2025年歌礼制药研究报告：全新GLP~1减重不减肌，有潜力成为Best~in~Class

1. 歌礼制药：进军减重大市场，自研 GLP-1 药令人期待

1.1. 公司股权架构清晰，药物研发能力突出

歌礼制药致力于病毒性疾病、代谢性疾病和癌症领域的创新药物开发和商业化，公 司成立于 2013 年，由归国科学家吴劲梓先生创办。于 2018 年在香港证券交易所上市 （1672.HK），是联交所主板上市规则新增第 18A 章（允许未盈利生物制药公司上市） 后的第一批成功上市的公司。公司以解决中国和全球未满足的医疗需求为己任积极投入 创新药物的研发。歌礼制药曾开发出戈诺卫（达诺瑞韦）和新力莱（拉维达韦片）两款 重要的丙肝创新药，其中达诺瑞韦是公司第一个上市的产品，也是第一个国产丙肝 DAA 药物。其核心管线为小分子 GLP-1R 激动剂 ASC30 与减重不减肌的 ASC47。截至 2025 年 3 月，前者是唯一一款可口服与注射的 GLP-1 受体激动剂，而后者则是已经在临床 前即早期临床试验中表现出优于司美格鲁肽的减重不减肌效果，两款产品未来上市后空 间值得期待。 公司实控人持股比例较高。公司的实控人为吴劲梓博士，是公司创始人、董事长、 首席执行官。截至 2024 年 6 月 30 日，吴劲梓博士直接和间接持有公司 59.39%的股份， 其中直接持有 51%，通过其夫人（0.21%）及信托（8.18%）间接持有 8.39%。JJW11 Limited 持有公司 6.08%的股份；C-Bridge Capital GP 持有公司 6.33%的股份；Kang Hua Investment Company Limited 持有公司 10.41%的股份。

歌礼制药管理层经验丰富，长期深耕药物开发领域。管理层均有跨国一线制药公司 高管背景，具有丰富的研发管理经验和业内资源。吴劲梓博士自 2013 年 4 月创立歌礼 起一直担任本公司董事会主席、首席执行官。创立公司前吴博士曾担任葛兰素史克的艾 滋病药物发现执行部门副总裁，主要负责多种临床前及临床阶段在研药物的发现与开发。 加入葛兰素史克前，吴博士在 Ambrilia Biopharma 担任临床前及基础研究副总裁。吴博士亦曾在 PhageTech、Immunex 和诺华等公司担任过高级管理职务。负责销售的言月梅 女士曾是中美上海施贵宝制药公司心脑血管疾病产品的全国总监。John P. Gargiulo 先生 为公司首席商务官，领导歌礼的业务拓展及战略合作，拥有超过 30 年的生物医药市场 策略、业务整合及商业运营等资深经验。在第一三共担任北美总裁兼首席执行官等多个 重要管理岗位。

1.2. 重构公司核心管线，发挥代谢领域研发积淀

多年管线调整发现新方向，重构项目尽显未来潜力。歌礼制药在前期一直是一家专 注于病毒性疾病、肝病和肿瘤治疗领域创新药物研发的公司。其管线布局以抗病毒和肝 脏疾病为核心，例如达诺瑞韦钠片（戈诺卫）、盐酸拉维达韦片（新力莱），是国内本土 研发的重要丙肝药物。而利托那韦片则是公司的抗病毒商业化产品，曾在新冠疫情期间 销量显著增长。上述三款商业化产品曾为公司带来较好的营业收入，但由于疾病发展变 化导致了销售时间较短。然而这些从产品其本身的疗效则从侧面说明公司在肝脏代谢疾 病及抗病毒领域的强大研发能力，而在完成管线调整后的歌礼制药将推出更优质的产品。 截至 2025 年 3 月，公司拥有多款处于不同研发阶段的候选药物：在病毒性疾病领 域，针对慢性乙肝功能性治愈和艾滋病功能性治愈的候选药物 ASC22（PD-L1 抗体）已 进入 IIb 期临床。公司关注代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），其中 ASC40 是一款 口服、选择性的脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂，于 2024 年 10 月获得了美国 FDA 授予的 突破性疗法认证，用于治疗伴有中度至重度肝纤维化（即 F2 至 F3 期纤维化）的非肝硬 化 MASH 患者。

