的 GLP-1R/GCGR 药物。

多靶点药物在作用于 GLP-1R 的基础上同时作用于其他受体，可产生更广泛的治疗效果， 在研药物是否能展现出较替尔泊肽（15mg）的优效为疗效迭代的又一个基准；但应注意 到，国内展开的针对肥胖患者的临床试验患者基线（BMI、体重）普遍低于国外，对于体 重降低比例会产生一定影响。

多款国产药物展现更优疗效及依从性： 疗效：多款国产药物的疗效坐标（见图表 16）落在替尔泊肽曲线的左下方，其中 HRS9531、BGM0504 等药物坐标落在礼来在研三靶药物 retatrutide 左下方，表明可 在更短时间内实现更高比例的体重降低。不良反应：在替尔泊肽基础上进一步提升减重比例的边际获益已相对有限，靶点的 叠加可能产生不良反应率上升的风险（如 retatrutide）。国产药物 RAY1225、玛氏 度肽的安全性较替尔泊肽具有一定优势，其中 RAY1225 恶心及中止临床试验比例显 著更低。 给药频率：GZR18（甘李药业）双周给药可在 30 周实现 16.3%的减重比例；而安进 的 AMG133 已展开最高间隔 8 周的给药方案探索，但后者安全性较差。

瑞他鲁肽：进度最快 GGG 激动剂，疗效提升但最高导致 16%的停药率

Retatrutide（瑞他鲁肽）由礼来研发，同时对 GIP、GLP-1 和 GCG 受体具有激动作用， 是目前全球研发进度最快的 GLP-1R/GIPR/GCGR 三靶激动剂，3 期减重临床预计于 2026 年 Q2 读出顶线结果。

瑞他鲁肽 3 期临床项目 TRIUMPH 及 TRANSCEND 分别覆盖肥胖症及 T2DM；其中 TRIUMPH III 期核心注册研究包括： TRIUMPH-1：一项随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在研究非 2 型糖尿病但患有肥胖 或超重的受试者（包括患有 OSA 和 OA 的受试者）的疗效和安全性 TRIUMPH-2：一项随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在研究对患有肥胖或超重（包括 OSA 患者）的 2 型糖尿病患者进行治疗的有效性和安全性 TRIUMPH-3：一项随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在研究 II 级（BMI ≥ 35 kg/m 2 且 < 40 kg/m 2）或 III 级（BMI ≥ 40 kg/m 2）肥胖症患者和已确诊心血管疾 病患者的疗效和安全性 TRIUMPH-4：一项随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在研究肥胖或超重骨关节炎患者 的疗效和安全性 根据礼来在 ADA 2025 的交流文件，上述 4 项 3 期注册临床将陆续自 2025 年年底至 2026 年上半年完成。

2 期减重临床纳入 338 名患者，按照 2:1:1:1:1:2:2 的比例随机分配，分别接受瑞他鲁 肽 1 mg、4 mg（初始 2 mg）、4 mg（初始 4 mg）、8 mg（初始 2 mg）、8 mg（初始 4 mg） 或 12 mg（初始 2 mg）治疗或接受安慰剂治疗，持续 48 周。48 周时各剂量组体重平均 变化分别为-8.7%、-16.3%、-17.8%、 -21.7%、-23.9%、 -24.2%，安慰剂组为-2.1%。

安全性方面，瑞他鲁肽组 73%～94%的参与者报告了治疗期间的不良事件，其中 8 mg 组和 12 mg 组的发生率最高； 6%～16%的参与者因不良事件停用瑞他鲁肽。瑞他鲁肽最常见的 不良反应为为胃肠道反应（恶心、腹泻、呕吐和便秘），主要发生在剂量递增期间，严重 程度以轻度至中度为主，高剂量组更常见，降低起始剂量（2 mg vs. 4 mg）可部分缓解。 瑞他鲁肽 3 期减重临床于 26Q2 读出顶线数据，关注高剂量组安全性数据。从 2 期临床安 全性数据看，所有组别的停药比例范围在 6-16%，显著高于替尔泊肽；而低剂量组（4mg 及以下）的减重比例较替尔泊肽无优势，需关注 3 期减重临床的滴定方案及安全性数据。

Amylin：当下 MNC 重点布局方向，安全性改善为潜在看点

胰淀素（amylin），又称胰岛淀粉样多肽，是降钙素肽家族的成员。在人类中，该家族包 括胰淀素、降钙素等。胰淀素最初被鉴定为胰腺淀粉样蛋白沉积物的成分，这些沉积物 含有聚集的胰淀素，与 2 型糖尿病的发生发展有关。

