2025年小核酸行业分析：MNC加大BD，慢病+肝外领域潜力无限

一、小核酸药物简介及核心技术

小核酸药物靶标丰富、药效持久、研发效率高

小核酸药物定义：小核酸药物是由几十个核苷酸串联而成的短链核酸，按作用机制可分为两类： 以RNA为靶点、通过促进或抑制翻译来调节蛋白质表达，包括ASO （反义寡核苷酸）、siRNA（小干扰 RNA）、miRNA (微小RNA)、 saRNA（小激活RNA）等； 以蛋白质为靶点的Aptamer (适配体)，可特异性结合靶蛋白，起到类 似抗体的功能。 作用机制：RNA疗法的作用机制与传统的小分子或蛋白类药物非常不同， 其作用靶点是RNA，作用方式是通过碱基互补配对与mRNA结合，并调控 其表达和剪接，或者模拟内源的mRNA，翻译产生有功能的蛋白。

小核酸药物分类： 1. ASO（反义寡核苷酸）：进入细胞后靶向mRNA，通过阻断RNA的功能来调节基因表达。两种常用的作用模式：A) 核糖核酸酶 H1（RNase H1）介导的靶标 mRNA 降解；B) 靶标 mRNA 调节（通过剪接转换/空间阻断）。 2. siRNA（小干扰 RNA）：能够结合细胞内的Argonaute 2蛋白（AGO2），与Dicer和TRBP组装成为RNA诱导沉默复合体（RISC），与靶mRNA结合并切割断 裂，降解后导致靶基因下调。 3. miRNA (微小RNA)：与siRNA相似，初级pri-miRNA与Dicer和AGO形成miRISC复合体，结合mRNA降解，形成空间位阻抑制翻译。 4. saRNA（小激活RNA）：招募RNA诱导的转录激活复合体（RITA complex，包括AGO2、CTR9、RHA和RNAPⅡ）刺激靶基因转录的启动和延伸。 5. RNA适配体（Aptamer）：有三维结构，能够直接和蛋白质，小分子等结合产生作用。

小核酸药物设计壁垒 – 化学修饰

化学修饰：针对小核酸容易被吸收代谢，酶解，造成免疫应答，且难以通过细胞膜结构等，可以通过化学修饰提高小核酸药物的亲和力、稳定 性、代谢性质等。常见的主要是骨架修饰的硫代磷酸酯（PS）， 2‘位置的核糖环修饰，甲基，甲氧基乙基和-氟等。

ASO作为单链核酸分子，分子量小，可以通过自递送细胞内吞进入细胞并直接与mRNA结合，经过结构修饰后在人体内不易被核酸内切酶等物 质降解失效。因此主要依靠化学修饰而非递送系统，在多种器官中成药性较好。

小核酸药物设计壁垒 – 递送系统 – GalNAc

机理：它与肝细胞表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）特异性结合，实现细胞快速胞吞。GalNAc是直接共 价结合偶联在小核酸末端的生物缀合物递送，酸敏感的linker可使核酸偶联物在通过内吞体进入细胞后脱离。

优势： (1)高效的肝细胞靶向性：在治疗肝脏相关疾病时，使将治疗药物准确地递送至肝细胞发挥作用，减少 药物在其他非靶器官的分布，从而降低药物对正常组织可能产生的副作用。(2)化学修饰灵活性：GaINAc分子 本身具有多个可以进行化学修饰的位点。可以通过化学键连接不同类型的药物分子。这种灵活性使得它能够适 配多种治疗药物的递送需求。(3)良好的体内稳定性：当药物与 GaINAc形成递送复合物后，它能够保护药物分 子免受血液中各种酶和蛋白质的降解，有助于药物在到达目标细胞之前能够维持其完整的化学结构和生物活性， 确保后期药物有效地发挥其治疗作用。(4)相对较低的免疫原性：GaINAc是一种生物体内天然存在的糖类分子， 与人体自身的成分具有一定的相似性。人体免疫系统对其识别为外来异物的概率相对较低，不容易引发强烈的 免疫反应。

局限性：对mRNA之类较大核酸无能为力，也只能靶向肝。

应用：Alnylam对GalNAc专利覆盖较为全面，包括双链核酸结构、限定位点修饰、GaINAc靶头、连接臂、 GaINAc-寡核首酸偶联物等。基于GalNAc 的技术平台还有Dicerna的GalXC、Arrowhead的TRiM、Ionis的 LICA等。

