2025年AACR十大热门靶点研究：CDH17等靶点引领肿瘤治疗新方向

2025年美国癌症研究协会(AACR)年会即将召开，本次会议聚焦了肿瘤治疗领域最具潜力的十大靶点，包括CDH17、Ly6E、STEAP1、LRRC15、KAT6A/B、CLDN6、ADAR1、Chk1、CEACAM5以及CDK9等。这些靶点在热度、创新性、与疾病关系及组织分布特异性等方面展现出显著优势，代表了未来肿瘤治疗的重要发展方向。本文将深入分析这些靶点的生物学特性、药物研发现状及未来发展趋势，为行业提供全面的研究视角。

一、CDH17靶点：消化道肿瘤治疗的新希望

CDH17(Cadherin 17)作为钙粘蛋白超家族成员，在消化道肿瘤治疗领域正迅速崛起为最具潜力的靶点之一。CDH17的结构独特，包含EC1到EC7七个cadherin重复序列和18-20个氨基酸的胞内结构域，这种特殊构象使其成为理想的药物作用靶点。研究表明，CDH17在胃癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌和胆管癌等多种消化道恶性肿瘤中呈现高表达，且表达水平与患者预后和治疗反应密切相关，这为其临床应用提供了坚实的生物学基础。

当前CDH17靶向药物的研发呈现出多元化趋势，主要涵盖ADC(抗体药物偶联物)、双特异性抗体和CAR-T细胞疗法等前沿技术路线。从研发进展来看，全球已有多个CDH17靶向药物进入临床阶段，形成了激烈的竞争格局。宜联生物开发的YL217是其中进展较快的候选药物，该药物基于公司专有的TMALIN(Tumor Microenvironment Activable LINker)平台开发，已获得FDA的IND批准，即将进入I期临床试验。临床前数据显示，YL217在血液循环中高度稳定，有效载荷释放率低于0.1%，同时在多种CDH17表达水平的肿瘤模型中均显示出卓越的疗效和良好的耐受性。

除YL217外，Tavotek Biotherapeutics的TAVO307和SOTIO Biotech的SOT109也展现出强大的研发潜力。TAVO307采用TavoSelect™技术平台开发，通过溶酶体可切割二肽接头将细胞毒素MMAE/MMAF与高亲和力CDH17抗体偶联，DAR值为4。临床前研究证实其在多种肿瘤模型中具有显著的细胞毒性。SOT109则采用了Synaffix专有的GlycoConnect™ HydraSpace™偶联技术，结合exatecan有效载荷系统，在结直肠癌等消化道肿瘤模型中表现出优异的抗肿瘤活性和安全性。

从专利布局角度分析，CDH17靶点的全球专利申请呈现快速增长态势。智慧芽新药情报库数据显示，截至2025年初，全球CDH17相关专利申请已达283组，主要集中在美国(77组)、世界知识产权组织(56组)和欧洲专利局(45组)等地区。值得注意的是，目前尚无CDH17抑制剂获批上市，大多数研发项目处于早期临床或临床前阶段，这为行业新进入者提供了宝贵的布局窗口期。

CDH17靶向治疗的未来发展将面临几个关键挑战：首先是如何解决肿瘤异质性问题，确保药物在不同CDH17表达水平患者中的疗效；其次是优化药物设计，平衡疗效与毒性，特别是对于ADC类药物的连接子稳定性和有效载荷选择；最后是探索合理的联合治疗策略，将CDH17靶向药物与传统化疗、免疫治疗等手段相结合，最大化临床效益。随着更多临床数据的积累和技术的进步，CDH17有望成为消化道肿瘤精准治疗的重要支柱。

二、Ly6E与STEAP1：实体瘤治疗的双星靶点

Ly6E(淋巴细胞抗原6家族成员E)和STEAP1(六跨膜上皮抗原1)作为新兴的实体瘤治疗靶点，在2025年AACR年会上备受关注。Ly6E是一种GPI锚定细胞表面蛋白，在三阴性乳腺癌(TNBC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、食管鳞状细胞癌(ESCC)、卵巢癌(OVCA)和胰腺导管腺癌(PDAC)等多种恶性肿瘤中过度表达，而在正常组织中表达有限，这种差异表达模式使其成为ADC药物开发的理想靶标。