胰淀素是一种与胰岛素共同分泌的胰腺 β 细胞肽肠促胰岛素激素，以响应营养摄入，进 入循环系统后，胰淀素就会以内分泌方式在多种组织中发挥作用，包括骨骼肌和脑室周 围器官。

胰淀素和降钙素都以 CTR(降钙素受体)作为核心 GPCR(G 蛋白偶联受体)，CTR 可以与单跨 膜受体活性修饰蛋白家族的三个成员中的任何一个形成异二聚体（RAMP1 至 RAMP3），由 此产生的受体分别命名为 AMY1、AMY2 和 AMY3，它们对胰淀素的受体作用比单独的 CTR 更强。此外当 CTR 单独表达时，其更倾向于与降钙素结合。

目前在研用于肥胖/2 型糖尿病的 amylin 类药物主要为周制剂，其中诺和诺德 Cagrilintide/Cagrisema 研发进度最快，已进入临床 3 期。

除诺和诺德、礼来外，艾伯维、罗氏、辉瑞也陆续通过 licence-in/收并购等方式引进 amylin 研发管线。 其中，2025 年 11 月 3 日，辉瑞公司宣布成功完成对 Metsera 公司（纳斯达克代码：MTSR） 的收购，Metsera 重点在研管线包括：MET-097i，一种每周和每月注射一次的 GLP-1 受 体激动剂，即将开始 3 期临床试验；MET-233i，一种每月注射一次的胰淀素类似物候选 药物，目前正在 1 期临床试验中评估其作为单药疗法以及与 MET-097i 联合用药的疗效； 一种处于 1 期临床试验阶段的口服 GLP-1 RA 候选药物。

从疗效看，amylin 类药物一年（52 周）及以上周期的随访数据相对有限，诺和诺德 Cagrisema 的 68 周体重降低比例小幅高于替尔泊肽，但常见胃肠道不良反应比例显著高 于替尔泊肽。此外，诺和诺德GLP-1R/AMYR双靶激动剂amycretin、礼来eloralintide、 metsera MET-233i 等在研产品减重比例均优于替尔泊肽同期水平，但除 eloralintide 外， 其余产品（高剂量组）的胃肠道不良反应率不具优势。

Cagrisema：进展最快，减重效果、及瘦体重占比提升，但安全性不及司美格鲁肽

Cagrilintide（卡格林肽）是一种长效胰淀素类似物，是全球范围内研发进展最快的 amylin 类药物，目前正在以单药以及与司美格鲁肽联合用药的形式（Cagrisema）开展 多个临床三期试验（REDEFINE 系列试验）。

REDEFINE 1 试验纳入了 3417 名肥胖症患者（BMI≥30，或 BMI≥27 且至少患有一种肥胖 相关并发症的非 T2DM 成年人），按 21:3:3:7 的比例随机分配，分别接受 2.4 mg 剂量的 司美格鲁肽联合 2.4 mg 剂量的卡格林肽（Cagrisema）治疗、2.4 mg 剂量的司美格鲁肽 单药治疗、2.4 mg 剂量的卡格林肽单药治疗或安慰剂治疗，所有组均联合生活方式干预。 至第 68 周（初始剂量 0.25 mg，每 4 周增加一次剂量，直至第 16 周达到每种药物 2.4 mg 的最大剂量，之后进行 52 周的维持期和 7 周的停药随访期），Cagrisema 治疗组估计平均 体重变化百分比为-20.4%（治疗策略估计值），而安慰剂组为-3.0%；根据试验产品估计 值，Cagrisema 治疗组估计平均体重变化百分比为-22.7%，安慰剂组的体重减轻百分比 为 -2.3%。 252 名（7.4%）接受了 DXA 检查以评估身体成分,Cagrisema 组相较于单药及安慰剂治疗 组，身体脂肪含量降低及瘦体重增加比例均更高。

安全性方面，Cagrisema 的不良反应率、严重不良反应率均高于单药治疗，其中胃肠道 不良反应率为 79.6%，并有 5.9%的受试者因不良反应停止试验，其中 3.6%为胃肠道不良 反应。

Amycretin：GLP-1R/AMYR 双靶 FIC，减重数据优异，注射/口服剂型协同布局

Amycretin 是一种单分子长效 GLP-1 和胰淀素受体激动剂，目前皮下注射及口服剂型均 处于临床 2 期。

1b/2a 期减重临床试验显示，60mg 皮下注射 Amycretin 36 周可实现约 24.3%的体重降幅 （疗效预计值），20mg Amycretin 36 周可实现约 22.0%的体重降幅（疗效预计值）。

