2025年亚盛医药研究报告：细胞凋亡赛道领军者，加速迈向全球化

1. 小分子药物研发独具特色，商业化、全球化进程加速

亚盛医药是一家立足中国、面向全球的综合性原创新药研发企业，致力于在肿瘤、 乙肝及与衰老相关的疾病等治疗领域开发创新药物。2019 年 10 月 28 日，亚盛医药在香 港联交所主板挂牌上市，于 2020 年 12 月 28 日纳入港股通范围。 2024 年 6 月 14 日公司发布公告，董事会宣布已向美国证券交易委员会提交关于建议首 次公开发售美国存托股份的 F-1 表格登记声明草案。2025 年 1 月 24 日，亚盛医药挂牌 纳斯达克，成为美股 2025 年第一家上市的生物医药公司，开启国际化新篇章。

1.1. 专注细胞凋亡赛道与激酶抑制剂，产品管线具备全球竞争力

公司目前在激酶抑制剂和细胞凋亡赛道已有成熟管线。目前公司在激酶抑制剂赛道 拥有已上市的第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奥雷巴替尼（商品名：耐立克），而细胞 凋亡赛道则拥有已进入 NDA 阶段的 Bcl-2 抑制剂 APG-2575。

细胞凋亡通路与其他药物联用优势明显。细胞凋亡是机体维持正常运转、防止老化 或疾病发生的重要机制。中断内源性细胞凋亡渠道的正常功能可引起癌症和其他疾病。 靶向选择凋亡通路中的某些蛋白-蛋白相互作用（PPI）靶点是治疗源自细胞凋亡过程失 调的癌症和其他疾病的新方法，该新药机制与肿瘤免疫疗法等并不冲突，不仅可以单独 成药，而且可以和化疗、小分子 TKI、大分子单抗或肿瘤免疫疗法联用提升疗效。 亚盛医药是研发靶向细胞凋亡路径中 PPI 的小分子新药领导者，拥有多项相关核 心专利，在细胞凋亡通路主要靶点（Bcl-2、MDM2-p53）均有布局：

BCL-2 通路：APG-2575（BCL-2 选择性抑制剂）或 APG-1252（BCL-2 /Bcl-xL 双靶点抑制剂）可与BCL-2或Bcl-xL竞争结合促凋亡蛋白，从而触发BAX/BAK寡聚化的下游级联、细胞色素 c (Cyt c)/SMAC 从线粒体释放和凋亡酶活化，导 致癌细胞死亡。

MDM2-p53 通路：APG-115 是第二代 MDM2 抑制剂，可阻断 MDM2-p53 的相 互作用，从而稳定 p53 蛋白，恢复 p53 对细胞周期和凋亡的转录调控功能。

1.2. 核心管理层科学家出身，具备全球视野

杨大俊博士任公司董事长、执行董事兼首席执行官。杨博士同时兼任中山大学肿瘤 防治中心教授及博导、中国药促会研发专委会副主任委员、中科院上海药物所新药产业 兼职研究员等职位。杨博士专注肿瘤学、细胞凋亡机理与新药研发近 30 年，于 2009 年 创办亚盛医药，并在细胞凋亡及自噬双通道调节新靶点药物开发领域内取得重大突破。 王少萌博士任非执行董事兼首席科学顾问。王博士于 2001 年 7 月获任密歇根大学 终身教授，并担任密歇根大学安娜堡分校 Warner-Lambert/Parke Davis 医学院教授， 同时为密歇根大学综合癌症中心（罗杰癌症中心）实验性治疗项目联合主任，以及密歇 根州创新治疗中心主任。王博士于 2011 年获委任为美国《药物化学杂志》主编并于 2015 年续任。王博士因对癌症相关靶点的肿瘤抑制剂（蛋白-蛋白相互作用，PROTAC 技术） 研究而闻名。