紧跟临床需求，进军减重市场。2024 年 9 月歌礼制药宣布进军减重市场，其中 ASC30 是首款既可每月一次皮下注射也可每日一次口服用于治疗肥胖症的小分子 GLP-1 受体 （GLP-1R）激动剂，截至 2025 年 3 月正在开展 I 期临床试验。虽然歌礼制药布局 GLP1 相对较晚，但 ASC30 每月一次的注射周期，以及其可口服的剂型设计都使得其具有潜 在的差异化优势。截至 2025 年 3 月该管线在美国进行 I 期临床试验，根据临床试验普 遍进展速度，我们预计 2025 年 Q1 数据读出，2025 年 Q2 则有望启动 II 期临床。而公司 公告的另一款减重管线 ASC47 则更加重磅，是市场上急需的减重不减肌型减重药，其在 与司美格鲁肽的头对头小鼠模型试验中已经展现了明显的肌肉不减少的特性，预计未来 上市后将凭借其差异化优势带来营收增长。截至 2025 年 3 月该管线在美国进行 I 期临 床试验，根据临床试验普遍进展速度，我们预计 2025 年 Q1 数据读出，2025 年 Q2 有望 开展 II 期临床。

2. 发挥代谢领域研发积淀，管线重构进军减重领域

2.1. ASC30：公司进军减重领域的首款产品

2024 年公司宣布进军减重市场，而 ASC30 则是歌礼制药的首款管线。ASC30 是歌礼 制药自主研发的不募集β-抑制蛋白（without β-arrestin recruitment）的小分子 GLP-1R 偏向激动剂（GLP-1R biased small molecule agonist）。其作用靶点为 GLP-1 受体，其广泛分布于全身多个器官或组织，包括胰腺、肾脏、心脏、血管内皮、胃肠道、 肺部、垂体、中枢神经系统等，故 GLP-1 具有多重生物学效应。这使得 GLP-1 类药物不 仅仅被应用于 2 型糖尿病的治疗，大量针对其他适应症的药物管线也都在积极开发中。 其中减重是热门方向之一。

传统的减重方法通常依赖于饮食控制、增加运动量等行为改变，重点在于人为地减 少摄入的热量和增加热量消耗，需要较强的自我控制力和持续的行为调整。GLP-1 减重 法是通过使用 GLP-1（胰高血糖素样肽-1）类药物来模拟或增强 GLP-1 激素的作用，用 于体重管理帮助减重的一种治疗方案。GLP-1 类药物通过调节胃肠道激素，直接影响大 脑和消化系统的功能，促进饱腹感并减少食欲，改善胰岛素分泌，从而帮助减少食物摄 入和促进脂肪代谢，能帮助患者更容易地坚持减重。 2024 年 9 月 17 日歌礼制药宣布其在美国开展的 ASC30 两项 I 期临床试验均已完成 首批患者给药。ASC30 是首款也是唯一一款既可每月一次皮下注射也可每日一次口服用 于治疗肥胖症的小分子 GLP-1 受体（GLP-1R）激动剂。歌礼 ASC30 片剂和 ASC30 注射 剂分别于 2024 年 7 月和 2024 年 9 月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的 IND 批准。 公司预计将于 2025 年第一季度获得上述两项美国 I 期临床试验的顶线数据。

2.2. 具有差异化优势的给药模式，早期临床数据已展现潜力

相比市场上的其他 GLP-1 类减重药，ASC30 具有独特和差异化性质，这使得该药物可以以每月一次皮下注射或每日一次口服片剂的形式进行给药，这将大大提高临床患者 的用药依从性。经过头对头比较，ASC30 对 GLP-1R 的体外药效比礼来的小分子减重药 Orforglipron 高出 2 到 3 倍。cAMP（环磷酸腺苷）是 GLP-1R 激活后通过 G 蛋白信号通 路产生的关键第二信使，直接关联药物的治疗效果（如促进胰岛素分泌、抑制食欲）。 ASC30 的 EC50 值显著低于 Orforglipron，表明其激活 GLP-1R 的效力高于 Orforglipron。 这使得在临床应用上，ASC30 在更低剂量下即可达到相同疗效，具备降低药量的可能性， 从而降低潜在副作用。而增大剂量则有可能带来更显著的减重效果。同时 ASC30 相比天 然 GLP-1 而言具有信号通路选择性。β-Arrestin 2 是 GLP-1R 的另一条下游信号通路， 其过度激活可能与副作用（如恶心、呕吐）相关。选择性激活 cAMP 通路是新一代 GLP1 药物的重点开发方向。