安全性方面，Amycretin 组不良事件 (TEAE) 数量呈剂量依赖性增加，主要为胃肠道事 件，与 GLP-1R、GLP-1R/ GIPR 和 AMYR 激动剂早期研究中报告的 TEAE 发生率和概况相 当。大多数 TEAE 的严重程度为轻度至中度，并在研究期结束时得到缓解。在退出试验的 参与者中，近三分之二的参与者退出的原因与治疗中出现的不良事件无关，多数为撤回 知情同意等。 每日一次口服 Amycretin 1 期临床试验数据显示，经过 12 周的 Amycretin 治疗（最高剂 量50mg和最高剂量2次，每次50 mg），受试者的体重平均变化分别为-10.4%和 -13.1%， 且治疗期间均未出现明显的体重减轻停滞迹象。

安全性方面，最常见的治疗中出现的不良事件为胃肠道症状（主要是恶心和呕吐）和食 欲下降，在较高剂量下最常见，各剂量组不良反应严重程度均为轻度至中度。

Eloralintide：降低降钙素活性，消化道不良反应率优势显著

Eloralintide 是礼来一款在研的选择性长效胰淀素受体激动剂，旨在模拟天然胰淀素的 作用，同时潜在地提高耐受性和减肥质量。分子设计方面，Eloralintide 尽量降低了降 钙素活性，以尽可能提高对于 AMYR 的选择性。 针对肥胖患者的 1 期临床研究显示， Eloralintide 组 12 周最高实现 11.3%的减重比例； 安全性方面，在未进行滴定的前提下，Eloralintide 常见的治疗出现的不良事件 (TEAE) 包括食欲下降 (19%)、头痛 (12%)、疲劳 (11%) 和 COVID-19 (11%)。胃肠道不良反应： 腹泻 (10%)、恶心 (8%) 和呕吐 (4%)。大多数 TEAE 严重程度较轻，仅发生 1 例严重不 良反应但与 Eloralintide 无关。

MET-233i：Amylin 月制剂 FIC

MET-233i 是 Metsera 开发的一种超长效、每月皮下注射的胰淀素类似物，MET-233i 的单药治疗以及与 MET-097i（完全偏向的超长效 GLP-1 RA 候选药物 MET-097i）的联合治 疗正在进行临床研究。

MET-233i 单次给药 PK 数据显示，从给药至 50% Cmax 的半衰期为 19 天，显示出支持每 月一次给药并简化剂量滴定的潜力；在 1 期临床单次递增剂量（SAD）部分，给药后体重 显著减轻持续超过四周。1 期临床试验 MAD 部分显示，1.2mg 组 36 天（QW）体重减轻高 达 8.4%，体重减轻呈剂量依赖性。 安全性方面，胃肠道不良事件均轻微且呈剂量依赖性，并主要发生在给药的第一周；此 外预期起始剂量 0.15 毫克和 0.3 毫克在试验的 SAD 和 MAD 部分均显示出与安慰剂相 当的耐受性结果。迄今为止，在试验的 SAD 或 MAD 部分中未观察到严重不良反应。 除 MET-233i 外，Metsera 在研管线还包括 MET-097i（一种每周和每月注射一次的 GLP1 受体激动剂，均处于 2 期临床）及两种口服 GLP-1 RA 候选药物。

口服剂型：25mg 司美格鲁肽有望率先上市，早研药物疗效提升趋势显著

口服药物可满足患者对药物无创、便捷口服给药的临床治疗需求；此外口服产品无需冷 链运输和贮存，减少医院及药店相关管理难度；同时临床用法用量明确，口服给药方便 规范管理患者用药剂量，提升治疗依从性，降低临床管理难度。

司美格鲁肽片（商品名：诺和忻®）是全球首个获批上市的 GLP-1 类口服制剂，通过 SNAC 技术提升多肽药物口服生物利用度，已分别于 2019 年、2024 年在美国和中国获批 上市用于治疗成人 T2DM。

目前全球尚无获批上市用于体重管理的口服 GLP-1 类药物，在研药物技术路线主要包括 口服多肽及口服小分子 GLP-1R 激动剂，其中诺和诺德口服司美格鲁肽（25mg）和礼来小 分子 GLP-1RA 药物 orforglipron 研发进度全球领先。