Ly6E的生物学功能复杂多样，它通过调节内吞运输和信号传导等膜依赖性过程，参与免疫调节、病毒感染和肿瘤发生等关键病理生理过程。研究表明，Ly6E-PHB1-TRIM21复合物能够降解CD14，减轻LPS诱导的炎症反应，这一发现为理解Ly6E在肿瘤微环境中的作用提供了新视角。目前，全球尚无靶向Ly6E的药物获批上市，研发管线主要集中在ADC领域，其中Zymeworks开发的ZW327代表了新一代Ly6E靶向药物的技术方向。ZW327采用公司专有的TOPO1i ADC技术平台，通过可切割接头将人源化IgG1抗体与新型拓扑异构酶1抑制剂ZD06519偶联，DAR值高达8。临床前研究显示，ZW327不仅对Ly6E阳性细胞具有直接杀伤作用，还能通过旁观者效应杀伤邻近的Ly6E阴性细胞，在多种异种移植模型中诱导肿瘤消退。

STEAP1作为另一个备受关注的靶点，在多种上皮性肿瘤中呈现特异性高表达。最初在前列腺癌中发现，STEAP1是一种参与细胞间通讯的细胞表面转运蛋白，对肿瘤生长至关重要。除前列腺癌外，STEAP1在膀胱癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌和尤文肉瘤等恶性肿瘤中也普遍表达，但在正常组织中表达受限，这种表达谱使其成为极具开发潜力的治疗靶点。

针对STEAP1的药物开发呈现出多元化态势，主要包括双特异性抗体和CAR-T细胞疗法两大方向。艾伯维开发的ABBV-969是一款靶向前列腺特异性膜抗原(PSMA)和STEAP1的双靶点ADC药物，采用DVD-Ig技术平台与专有拓扑异构酶-1抑制剂偶联而成，目前正在进行治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的I期临床试验(NCT06318273)。该研究采用创新的贝叶斯最佳区间设计，计划招募约120名患者，评估药物的安全性、药代动力学和初步疗效。

英国帝国理工学院开发的靶向STEAP1和IL-12的CAR-T细胞疗法代表了实体瘤治疗的新思路。研究人员设计了一种能够条件性表达胶原结合结构域融合IL-12(CBD-IL-12)的STEAP1 CAR-T细胞，这种设计显著增加了肿瘤局部IL-12浓度，同时减少了全身性扩散。临床前研究表明，这种CAR-T细胞联合PD-1和CTLA-4抗体能够在不需预处理的情况下根除已建立的前列腺癌模型，并诱导持久的抗肿瘤免疫记忆，为克服实体瘤治疗障碍提供了新策略。

Adcentrx Therapeutics开发的ADRX-0405是另一款值得关注的STEAP1靶向ADC药物，采用公司专有的i-Conjugation®技术平台开发，DAR值高达8。该药物已完成首例患者给药，初步数据显示在具有不同STEAP1表达水平的PDX模型中实现了83%的总体缓解率(ORR)，展现出显著的临床潜力。

从专利布局来看，Ly6E和STEAP1靶点的全球竞争格局仍处于早期阶段。智慧芽数据显示，Ly6E相关专利申请334组，主要分布在日本、美国和欧洲；STEAP1相关专利申请289组，集中在欧洲专利局、美国和国际申请。两个靶点均未有药物获批上市，临床研发管线数量有限，这为创新型企业提供了难得的市场机遇。

未来，Ly6E和STEAP1靶向药物的开发需要重点关注几个方向：优化靶向策略以提高肿瘤特异性，减少对正常组织的影响；开发更精准的生物标志物，实现患者分层和治疗监测；探索合理的联合治疗方案，克服肿瘤微环境抑制和耐药性问题。随着对这些靶点生物学功能认识的深入和技术平台的进步，Ly6E和STEAP1有望成为实体瘤治疗领域的重要突破点。

三、LRRC15与KAT6A/B：肿瘤微环境与表观遗传调控的新靶点

LRRC15(富含亮氨酸重复序列15)和KAT6A/B(组蛋白乙酰转移酶6A/B)代表了肿瘤治疗的两个新兴方向——肿瘤微环境干预和表观遗传调控。LRRC15是一种I型跨膜蛋白，属于LRRC超家族成员，其结构包含信号肽、富含亮氨酸重复序列(LRR)N端结构域、15个LRR、C端结构域、跨膜结构域和短细胞质结构域，这种复杂结构反映了其在细胞间相互作用中的多功能性。

LRRC15在正常组织中的表达极为有限，主要分布于胎盘、皮肤毛囊以及伤口愈合过程中的活化成纤维细胞。然而，在多种恶性肿瘤中，LRRC15呈现显著高表达，包括间充质来源的肉瘤和胶质母细胞瘤，以及头颈部鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌和胰腺导管腺癌等上皮性肿瘤的癌症相关成纤维细胞(CAF)中。这种表达模式使LRRC15成为破坏肿瘤-基质相互作用、克服化疗抵抗的理想靶点。

