2025年医药生物行业专题报告：GRAIL，多癌早筛的“圣杯”

1. 多癌早筛简介

多癌早筛：一次实现多癌症筛查，打破目前癌症早筛局限

仅有少数癌症具备推荐的筛查方法：以美国为例，美国预防服务工作组（USPSTF）仅对乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、高风险人群中的肺癌， 以及经医生讨论后进行的前列腺癌筛查提出推荐意见。因此，大约70%的新发癌症并没有标准的筛查检测手段。同时一定程度上因为预防 性筛查项目的依从性不足，导致未被筛查的癌症仍然占所有癌症相关死亡的约三分之二。

针对低发癌症开发单癌种筛查测试的可能性也较低：根据《美国癌症协会2024年癌症事实与数据》中关于预计新增癌症病例和癌症死亡的 数据推算，低发癌症实际上可能占据美国癌症死亡的大多数。在很多情况下，这些癌症的发病率过低，难以支撑临床研究。此外，为每一 种低发癌症开发单独的筛查测试，可能并不具备成本效益。

单癌早筛PPV较低：美国USPSTF推荐的乳腺癌、结直肠癌（基于粪便检测）及高危人群肺癌筛查的PPV较低，意味着每发现1个癌症病例， 会有更多人被误判为癌症。

单一癌种筛查优先追求高敏感性，导致假阳性率较高：当一个人接受多个单癌种筛查时，每增加一个独立测试，都会增加整体假阳性的累 积风险。在“前列腺、肺、结直肠和卵巢（PLCO）癌症筛查试验”中（由美国国家癌症研究所设计并资助的大型随机对照试验），研究人 员对这四种癌症类型，在三年内连续进行了14次筛查，结果发现，受试者累积假阳性的风险达到了50%以上。

多癌早筛：DNA甲基化为目前应用最广泛的生物标志物

DNA甲基化为目前MCED检测中最常采用的标志物。目前多数MCED检测主要通过识别循环游离DNA（cfDNA）中的改变来实现癌症检测，例如DNA甲 基化、基因突变、DNA片段化模式等，通常还会结合其他生物标志物，如蛋白质、无细胞RNA及癌症代谢物等。在众多标志物中，DNA甲基化被 认为是在致癌过程中发生最早的分子事件之一，且具有组织特异性，因而已成为MCED检测中最常采用的标志物。最新一项系统性回顾研究指出， 超过一半的MCED研究采用了基于DNA甲基化的检测方法。

DNA甲基化被发现较早，研究较深。表观遗传变化被认为是致癌过程中最早和最全面的基因组畸变之一，而DNA甲基化在表观遗传学中最早 被发现，也是研究最深的机制。因其在癌前组织中发生较早、具备潜在高敏感性及组织特异性，长期以来一直被认为是癌症预防和拦截领 域的关键研究方向。

DNA甲基化——“癌症的指纹”。人体内的细胞，包括癌细胞，都会将DNA片段释放到血液中，这些DNA片段上附着着甲基分子，形成特定的甲 基化模式，从而调控DNA中特定基因的开启或关闭。这些甲基化模式在癌细胞和健康细胞之间存在差异，因此可被视作癌症的“指纹”，并且 来自不同器官的细胞之间也会表现出不同的甲基化模式。在不同类型的癌症中，普遍存在异常的甲基化模式（高甲基化或低甲基化会导致抑癌 基因失活或致癌基因激活），这些差异化的甲基化模式可以用来预测癌症信号的来源。

多癌早筛：DNA甲基化检测流程

（1）预分析阶段：生物液体（如血浆）采集与cfDNA提取； （2）DNA处理：对提取得到的cfDNA进行化学或酶学处理（例如亚硫酸氢盐处理或酶法修饰），以区分甲基化与非甲基化位点； （3）DNA甲基化评估：采用测序（如WGBS、RRBS或cfMeDIP-seq）或PCR等方法对甲基化模式进行检测与定量； （4）计算分析：利用生物信息学工具对甲基化数据进行质量控制、比对、甲基化水平计算和结果解读，最终输出用于疾病筛查或分型的分析结果。

2. GRAIL

GRAIL：诞生自Illumina，目前作为独立公司运营

Grail的起源：Illumina的NIPT团队意外地在孕妇中发现了一些与胎儿健康无关的基因异常，并在孕妇的血液中检测到了来自癌症的cfDNA。 因此Grail于2015年在Illumina内部成立，专注于研究这一发现，并于2016年获得来自第三方的投资，开始作为一家独立公司运营。