诺和诺德/礼来进度最快口服管线疗效接近，但均低于司美注射剂型。3 期临床显示， 25mg 口服司美格鲁肽 64 周减重比例为-11.4%，orforglipron 36mg 72 周减重比例为12.4%，均低于注射版本司美格鲁肽（Wegovy）68 周减重数据。 此外，现阶段其他在研口服 GLP-1 类药物减重数据对应随访时间整体较短，长期疗效有 待观察。目前诺和诺德 GLP-1R/AMYR 双激动剂 Amycretin 展现出最佳疗效潜力，12 周实 现-11.9%减重比例。

口服药胃肠道不良反应较替尔泊肽未见优势。口服司美、orforglipron 胃肠道不良反应 率整体高于替尔泊肽（15mg），后续在研药物安全性也未见显著改善，其中恶心为最常见 胃肠道不良反应。尽管 amycretin、CT-996 等药物早期小样本临床试验中中止临床试验 比例低，但恶心、呕吐、便秘的发生率约为替尔泊肽 2 倍。

口服司美 25mg：疗效及安全性与皮下注射版本类似，FDA 已于 25 年 5 月受理上市申请

OASIS 4 试验纳入 205 名 BMI≥30 或 BMI≥27 且至少患有一种肥胖相关并发症的非糖尿病 患者，参与者按 2∶1 的比例随机分配，分别接受每日一次口服司美格鲁肽（25 mg）或 安慰剂治疗，并联合生活方式干预。口服司美格鲁肽的起始剂量为 3 mg，每日 1 次，随 后采用固定剂量递增方案，每 4 周增加一次剂量（4 周后增至 7 mg，8 周后增至 14 mg）， 在第 12 周达到 25 mg 的维持剂量，此后的维持期持续 52 周（至 64 周）。 第64周，口服司美格鲁肽组的估计体重平均变化显著大于安慰剂组（-13.6% vs. -2.2%）； 对于假设的试验产品估计值，口服司美格鲁肽组的估计体重平均变化为-16.6%，安慰剂 组的估计体重平均变化为-2.7%。减重效果与 OASIS 1 试验中每天一次口服 50 mg 司美 格鲁肽（比安慰剂高 12.7%）以及 STEP 1 试验中每周皮下注射 2.4 mg 司美格鲁肽的结 果（比安慰剂高 12.4 %）近似。

安全性方面，大多数不良反应的严重程度为轻度或中度，无需永久停药即可解决。最常报告的不良事件是胃肠道疾病，口服司美鲁肽相关的最常见胃肠道不良反应是恶心和呕 吐；其中口服司美格鲁肽组恶心持续时间中位数为 13 天，安慰剂组为 12 天，口服司美 格鲁肽组呕吐持续时间中位数为 2 天，安慰剂组为 1 天。口服司美格鲁肽组 8 名参与者 （3.9%）报告了 17 起严重不良反应，安慰剂组 9 名参与者（8.8%）报告了 13 起严重不 良事件；分别有 14 名参与者（6.9%）和 6 名参与者（5.9%）报告了导致永久停用司美 格鲁肽或安慰剂的不良反应。 2025 年 5 月诺和诺德宣布 FDA 已受理其每日一次、每次 25 毫克的 Wegovy®口服制剂， 用于患有一种或多种合并症的肥胖或超重成年人的长期体重管理，并降低患有超重或肥 胖并已确诊心血管疾病的成年人发生重大不良心血管事件 (MACE) 的风险的 NDA 申请。 如果获得批准，Wegovy®将成为首个用于长期体重管理的 GLP-1 口服制剂。

Orforglipron：72 周减重数据不及预期

Orforglipron 是一种小分子、非肽类口服 GLP-1R 激动剂，礼来于 2025 年 8 月公布了其 治疗肥胖症的 3 期临床结果，服用最高剂量 Orforglipron 的受试者在 72 周时，以疗效 估计值计算，平均减重 27.3 磅（12.4%）。

ATTAIN-1 3 期临床共纳入 3127 名成年人，BMI≥30，或 BMI 介于 27 至 30 之间，且至少 患有一种肥胖相关并发症（包括高血压、血脂异常、心血管疾病或阻塞性睡眠呼吸暂停） 并且患者报告至少有一次通过节食减肥但未成功。患者按 3:3:3:4 的比例随机分配接受 每日一次的 Orforglipron 治疗，剂量分别为 6 mg、12 mg 或 36 mg，或接受安慰剂治 疗。Orforglipron 的起始剂量为 1 mg，每 4 周增加一次，直至达到指定剂量（第 8 周 为 6 mg，第 12 周为 12 mg，第 20 周为 36 mg） 第 72 周，Orforglipron 6/12/36 毫克组体重平均变化为 -7.5%、-8.4%、-11.2%，而安 慰剂组为-2.1%。所有剂量的 Orforglipron 均优于安慰剂，各剂量组治疗差异为-5.5%、 -6.3%、-9.1%。

