2025年医药行业研究报告：后K药时代的破局者，PD_（L）1双抗重塑免疫治疗

PD-(L)1双抗是突破专利悬崖与疗效瓶颈的关键路径

以PD-(L)1为代表的肿瘤免疫药物深刻改变了癌症治疗格局

免疫逃逸在肿瘤的发生和发展中发挥着关键作用，其核心机制为肿瘤细胞高表达的PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，从 而抑制T细胞活化，导致癌症免疫逃逸。 PD-(L)1抑制剂主要通过阻断PD-1/PD-L1相互作用，解除T细胞的抑制状态，重新激活T细胞对肿瘤的识别和杀伤能力。 PD-(L)1抑制剂治疗具有：1）广谱抗肿瘤活性：国内外已有20多款PD-(L)1抑制剂上市，覆盖肺癌、肝癌、胃癌等30余 类肿瘤类型 ；2）持久的抗肿瘤活性：多个瘤种中具有显著的OS获益，免疫联合化疗一线治疗NSCLC的OS获益较化疗 显著提升。

PD-(L)1全球市场规模900亿美金，面临严峻专利悬崖

2024年全球获批上市PD-(L)1单抗药物销售收入超500亿美金，根据IQVIA预测，2028年PD-(L)1 抑制剂全球销售将达 到约900亿美元。 默沙东的帕博利珠单抗（K药）获批40+适应症，2024年收入295亿美元（占公司总营收46%）； BMS的纳武利尤单抗 （O药）获批20+适应症，2024年收入93亿美金（占公司总营收19%）。 O药和K药于2014年获批上市，核心专利将在2028年到期，默沙东和BMS专利悬崖位居前二。根据STAT的预测，默沙 东和BMS将在2025-2029年间因专利悬崖遭受分别遭受高达470亿美元和220亿美元的销售损失。

冷肿瘤对PD-(L)1单抗响应不足

冷肿瘤待突破：大部分肿瘤对PD-(L)1单药治疗ORR在10%至20%之间，而微卫星稳定性（MSS）或低微卫星不 稳定性（ MSI-L）结直肠癌、TNBC（PD-L1＜10%）这类冷肿瘤，对免疫治疗缺乏应答。

PD-(L)1联合治疗及PD-(L)1双抗是两种开发思路

PD-(L)1联合治疗是解决耐药及临床获益有限的重要方向，联用方向包括化疗、VEGF（贝伐珠单抗、仑伐替尼）、 细胞因子（IL2）、新的免疫检查点抑制剂（TIGIT、TIM3、LAG3），共刺激激动剂（4-1BB）等。 以联合用药产生的协同效应为理论基础，靶向2个免疫细胞表面抗原的双特异性抗体也是研究热点。

MNC主要探索PD-(L)1联合疗法

MNC在PD-1联合免疫检查点抑制剂（ICI）上进行了广泛探索和多次失败，以及德国默克PD1/TGFb开发失败， MNC早期对PD1双抗开发并不积极，近期因PD-(L)1双抗数据积极加速布局该领域。

Biotech主导PD-(L)1双抗开发，国内企业领先

在PD-(L)1双抗尚未得到概念验证（POC）之时，在该领域进行探索的主要为海外Biotech和国内创新药企业。 阿斯利康是为数不多在PD-(L)1双抗进行布局并持续推进的MNC。

PD-(L)1双抗率先在中国实现POC

全球已有14款双抗药物产品获批用于肿瘤治疗，其中12款为海外药企开发的CD3双抗，2款上市免疫双抗均由中国创 新药企业康方生物开发，分别为卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4）和依沃西单抗（PD-1/VEGF）。

MNC具有强烈的BD需求

MNC具有强烈的BD合作需求：管线补缺（MNC在PD-(L)1双抗布局滞后，需通过BD填补管线）；技术协同（双抗与化疗、 ADC、TCE联用提升疗效）；市场卡位（抢占肺癌等大适应症）。