翟一帆博士任首席医学官。翟博士从事国际原创新药研究近 30 年，在临床医学研 究方面具有丰富的科研和实战经验。翟博士是世界首例肿瘤疫苗 Ad2MART1 和 Ad2GP100 的发明者和制造者之一，是索拉非尼（Sorafenib，NEXAVAR®）的专利共 同发明人。2012 年入选广州市科技创新领军人才，2013 年入选广东省科技创新团队领 军人才，还曾任美国华人生物医药科技协会(CBA)第十二任会长(2009~2010)。 公司整体股权架构稳定。目前公司的实控人为以杨大俊博士、王少萌博士、郭明博 士、翟一帆博士及其特殊目的公司为主的协议一致行动人主体，截至 2024 年 6 月 30 日， 直接或间接持有公司 24.80%的股份。其中的 17.1%为杨博士、王博士和郭博士通过 South Dakota Trust 设立的家族信托持有。2024 年 6 月，公司与知名跨国药企武田制药（Takeda Pharmaceuticals）达成了有关奥雷巴替尼的全球权益选择权协议，其中包括武田制药对 亚盛医药的股权投资条款。截至 2024 年 6 月 30 日武田制药持有公司 7.73%的股份。

1.3. 核心产品全球化定位，海外价值逐步兑现

亚盛医药重视产品出海，多个管线已经进入海外临床关键期。公司核心产品耐立克 （奥雷巴替尼）作为目前全球范围内唯二进入商业化阶段的第三代 Bcr-Abl 抑制剂，目 前已经在国内获批上市。适应症为 T315I 突变的 CML-CP 一线耐药患者和对一代和二代 TKI 耐药及/或不耐受的 CML-CP 成年患者。而在海外耐立克已经作为新兴疗法被纳入 2024 年美国 NCCN 的 CML 治疗指南中，并获得了 FDA 授予的关于 CML、AML、ALL 和 GIST 的孤儿药资格认定，以及针对 TKI 治疗失败的特定基因标记 CML 患者的快速 审批资格。这意味着未来奥雷巴替尼有望加快海外上市进程。 多个管线稳步推进中，海外上市有望。2024 年 2 月，亚盛医药代号 POLARIS-2 的 临床试验获得美国 FDA 的许可，将开展奥雷巴替尼针对过往接受过治疗的慢性髓细胞 白血病慢性期(CML-CP，伴有及并无伴有 T315I 突变）患者的注册Ⅲ期临床试验。而代 号 POLARIS-3 的临床试验则在 2024 年 5 月获 CDE 许可，开展奥雷巴替尼针对系统性 全身治疗失败的 SDH 缺乏型 GIST 患者的大型全球范围的注册Ⅲ期临床试验。而 APG2575 目前已有 4 项三期临床在国内开展中，其适应症覆盖了 CLL/SLL、AML 和 MDS。 代号为 GLORA 的临床试验获得了美国 FDA 许可，开展 APG-2575 联合 BTK 抑制剂针 对既往接受 BTK 抑制剂治疗的 CLL/SLL 患者的全球注册Ⅲ期临床试验。同时在国内一 项 APG-2575 联合阿扎胞苷治疗一线中高危 MDS 的患者的多中心注册Ⅲ期临床研究 (GLORA-4)也在同步进行中。除去正在进行的多项Ⅲ期注册临床，公司还有多项针对 MM、AML/MDS 患者的二期临床正在进行中。

合作+授权加快公司国际化进程。凭借强大的研发能力，亚盛医药已在全球范围内 进行知识产权布局。截至 2024 年 6 月 30 日，公司在全球范围内拥有了 520 项授权专 利，其中有 367 项授权专利在海外授权。公司亦与全球领先的生物技术及医药公司建立 了合作及其他关系，包括与信达生物的合作及授权协议，与阿斯利康、默沙东及辉瑞等 订立了临床合作协议，与 Dana-Farber 癌症研究所、梅奥医学中心、MD 安德森癌症中 心、国家癌症研究所和密歇根大学等领先研究机构达成了研发合作关系。亚盛医药不断 提高研发能力，加速推进公司产品管线的临床开发进度，吸引大量国际药企的 BD 目光。 公司的第一款商业化药品奥雷巴替尼在 2024 年 6 月 14 日与武田制药签订了海外权 益选择权协议，未来这将大大加快奥雷巴替尼在海外的商业开发进度。根据协议，若武 田制药行使选择权，其将拥有在全球范围内（不包括中国大陆地区、香港特别行政区、 澳门特别行政区及台湾等地区）开发以及商业化奥雷巴替尼的独家权利。亚盛医药已于 2024 年 7 月 2 日收取独家选择权协议项下知识产权收入及选择权付款相关的 1 亿美元。 后续根据武田制药是否行使选择权，亚盛医药将有资格获得最高约 12 亿美元的选择权 行使费及额外的潜在里程碑付款，以及年销售额两位数百分比的销售分成。此外，亚盛 医药已在 2024 年 6 月向武田制药成功发行及配发合共 24,307,322 股股份，款项总额为 7500 万美元。目前全球范围内唯二上市的第三代 Bcr-Abl 抑制剂即是亚盛医药的奥雷巴 替尼和武田制药的泊那替尼，这份协议的签署也说明奥雷巴替尼的药效获得了国际药企 的认可，两者的合作将能够大大促进奥雷巴替尼未来在全球范围内的销量。 赴美上市，开启全球化新篇章。2024 年 6 月 14 日公司发布公告，董事会宣布已向 美国证券交易委员会保密提交一份关于建议首次公开发售代表本公司的普通股的美国 存托股份的 F-1 表格登记声明草案。根据《境内企业境外发行证券和上市管理试行办法》 及相关规则，中国境内企业境外上市需要通过中国证监会备案，2024 年 12 月 23 日亚盛 医药已获得证监会备案通过。2025 年 1 月 23 日下午 15:00（美国东部时间），亚盛医药就发售向美国证券交易委员会公开提交的 F-1 表格登记声明已正式生效。