二、小核酸药物市场

小核酸药物发展历程

（1）技术探索期：90年代，以硫代磷酸为主的化学修饰；然而脱靶性较多，包括补体激活和序列特异性免疫激活；00年代Gapmer技术引入2‘-O-烷基（以 及其它修饰）结构，增加核酸酶降解的稳定性。（2）震荡发展期：06年RNAi疗法获得诺贝尔奖；然而药物特性掌握不全以及商业化问题导致小核酸领域进入 了震荡发展的阶段。（3）技术突破期：16年以来多款核酸药物获批上市，18年首个siRNA获批，GalNAc递送技术促进各类靶点和疾病的研发，小核酸领域 迈入新的快速发展阶段。（4）快速发展期：应用拓展，从罕见病向慢性病延伸，开发各类肝外递送技术。

小核酸全球已上市产品

全球已上市的小核酸药物：截至2025年中，全球共获批上市22款，13款ASO药物、7款siRNA药物、2款核酸适配体药物。其中遗传罕见病 类目是获批最多的适应症类别，16款小核酸药物是针对遗传罕见病，3款针对眼科疾病，1款针对心血管疾病，1款针对血液肿瘤并发症。

小核酸BD

全球范围内小核酸药物再起风云，进入BD高潮，诺华、AZ、渤 健、礼来、辉瑞、罗氏、GSK、赛诺菲等纷纷下注小核酸领域。

与我国药企相关的交易包括，靖因药业与CRISPR近9亿美金共 同开发，苏州瑞博与勃林格殷格翰总交易金额超20亿美元，赛 诺菲以1.3亿美元预付款引进Arrowhead子公司维亚臻的一个管 线的大中华区权益，舶望制药与诺华合作金额超52亿美金等。

三、小核酸药物疾病领域

杜氏肌营养不良DMD：外显子跳跃治疗持续研发中

杜氏肌营养不良症（Duchenne Muscular Dystrophy，DMD）是最常见且最严重的儿童期遗传性肌肉退行性疾病， 主要影响男性，从幼儿期肌肉无力随病情进展逐渐丧失行走能力，最终可能累及呼吸肌和心肌。该病由DMD基因突变引 起，造成抗肌萎缩蛋白(dystrophin)的缺乏或功能障碍，而抗肌萎缩蛋白是肌肉力量和保护的关键蛋白质 。

市场：全球发病率约4.8/10万人男性，1/3.5-5千人活产男婴，总存活患者约13.63万人；中国发病率约3.3/10万人，总人数约7-8万人。

脊髓性肌萎缩症SMA：ASO销量较为稳定

脊髓性肌萎缩症 (Spinal Muscular Atrophy，SMA)： 是 2 岁以下婴幼儿群体中的头号遗传病杀手，主要表现为全身肌肉萎缩无力，身体逐渐丧失各种运 动功能，甚至是呼吸和吞咽，直至死亡。SMA是由运动神经元（ SMN1 ）基因的纯合缺失或功能丧失突变引起的。

市场：全球新生儿中的患病率为 1/6-10千人，美国约有患儿2.5万人, 中国约有患儿1.8-2万人。

转甲状腺素蛋白淀粉样变性ATTR：空间较大且增速快，多 款siRNA已上市并加强研发

转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）：是由转甲状腺素蛋白（TTR）错误折叠，形成淀粉 样纤维并沉积于组织器官中，引发系统性退行性疾病。淀粉样沉积可累及周围神经、心脏、肾脏、 胃肠道等多个系统，导致器官功能进行性衰竭。可分为心脏受累（CM）、周围神经受累（PM）、 以及混合型。

高血脂：小核酸超长效特质突破庞大人群的代谢慢病领域

血脂异常：心血管疾病是全球范围内威胁人类健康的最主要的慢性非传染性疾病。以动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）为主的心血管疾病是中国城乡居民第1位死 亡原因，占死因构成的40%以上。而低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，通常被称为“坏胆固醇”）是ASCVD的重要致病因素。