PD-(L)1双抗重点探索方向与策略

IO联用VEGF抑制剂的机制已充分阐述

VEGFR（血管内皮生长因子受体）是一类重要的跨膜酪氨酸激酶受体，在血管生成、细胞增殖和迁移等生理过程中发 挥关键作用，其异常激活与多种疾病尤其是癌症的发生发展密切相关，是肿瘤治疗重要靶点之一。抗 VEGF 药物类型 包括：1）单克隆抗体，如贝伐珠单抗。2）小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如舒尼替尼、阿西替尼、仑伐替尼等。

ICI+抗血管生成治疗具有两面性：1）可以阻断VEGF的多种免疫抑制作用，并诱导多种不同的血管调节作用以刺激免 疫系统，比如血管正常化可增加肿瘤内的血液灌注和流量，抑制内皮细胞对 T 细胞的促凋亡作用等。2）VEGF阻断也 可能引起抑制抗肿瘤免疫的变化，例如肿瘤缺氧增加，以及联合使用的免疫检查点抑制剂在肿瘤内的进入减少。

但IO+VEGF联用III期临床喜忧参半

IO+VEGF组合在肝癌、肾细胞癌的3期研究中取得成功。 仑伐替尼+帕博利珠单抗的可乐组合在多个3期研究中失利：LEAP-001、LEAP-002、LEAP-003、LEAP-006、 LEAP-007、LEAP-008、LEAP-010、LEAP-011、LEAP-015，LEAP-017研究皆失利，LAEP-012治疗非转移性肝细 胞癌（uHCC）适应症成功。

AK112头对头战胜K药，PD-(L)1/VEGF双抗成为全球关注热点

2024年5月，PD-1/VEGF双抗AK112头对头对比K药一线治疗PD-L1阳（PD-L1 TPS≥1%）NSCLC三期HARMONi-2研究主要终 点PFS获得强阳性结果，9月WCLC 大会显示：AK112组的mPFS较K药组翻倍，mPFS分别为11.14个月和5.82个月（HR=0.51）。 AK112成为全球首个且唯一在单药头对头Ⅲ期研究中证明疗效显著优于K药的药物。 AK112的成功带动PD-(L)1/VEGF成为研发热点，全球关注度大幅提升，MNC通过BD快速布局该赛道。 君实生物、华奥泰、神州细胞、荣昌生物、宜明昂科等 PD(L)1/VEGF 双抗处于II期临床，25H2有望早期数据读出。

EGFR TKI耐药NSCLC：HARMONi-A和HARMONi达到PFS主要终点

HARMONi-A入组EGFR TKI治疗进展后NSCLC患者，结果显示：AK112联合化疗（86%既往接受3代TKI治疗） mPFS为7.1个月（HR=0.46）；截至2023年12月，mOS为17.1个月（HR=0.8），联合组≥3级TRAE为54% 。 国际多中心HARMONi研究随机纳入约38%的欧美等国的患者，结果显示：与单纯化疗相比，AK112与化疗联合达 到PFS（HR=0.52）主要终点，且患者OS具有明显获益趋势（HR=0.79）。 AK112基于HARMONi-A研究在中国获批上市。海外市场方面，根据与FDA的交流，Summit将通过综合评估确定递 交美国生物制品许可申请（BLA）的时间点。

1L PD-L1阳NSCLC：HARMONi-2研究取得PFS主要终点

HARMONi-2为AK112对比K药一线治疗PD-L1阳性（TPS≥1%）的NSCLC的3期注册研究，结果显示：在ITT人 群中，AK112组和K药组mPFS分别为11.14个月和5.82个月（HR=0.51），OS尚未成熟；AK112整体安全性优异。 2025年4月，基于HARMONi-2研究AK112获批用于1L NSCLC。在39%成熟度时进行的OS期中分析（本次分析α分 配值仅为0.0001）结果显示，在ITT人群中，AK112对比K药具有显著的临床生存获益，HR=0.777。 国际多中心HARMONi-7研究是一项AK112对比K药用于PD-L1阳性（TPS≥50%）NSCLC的3期注册临床，主要 终点为OS和PFS。