ASC30 对 GLP-1 受体的优秀作用表现同样在动物试验中得到体现。在对非人灵长类 动物（NHPs）进行的静脉葡萄糖耐受实验（IVGTT）中，经过头对头比较，与 Orforglipron （剂量：6 毫克/公斤）相比，ASC30（剂量：1.5 毫克/公斤）刺激分泌的胰岛素更多， 且具有统计学显著性差异。ASC30 在更低剂量下即可显著增强胰岛素分泌，且效果远超 更高剂量的 Orforglipron。这一结果为 ASC30 的进一步临床开发提供了关键支持，尤其 是在糖尿病和肥胖症治疗领域，其高效、低剂量的特性可能带来更好的疗效与安全性平 衡。

ASC30 的独特分子设计让其在动物模型中的半衰期更长。根据公司披露的早期临床 试验数据，ASC30 注射剂的半衰期长达 25 天，这为在人体中每月注射一次提供了支持。 在 NHPs 中，与安进研发的 MariTide（抗体多肽偶联药物）相比，单次 ASC30 皮下注射 可在一个月内持续有效地减轻体重，而 MariTide 的试验数据结果的给药方式则为每周 注射 1 次、共计 6 次。与其他给药更频繁的在研竞争管线相比，每月皮下注射一次的 ASC30 具有更大竞争优势，其用药成本更有可能更低。

从皮下注射剂型向口服剂型转变是未来减重药的风向标。歌礼制药 2025 年 1 月披 露 ASC30 口服剂型 I 临床试验数据，已经表现出优秀的药代动力学特性。ASC30 口服片 治疗肥胖症患者（BMI：30-40kg/m2）的美国单剂量递增（SAD）研究（NCT06680440）由 5 个队列（2 毫克、5 毫克、10 毫克、20 毫克和 40 毫克）组成，共计 40 名肥胖症患者， 于空腹状态下进行。试验数据表明，ASC30 口服片显示出与剂量成比例的药代动力学特 征，半衰期长达 60 小时，这使得未来临床中可以支持一日一次或更低频率的口服给药。 跨试验比较表明，在人体中，5 毫克 ASC30 单剂量的药物暴露量是 6 毫克 Orforglipron 单剂量的 2.2 倍。与其它在研小分子口服 GLP-1 受体激动剂相比，ASC30 口服片显示出更优越的 PK 特征，这意味着 ASC30 口服片有望成为治疗肥胖症的同类最佳。试验队列 5 中，肥胖症患者在空腹和进食状态下均口服单剂量 40 毫克 ASC30 口服片，数据显示 PK 特征在空腹和进食状态下基本相同，这表明 ASC30 口服片服用方便，可每日一次口服 给药，不受食物和水的影响。ASC30 口服片剂利用歌礼制药的专有技术研发而成，室温 下稳定，稳态相对口服生物利用度在动物模型中达 99%。

安全性和耐受性方面 ASC30 同样有优秀表现。在 Ia 期临床试验数据结果中，所有 不良事件（AE）均为轻度（1 级）或中度（2 级），大部分 AE 与胃肠道（GI）相关。无 3 级或以上 AE，也无严重不良事件（SAE）。ASC30 口服片的 GI 相关安全性特征与其它在 研小分子口服 GLP-1R 激动剂一致或更佳。

ASC30 在美国开展 Ib 期临床试验。ASC30 的每日一次口服片用于治疗肥胖症患者 （BMI：30-40kg/m²）的随机、双盲、安慰剂对照 Ib 期多剂量递增（MAD）研究（NCT06680440） 包括 3 个队列，每个队列中 8 名患者服用 ASC30 片，2 名患者服用安慰剂。队列 1 设置 了四个剂量（2 毫克、5 毫克、10 毫克和 20 毫克），每名服用 ASC30 片的患者每周递增一个剂量，每个剂量持续治疗 7 天。在整个 28 天治疗期内，队列 1 的 ASC30 平均每日 剂量为 9.25 毫克。队列 2 设置了四个剂量（2 毫克、10 毫克、20 毫克和 40 毫克），每 名服用 ASC30 片的患者每周递增一个剂量，每个剂量持续治疗 7 天。根据 2025 年 2 月 公司披露的中期数据，在整个 28 天的治疗期内，队列 2 的 ASC30 平均每日剂量为 18 毫 克。每日一次服用 ASC30 口服片治疗 28 天后，MAD 队列 1 体重相对基线平均下降 4.3%， MAD 队列 2 体重相对基线平均下降 6.3%。MAD 队列 1 经安慰剂校准后的体重相对基线平 均下降 4.2%，MAD 队列 2 经安慰剂校准后的体重相对基线平均下降 6.2%。在 MAD 队列 1 和队列 2 中，ASC30 总体耐受性和安全性均良好。未发生严重不良事件（SAE）。