安全性方面，Orforglipron 最常见的不良反应是恶心、便秘、腹泻、呕吐和消化不良， 胃肠道事件大多为轻度至中度，主要在剂量递增期间首次发生。Orforglipron 组因胃肠 道不良事件而终止治疗的患者比例为 3.5%至 7.0%，安慰剂组为 0.4%。

Orforglipron组3.8%至5.5%的患者和安慰剂组4.9%的患者报告了严重不良反应，此外， Orforglipron 组有 5.3%~10.3%的患者因不良反应退出试验。

其他研发探索：关注增肌减脂及靶向脂肪小核酸等方向

增肌减脂：联用 GLP-1 显著降低瘦体重流失

Bimagrumab：联用司美格鲁肽实现显著减重比例增加并大幅减少瘦体重流失

Bimagrumab 此前由 Versanis 开发，是一种可与激活素 II 型受体 (ActRII) 结合的完全 人源单克隆抗体，并通过该机制阻止对骨骼肌生长产生负向调节的天然配体的作用。临 床前动物模型中还显示出 ActRII 阻断也促进了对褐色脂肪组织 (BAT) 分化和活性的影 响。健康人群 SAD 试验显示，单次静脉注射 Bimagrumab 不仅增加了瘦体重，还显著降低 了全身脂肪量。

BELIEVE 2b 期临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，评估了 Bimagrumab 单药治疗及与司美格鲁肽联合治疗对超重或肥胖成年患者的疗效。 507 名参与者在第 4、16、28 和 40 周接受司美格鲁肽（每周一次皮下注射）和/或 Bimagrumab 静脉输注。结果表明，与单独使用任何一种疗法相比，Bimagrumab 联合司美 格鲁肽使 92.8%的总减重来自脂肪，总体重下降 22.1%（Bimagrumab 单药治疗-10.8%，司 美格鲁肽单药治疗-15.7%）。

安全性方面，Bimagrumab 单药最常见的副反应包括肌肉痉挛、腹泻、痤疮及恶心，在联 用组中观察到相较于单药组更高比例的肌肉痉挛、腹泻、恶心的比例。

2023 年 7 月礼来与 Versanis Bio 宣布礼来已达成最终协议将收购 Versanis。Versanis 的主要资产即 Bimagrumab，根据协议条款，Versanis 股东可获得高达 19.25 亿美元的 现金，包括预付款以及在实现特定开发和销售里程碑后的后续付款。目前 Bimagrumab 联 用替尔泊肽多项 2 期临床正在展开。

ARO-ALK7：首个进入临床的靶向脂肪组织表达基因的 RNAi 药物，临床前数据积极

Arrowhead 的两个临床阶段 RNAi 治疗肥胖症管线 ARO-ALK7 和 ARO-INHBE 已在临床前 研究取得积极结果，沉默相应的基因可能有助于减轻体重，并可能保持肌肉质量，改善 身体成分。

ARO-ALK7 旨在沉默脂肪细胞中 ACVR1C 基因的表达，以减少激活素受体样激酶 7 (ALK7) 的产生。ALK7 是调节脂肪组织能量稳态的通路中的受体。大型遗传数据集显示，降低 ACVR1C 表达与更健康的脂肪分布和降低肥胖相关代谢并发症的风险相关。临床前动物研 究表明，脂肪组织中 ALK7 的沉默可降低体重和脂肪量，同时保留肌肉。 2025 年 6 月，arrowhead 宣布启动 1/2a 期人体剂量递增研究，旨在评估 ARO-ALK7 在多 达 90 名成年肥胖志愿者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学。研究的第一部 分旨在评估 ARO-ALK7 单药治疗的单次和多次给药效果，研究的第二部分旨在评估 AROALK7 与替尔泊肽的联合用药效果。作为首个进入临床研究的靶向脂肪组织表达基因的 RNAi 疗法，1/2a 期临床方案显示 ARO-ALK7 给药间隔为 12 周（第 1/85 天给药），具备实 现超长效体重管理潜力，后续研发进展建议持续关注。

编辑：火腿肠