1L sqNSCLC：HARMONi-6达到PFS主要终点

HARMONi-6为AK112联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗一线治疗肺鳞癌的3期注册研究。2025年5月，该研究达 到PFS的主要研究终点：相较替雷利珠联合化疗，依沃西联合化疗可以显著延长全人群患者的PFS，中央型鳞癌患者 入组比例为63%，AK112的安全性与对照组相似研究结果具有统计学显著获益和重大临床获益。 国际多中心HARMONi-3研究是一项AK112联合化疗对比K药联合化疗用于1L NSCLC（鳞癌+非鳞癌）3期注册临床， 主要终点为OS和PFS。

STCB14：神州细胞自主研发的PD-1/VEGF双抗

神州细胞自主研发的PD-1单抗及贝伐珠单抗均已获批上市。菲诺利单抗（SCT-I10A）是由神州细胞自主研发的 PD-1单抗，国内获准用于结合化疗治疗头颈部鳞状细胞癌。安贝珠（SCT510）由神州细胞开发的贝伐珠单抗的生 物类似药，批准用于多种适应症的治疗。2025年2月，菲诺利单抗与贝伐珠单抗联合治疗1L HCC获批上市。 STCB14是神州细胞自主研发的一款PD-1/VEGF双抗。2024年6月该产品在国内的单药1期临床（CTR20241479） 首例患者入组，2025年4月启动联合化疗治疗1L EGFRw NSCLC的Ⅱ/Ⅲ期临床。

PD-1耐药NSCLC：肺鳞癌mPFS达9.3个月，12个月OS率为70.9%

中国年新发NSCLC患者约90万，其中肺腺癌和肺鳞癌分别约60%和40%。鳞癌中驱动突变发生比例较低，PD-1耐药后标准方 案为多西他赛（ORR＜20%，PFS＜4个月，OS＜12个月）。 2025 ASCO上IBI363单药用于晚期非小细胞肺癌的数据更新： 31例EGFRw肺鳞癌患者接受3mg/kg Q3W治疗, cORR为36.7%，DCR为90%，mPFS为9.3个月，12个月OS率为70.9%。在PDL1 TPS<1%受试者中：3mg/kg组（N=13）的cORR为46.2%，DCR为92.3%，提示IBI363在PD-L1低表达人群中的潜在优势。 在3mg/kg Q3W剂量组的57例受试者中，三级或以上TRAE的发生率为17.5%，5.3%的受试者发生TRAE导致的停药。

1L AGA- NSCLC：与Dato联合治疗cORR为57.5%

TROPION-Lung04评估了Dato与 Rilve联合治疗的效果。队列五 (5a，PD-L1 TPS≥ 50%；5b，PD-L1 TPS < 50%）， 纳入未经治疗的晚期AGA- NSCLC 患者，截至2024 年10月24日：疗效方面，40例可评估患者，cORR为 57.5% DCR 为 95.0%。亚组分析显示，鳞癌和非鳞癌的ORR分别为 45.5%和 62.1%；此外，所有 PD-L1水平亚组均观察到缓解，DoR 和 PFS 数据目前尚不成熟。安全性方面，3级及以上TEAE为60%，导致停药TEAE为22.5%，导致患者死亡TEAE为15%。Dato治疗特殊关 注AEs（AESIs）多为1-2 级，其中有5例（12.5%）患者发生治疗相关的ILD/非感染肺炎（2级3例；3级2例）。

PD-(L)1双抗临床数据比较（非头对头）

单药1L PD-L1阳NSCLC：ORR为47%-68%，Gr≥3 TRAE为20%-30%

SSGJ-707、AK112（Ph2/Ph3）、BNT327单药治疗1L PD-L1阳NSCLC的ORR分别为67.6%、60%/50%和47%， 优于K药； Gr≥3 TRAE比例分别为23.5%、 19.7%/29.4%、19.7%，远低于K药+仑伐替尼组合。

1L AGA- NSCLC：VEGF+化疗ORR优于TIGIT+ADC

SSGJ-707联合化疗、AK112联合化疗、IMM2510联合化疗、 Rilve联合ADC 1L AGA- 鳞癌NSCLC的ORR分别为81.3%、 71.4%和61.2%，非鳞癌ORR分别为58.3%、54.2%、46%和 45.4%。

报告节选：

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