SOTIO Biotech开发的SOT106是LRRC15靶向治疗领域的代表性药物。该ADC基于LigaChem Biosciences的ConjuAll™技术平台，将人源化单克隆抗体通过β-葡萄糖醛酸酶可切割接头与MMAE偶联而成。临床前研究显示，SOT106在软组织肉瘤和骨肉瘤模型中展现出"best-in-class"潜力，能够在较低剂量和较少给药频率下实现显著疗效。ConjuAll™平台的创新特性，包括位点特异性稳定生物共轭、癌症选择性接头激活和有效载荷激活等，有望克服传统ADC的局限性，提高治疗窗口。

KAT6A/B属于MYST家族组蛋白乙酰转移酶，在基因表达调控中发挥核心作用。KAT6A/B通常与BRPF1-ING5(或ING4)-EAF6等蛋白形成多亚基复合物，通过H3K23乙酰化(H3K23Ac)调节谱系特异性基因转录。研究表明，KAT6A/B在乳腺癌、卵巢癌、胶质瘤和白血病等多种肿瘤中具有促癌作用，通过调控细胞周期和信号通路促进肿瘤增殖和转移，这使其成为表观遗传治疗的重要靶点。

KAT6A/B抑制剂的研发竞争激烈，全球已有多个项目进入临床阶段。辉瑞的PF-07248144是目前进展最快的KAT6抑制剂，在ER+/HER2-晚期乳腺癌的后线治疗中展现出优异数据：联合氟维司群的客观缓解率(ORR)达37.2%，中位无进展生存期(PFS)为10.7个月。Olema Pharmaceuticals开发的OP-3136是一种口服选择性KAT6A/B抑制剂，在ER+乳腺癌模型中显示出显著抗增殖活性，并能与内分泌治疗及CDK4/6抑制剂产生协同作用。该药物已获FDA批准IND申请，正在开展针对乳腺癌、非小细胞肺癌和前列腺癌的I期临床试验(OP-3136-101)。

Isosterix公司开发的IST-477是另一款值得关注的KAT6A选择性抑制剂。该药物在ER+乳腺癌细胞系中表现出强效的抗增殖活性和组蛋白乙酰化抑制能力，具有优异的体外安全性和高选择性。临床前数据显示，IST-477口服生物利用度高，在多种肿瘤模型中具有良好的PK曲线和抗肿瘤活性，特别是在ER+HER2-乳腺癌模型中效果显著。

从专利布局来看，LRRC15和KAT6A/B靶点的全球竞争格局呈现不同特点。智慧芽数据显示，LRRC15相关专利申请达358组，主要集中在美国、欧洲和日本；KAT6A相关专利申请244组，分布在欧洲专利局、美国和日本等地区。目前两个靶点均未有抑制剂获批上市，其中LRRC15药物研发集中在生物药和偶联药物领域，而KAT6A/B抑制剂则以小分子化学药为主。

LRRC15和KAT6A/B靶向治疗的未来发展将面临独特挑战。对于LRRC15，关键问题是如何精确靶向肿瘤相关成纤维细胞，同时避免对伤口愈合等生理过程的干扰；如何优化ADC设计，提高对肿瘤基质的穿透性和有效性。对于KAT6A/B抑制剂，主要挑战在于提高亚型选择性，减少脱靶效应；开发可靠的生物标志物，实现精准患者分层；探索合理的联合治疗方案，克服表观遗传药物的耐药性问题。随着对这些靶点认识的深入和技术的进步，LRRC15和KAT6A/B有望为肿瘤治疗开辟新的途径。

四、ADAR1与CDK9：肿瘤免疫与转录调控的创新靶点

ADAR1(腺苷脱氨酶，RNA特异性1)和CDK9(细胞周期蛋白依赖性激酶9)代表了肿瘤治疗的两个创新方向——RNA编辑调控和转录延伸抑制。ADAR1是一种广泛表达的RNA编辑酶，负责将RNA中的腺苷(A)转化为肌苷(I)，在基因表达调控、RNA编辑和免疫应答中发挥关键作用。研究表明，肿瘤细胞亚群具有更高的I型干扰素信号传导和双链RNA(dsRNA)负荷，ADAR1缺失会激活dsRNA传感器PKR和MDA5，导致翻译停滞和免疫敏化，这使ADAR1成为肿瘤免疫治疗的潜在靶点。