截至 2025 年 3 月，多款小分子 GLP-1R 激动剂在研，包括歌礼制药的 ASC30、阿斯 利康的 AZD5004、华东医药的 HDM1002 和辉瑞的 lotiglipron。比较四款药的 I 期临床 试验数据可以发现，歌礼制药的 ASC30 已经属于疗效第一梯队。四款药物均采用 28 天 用药周期（lotiglipron 为 42 天）。ASC30 的 40mg 剂量下体重减少 6.3%；AZD5004 的 50mg 剂量下减重 5.8%；HDM1002 在 50-400mg 的剂量下减重 4.9%-6.8%；lotiglipron 的 180mg 减重 5.13%。四款药均存在剂量依赖性，而在其优效剂量下则 ASC30 已经与大 MNC 的管线处于同一梯队。

2.3. 全球在研减重管线竞争格局

当前全球减重药物研发格局呈现“巨头主导、百花齐放”的态势。现阶段整体减重 市场仍然以 GLP-1 受体激动剂为主，例如诺和诺德的司美格鲁肽和礼来的替尔泊肽，占 据了市场主导地位。其他管线则是在多靶点、长效注射剂型、口服剂型等方向发起突破， 例如诺和诺德的口服司美格鲁肽 Rybelsus、礼来的 Orforglipron 和 Retatrutide、安 进的 AMG 133、恒瑞医药的 HRS-7535。同时国内药企也在快速跟进，例如华东医药的HDM1002、甘李药业的博凡格鲁肽（GZR18）、翰森制药与默沙东的合作等。目前整体减重 市场已经进入到一个细分赛道全覆盖的阶段，此时更需要关注的是管线的临床试验数据 与推进速度。

在减重领域，GLP-1 类药物无论是研发进展还是市场份额均处于领先地位，诺和诺 德的司美格鲁肽与礼来的替尔泊肽彰显出非凡的商业潜力。但由于早期多肽类减重药的 副作用和改进空间巨大，MNC 也都在积极寻找下一代升级管线。2025 年 3 月 24 日，联 邦制药宣布将 GLP-1/GIP/GCG 受体激动剂 UBT251 的大中华区外全球权益授权给诺和诺德，后者支付 2 亿美元预付款、18 亿美元里程碑金额，以及一定比例的销售分成。这标 志着国内减重管线受到海外 MNC 的重点关注。多肽类药物在疗效方面表现出色，但 MNC 在探索解决其副作用的道路上已有不同的路径选择，除了专注于新一代多肽管线，MNC 也开始关注小分子 GLP-1R 激动剂。多肽类药物存在规模生产技术难度大、成本高，临 床储存难度大的问题。且由于多肽的化学性质，多肽药物难以口服通过胃肠道消化吸收， 大量有效成分被胃酸和蛋白酶分解。因此多肽类减重药开发口服剂型的难度大，相比之 下小分子化药则在口服剂型上更具优势，无需冰箱储存，患者依从性更好。礼来的 Orforglipron 与歌礼的 ASC30 即属于小分子减重药。

GLP-1 类药物在疗效方面表现出色，但其靶点本身所具有的副作用也难以忽视，诸 如肌肉流失与胃肠道反应，以及停药后的体重反弹问题，仍是亟待解决的挑战。新靶点、 新技术在不断涌现，例如多靶点联合疗法、胰淀素等产品逐步被开发。2025 年 3 月，罗 氏宣布与丹麦生物技术公司 Zealand Pharma 达成合作协议，将以 16.5 亿美元预付款以 及最高 36 亿美元里程碑付款，共同开发长效胰淀素类似物小分子 Petrelintide。这笔 总价高达 52.5 亿美元的交易，标志着罗氏正式加入 GLP-1 赛道之外的下一代减肥疗法 竞逐。布局 GLP-1 以外靶点的减重管线已经成为业界的下一个研发方向，歌礼制药同样 有类似的布局，就是针对 THRβ靶点的 ASC47.