跟Illumina纠缠史：Illumina在分拆Grail之后，时隔4年又重新计划收购Grail，但出于反垄断考虑，期间遭到了各方机构的阻挠，这场斗争 最终以Grail重新独立上市收尾，而当时Illumina保留了Grail 14.5%的股权。

GRAIL：为什么在多癌早筛赛道中最引人注目？

多癌早筛产品想要实现从0到1，需要大规模的临床投入，用时间和人来验证。Grail开启临床较早，截止目前已经进行合计超38万人的临床实验，无论是规模还是临床数量都远超同业公司；产品已经经过大规模前瞻验证：“2020年时，Galleri是唯一一项在大规模试验上具备能力的MCED测试”。 多癌早筛的开发和验证需要不断地烧钱，而Grail投入较大。仅从披露费用来看，2018-2024年期间Grail的研发+SG&A费用合计超过35亿美元；单从研发费用来看，Grail目前以MCED开发为主，单年的研发费用与EXAS（肠癌早筛、MRD、多癌早筛）、GH（伴随诊断、肠癌早筛、MRD、 多癌早筛）等多产品公司相比差距不大。  商业化进展最领先：Galleri是首个实现商业化的MCED产品。

GRAIL：催化剂跟踪节点

支持公司大规模商业化的两项关键性临床，PATHFINDER 2、NHS-Galleri数据有望在未来一年内陆续读出，2026H1公司计划提交FDA注册申请， 如果顺利，预计能成为第一个正式获得FDA批准的多癌早筛产品。除需要关注临床数据之外，推动多癌早筛进医保的立法也在同步进行中。

GRAIL：临床试验概览

Grail正在进行和已经完成的临床试验中，核心的临床试验包括CCGA系列及PATHFINDER（用于确定技术路线及临床验证）、NHS-Galleri及 PATHFINDER 2（注册性临床，用于上市支持）、Galleri-Medicare（为医保覆盖提供证据）。

GRAIL：PATHFINDER研究，在无症状人群中的临床可行性得到验证

2019年12月12日至2020年12月4日期间，招募6662名患者入组，可分析6661名，随访12个月 。特异性：99.1%（假阳率低于1%）； 整体PPV为38%，高风险人群为43%：共92人的MCED（Galleri）检测呈阳性，其中35人（38%）最终确诊癌症（真阳性）。分组来看，在存 在额外风险因素的人群中的PPV更高，为43%； MCED手段的癌症检出率为29%：入组后的12个月内，121名参与者被诊断出122例癌症，其中通过MCED检测出35例（29%）；整体NPV为98.6%：在未检测出癌症信号的6529名参与者中，6235人（95.5%）为真阴性，86人（1.3%）为假阴性，208人（3.2%）在研究结 束时未进行癌症状态评估。

GRAIL：商业化之路面临的两个核心机构——FDA及CMS

目前暂未有MCED产品获得FDA批准上市，Grail在监管层面的进展最领先，所以现阶段Grail的监管进度=多癌早筛行业的监管进度。  FDA关注产品性能（测试结果是否与患者的真实临床状态相关联）以及风险获益比，CMS等支付方以及USPSTF更关注患者的临床获益，而这项评 估可能需要比用于获得监管批准所需的疗效与安全性评估更长的随访时间，但会为患者、医生、指南制定者以及医保支付方提供重要信息。

GRAIL：医保覆盖立法进行中

为什么需要额外立法？2008年开始，美国法律规定Medicare只有在USPSTF为新增的预防性服务评级为A或B后才能提供医保覆盖，而USPSTF通常根 据死亡率来给出评级，时间较为漫长，因此在上市后以及USPSTF进行评估的这段窗口期，需要额外立法促进MCED获得Medicare覆盖。 目前医保覆盖立法提案概览：该立法旨在在USPSTF给出评级前对多癌早筛进行临时覆盖，在获FDA批准上市的条件下，2028年开始进行医保覆盖， 覆盖年龄为65-67岁，支付金额与多靶点粪便DNA筛查测试一致，覆盖频率为1年1次。最新进度：2024年多癌早筛的医保立法提案曾以38:0全票通过筹款委员会 （Committee on Ways and Means），2025年政府换届后正在重新推进流程。

报告节选：

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）