ADAR1抑制剂的开发尚处于早期阶段，但已显示出令人鼓舞的前景。Avammune Therapeutics开发的AVA-ADR-001是一款靶向ADAR1 p150亚型Zα结构域的小分子抑制剂，在B16F10黑色素瘤模型中显示出显著的抗肿瘤活性，单药治疗可实现45%的肿瘤生长抑制(TGI)，与抗PD1联合时产生协同效应，疗效比单独使用抗PD1提高2倍。日本冈山大学的研究则揭示了ADAR1在结直肠癌化疗耐药中的关键作用，发现ADAR1高表达的肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)通过细胞外囊泡(EVs)刺激癌细胞，诱导化疗耐药，这为双靶向癌细胞和巨噬细胞的ADAR1抑制策略提供了理论依据。

CDK9作为细胞周期蛋白依赖性激酶家族成员，在转录调控中扮演核心角色。CDK9与cyclin T1形成正性转录延伸因子b(P-TEFb)复合物，通过磷酸化RNA聚合酶II的C端结构域(CTD)促进转录延伸。CDK9在多种癌症中异常激活，与肿瘤细胞增殖和存活密切相关，这使其成为癌症治疗的重要靶点。CDK9的三维结构(PDB 3BLQ)显示其具有典型的激酶折叠，包括N端结构域、C端结构域和连接两者的铰链区，形成ATP结合裂隙，这为抑制剂设计提供了结构基础。

CDK9抑制剂的研发已取得显著进展。OncoBone Therapeutics开发的OBP-004是一种高效选择性CDK9小分子抑制剂，在临床前研究中显示出广泛的抗转移活性，能够减少三阴性乳腺癌(TNBC)在骨、脑、肺和淋巴结中的转移性生长，同时减轻骨痛和癌症相关的骨质流失。该药物具有17-20小时的体内半衰期和良好的组织分布特性，特别是在脑、肺、脾和肾脏中浓度较高，这为其治疗转移性疾病提供了优势。

德克萨斯大学MD安德森癌症中心开发的YX0798和YX0597代表了CDK9靶向治疗的新方向。YX0798对CDK9具有高结合亲和力(Kd = 0.28 nM)和优异的选择性，在多种套细胞淋巴瘤(MCL)细胞系中显示出纳摩尔级的效力(IC50s=26至110 nM)，同时对外周血单核细胞(PBMC)毒性较低。更引人注目的是YX0597，作为一种真正的CDK9蛋白降解剂，在对BTK抑制剂和CAR-T双重耐药的PDX小鼠模型中，以极低剂量诱导细胞凋亡并抑制肿瘤生长，为难治性淋巴瘤治疗提供了新希望。

从专利布局角度分析，ADAR1和CDK9靶点的全球竞争态势各有特点。智慧芽数据显示，ADAR1相关专利申请271组，主要分布在日本、国际申请和中国；CDK9相关专利申请193组，集中在美国、欧洲和巴西。目前两个靶点均未有抑制剂获批上市，其中ADAR1药物研发集中在化学药、生物药和蛋白降解剂领域，而CDK9抑制剂则以小分子化学药和蛋白降解剂为主。

ADAR1和CDK9靶向治疗的未来发展面临独特挑战。对于ADAR1抑制剂，关键问题是如何平衡免疫激活与自身免疫风险；如何开发亚型选择性抑制剂，避免干扰ADAR1的生理功能；如何设计合理的联合策略，最大化免疫治疗效果。对于CDK9抑制剂，主要挑战在于提高选择性，减少对其它CDK家族成员的影响；优化给药方案，平衡疗效与毒性；开发可靠的生物标志物，实现精准治疗。随着对这些靶点认识的深入和技术的进步，ADAR1和CDK9有望为肿瘤治疗开辟新的途径。

以上就是关于2025年AACR十大热门靶点的全面分析。从CDH17、Ly6E等新兴靶点的快速崛起，到STEAP1、LRRC15等靶点的多元化开发策略，再到KAT6A/B、ADAR1等表观遗传和免疫调控靶点的突破性进展，全球肿瘤靶向治疗正呈现出前所未有的创新活力。这些靶点在热度、创新性、疾病关联和组织特异性等方面各具优势，代表了未来肿瘤精准治疗的重要方向。随着更多临床数据的积累和技术的进步，这些靶点有望为肿瘤患者带来更有效、更安全的治疗选择，推动肿瘤治疗领域实现新的跨越。

编辑：666知识控