3. ASC47：减重不减肌瞄准临床痛点，试验数据优秀值得期待

ASC47 是一种歌礼制药自主研发的脂肪靶向的甲状腺激素受体β（THRβ）选择性小 分子激动剂，有望成为同类首创的减重不减肌候选药物。ASC47 具有独特的差异化特性， 能够靶向脂肪，从而在脂肪组织中产生剂量依赖性的高药物浓度。THRβ在脂肪组织和 肝脏组织中表达都很高。通过解偶联蛋白-1（UCP-1）介导脂肪组织产热是 ASC47 减脂 并实现减重不减肌的关键作用机制之一。该机制使 ASC47 有别于基于肠促胰素的候选药 物以及其他正在临床前和临床开发阶段的减重不减肌候选药物。

近年来，一些 THRβ选择性激动剂通过肝脏靶向给药成功地治疗了代谢功能障碍相 关脂肪性肝炎。然而，这些 THRβ激动剂缺乏脂肪靶向特性。例如，Resmitirom（瑞美 替罗）在肝脏组织中有显著的高浓度蓄积，但在其他组织（包括脂肪组织）中几乎没有 或完全没有蓄积。Resmitirom 选择性激活肝脏 THRβ受体，主要改善肝脏代谢（如减少 脂肪变性、抑制纤维化），但无法直接作用于脂肪组织或中枢食欲调控系统，因此对体重 无影响。这种现象在 VK2809（Viking Therapeutics）和 TERN-501（拓臻生物）等其他 THRβ类药物中都有体现，其单独用药均不直接降低体重。ASC47 具有 THRβ选择性和脂 肪靶向递送特性。ASC47 可靶向递送至脂肪组织，这使得低剂量和临床适用剂量的 ASC47 应用于肥胖症的治疗成为可能。

在两项分别与司美格鲁肽和替尔泊肽进行头对头比较的饮食诱导肥胖（DIO）小鼠 模型研究中，ASC47 单药疗法显示出了剂量依赖性的健康减重效果（减重不减肌）。在这 两项研究中，皮下注射低剂量的 ASC47（15 毫克/公斤和 45 毫克/公斤，每两周一次或 每周一次）均表现出了具有临床意义的减重效果。相比司美格鲁肽和替尔泊肽，ASC47 在小鼠模型中都表现出当总体脂量下降幅度相近时的肌肉量的增加，这表明其具有在减 重同时保持肌肉的潜在能力。

2024 年 12 月，公司披露了一项低剂量 ASC47 联合司美格鲁肽在 DIO 小鼠中的头对 头研究数据。低剂量 ASC47 联合用药 1 优于司美格鲁肽单药疗法，联合用药使体重下降 36.2%，司美格鲁肽单药使体重下降 23.1%，联合用药比单药多减重 56.7%。根据体表面 积换算，小鼠体内 ASC47 低剂量 1 的人体等效剂量预计大约为 20 mg。而在澳大利亚进 行 I 期 SAD 研究已将剂量递增至 90 mg，且具有良好的耐受性。低剂量 ASC47 与司美格 鲁肽联用将肥胖小鼠的身体成分恢复至健康非肥胖小鼠的水平。治疗结束时，接受低剂 量 ASC47 联合司美格鲁肽治疗的肥胖小鼠的肌肉总量占总体重比例（68.8%）与健康非 肥胖小鼠（66.0%）相似，意味着实现了健康减重。司美格鲁肽单药治疗无法恢复肥胖小 鼠的身体成分至健康水平。治疗结束时，低剂量 ASC47 联合疗法组肥胖小鼠的累计热量 摄入量显著高于司美格鲁肽单药疗法组肥胖小鼠，说明 ASC47 的作用机制有别于胰高血 糖素类药物。

接受两种低剂量 ASC47 联合疗法的肥胖小鼠的空腹血糖、胆固醇和 LDL-C 均比接受 司美格鲁肽单药治疗的肥胖小鼠有统计学显著性更多的下降。

2025 年 3 月，公司宣布 ASC47 与司美格鲁肽联合治疗肥胖症的 IND 申请获得美国 FDA 批准。该联合用药研究将由三个队列组成，均为肥胖症患者（BMI≥ 30kg/m²）。每个队列中，患者接受单次低剂量 ASC47 和 4 次司美格鲁肽（0.5mg，每周一次）治疗。队 列 1-3 接受的低剂量 ASC47 分别为 10mg、30mg 和 60mg。每个队列中，6 名患者接受 ASC47 与司美格鲁肽联合治疗，2 名患者接受司美格鲁肽与安慰剂联合治疗。公司预计 将于 2025 年第二季度末完成首例患者给药。同时公司宣布 ASC47 单次给药联合司美格 鲁肽的数据将用于支持低剂量 ASC47 和一种肠促胰素类药物联合治疗肥胖症的 MAD 研 究，该研究预计将于 2025 年年底开展。

编辑：火腿肠