市场：2018 年全国调查结果显示，≥18岁成人血脂异常总患病率为35.6%，与2015年全国调查的血脂异常患病率相比依然有所上升。

血脂指标：血液中脂类物质的总称，包括甘油三酯、胆固醇、磷脂、游离脂肪酸（FFA）等。相关血脂检测项目包括总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度 脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。其中，LDL-C是调脂治疗的首要干预靶点，LDL-C控制水平应参照ASCVD总体风险。

按照病因分类：1）原发性（遗传性）血脂异常，与多种基因异常有关（比如HeFH杂合子/HoFH纯合型型家族性高胆固醇血症，LDL-C表达过多），有明显的遗 传倾向，我国发病率仅约0.13%；2）继发性（获得性）血脂异常，受肥胖、代谢等因素影响，其中高胆固醇血症和混合型血脂异常的患病率约为 8.2%。

四、海外小核酸前沿企业

siRNA龙头已具备商业化能力，管线丰富

siRNA药物龙头，具有商业化能力的RNA疗法药企，从罕见病发展至慢病管理，不断升级修饰技术，大力拓展肝外递送 。业绩：24年实现营收16.5亿美元（yoy+32.6%）。 2025Q2业绩超预期，包括Vutrisiran ATTR产品增速89%。公司预期25年实现营收，从20.5-22.5亿美元 （yoy+26%-39%），上调至26.5-28.0亿美元（yoy+59%-68%）。 商业化：目前产品组合包括4款针对罕见病的siRNA产品，以及一款和Novartis合作针对降血脂的PCSK9的小核酸产品。

ASO龙头多款上市产品，从合作转向独立商业化

业绩正从依赖合作转向独立商业化：24年实现营收7.05亿美元（yoy+32.6%），主要来自合作药物的特许权使用费。2025Q2 Tryngolza业绩超预期，公司预期25 年实现营收，从7.25-7.5亿美元（yoy+2.8%-6.4%），上调至8.25-8.5亿美元（yoy+17%-21%），现金20亿美金。

ASO龙头多款上市产品，从合作转向独立商业化

磷代硫酸酯（PS）修饰：第一代ASO技术，将其中一个未参与磷酸二酯键的氧原子被硫原子替换。这一修饰不会显著改变核酸的三维 结构，因此不会影响其与靶mRNA的杂交能力，但却能显著提高其抗降解能力。应用于首款ASO药物Fomivirsen，但在核酸酶稳定性 存在局限性，尤其是PS 修饰的对映异构体可能增加其易降解性。半衰期短而且只能局部用药，已被取代。

Gen2.0/2.0+ ASO技术 MOE修饰&gapmer设计：IONIS在1992年申请了2’-MOE（2‘-O-甲氧基乙基）修饰技术相关专利 US7101993B1，提高了寡核苷酸的抗核酸酶降解能力，应用于Mipomersen和Nusinersen。Gapmer通常包含14-16个核苷酸，其中 中央区域是一段未修饰的DNA单体聚合（称为“gap”），两侧则是经过改良的核苷酸（如MOE修饰）区。除了Nusinersen采用了全 MOE修饰，后续多款均基于第二代Gapmer ASO，包括Inotersen（2018年）、Volanesorsen（2019年）和 Tofersen（2023年）等。

Gen2.5-ASO技术 cEt修饰&gapmer设计：使用桥接核酸技术（化合物专利CN 101410406 B，2027年01月到期）取代了GEN 2.0中 的（2‘-MOE），相比于2’-MOE修饰的Gapmer ASO的效力提高了约10倍，使用cEt技术能够作用于更广泛的组织靶标。GEN 2.5 在研且进入II期及以上的产品不少于9种，足见GEN 2.5具有较大的成药潜力。

LICA（ligand-conjugated antisense）-ASOs递送：用于靶向各种组织，Eplontersen（2023年）是首个获批上市的GalNAc-ASO， ASO进入“递送系统”时代。大多数上市的ASO药物，均未使用特殊的递送载体，尽管通过结构修饰，ASO药物可以一定程度上解决 直接递送的问题，但是给药剂量往往较大，比如GEN2.0给药剂量为100~400mg/周，而LICA技术应用后，只需要5~40mg/周。 IONIS 2014年申请了递送化合物的通式专利（CN108064162B, US9127276，专利到期时间2034年5月），使用该递送结构去接寡核 苷酸，会涉及侵权风险。

报告节选：

编辑：火腿肠