公司已于海外券商签订包销协议。2025 年 1 月 23 日（美国东部时间）或 2025 年 1 月 24 日（香港时间，联交所交易时段前），公司就发售与包销商（J.P. Morgan Securities LLC 与 Citigroup Global Markets Inc.）订立包销协议，据此，亚盛将发售 7,325,000 股美 国存托股份（代表合计总面值为 2,930 美元的 29,300,000 股相关股份）。每股美国存托股 份相当于 4 股相关股份（代表比率）。每股相关股份的面值为 0.0001 美元。公司亦授予 包销商 30 天期权（超额配股权），可按初步公开发售价减包销折扣及佣金的价格向本公 司购买最多额外 1,098,750 股美国存托股份（期权证券，代表总面值为 439.5 美元的 4,395,000 股相关股份）。正在发售的美国存托股份代表作为相关证券的新发行普通股， 将于纳斯达克全球市场进行买卖，股票代码为 AAPG。于 2025 年 1 月 24 日（美国东部时 间）于纳斯达克全球市场开始买卖。根据代表比率，发售价每股美国存托股份 17.25 美 元相当于每股相关股份约 33.57 港元。 公司发售所得款项用于未来产品开发。预计发售所得款项总额介于约 1.26 亿美元 （假设将不会行使超额配股权）至 1.45 亿美元（假设将悉数行使超额配股权）。预计于 扣除包销费用及估计开支约 0.13 亿美元后，所得款项净额约1.13 亿美元至 1.31亿美元。 经扣除包销费用及有关发售的估计开支后，每股美国存托股份的净发售价将为(a)约 15.41 美元（相当于根据代表比率计算每股相关股份约 29.99 港元）（假设将不会行使超 额配股权）；及(b)约 15.49 美元（相当于根据代表比率计算每股相关股份约 30.15 港元） （假设将悉数行使超额配股权）。发售所得款项净额将用于 APG-2575 在中国的上市筹 备和其他国家临床试验的开展、奥雷巴替尼在美国等国的临床试验推进和上市筹备、 APG-5918 等候选产品的早期临床试验等。赴美上市为公司提供了额外的融资渠道，长 久解决 Biotech 公司融资难题，有助于公司管线的顺利推进。同时为海外潜在伙伴提供 了市场估值，有助于促成公司未来产品在海外进行权益交易。

1.4. 耐立克商业化进程加速，有望提供稳定收入

公司首款商业化产品，适应症及上市地区逐步增加。亚盛医药目前唯一的商业化产 品耐立克（奥雷巴替尼）于 2021 年 11 月上市，是中国首个三代 BCR-ABL 靶向耐药CML 治疗药物。耐立克的获批打破了中国携 T315I 突变耐药患者的治疗瓶颈。其获批 也标志著亚盛医药正式步入商业化阶段。中国国内的商业开发推广工作由亚盛医药与信 达生物制药共同开展。2023 年 11 月，耐立克新适应症获批，即治疗对一代和二代 TKI 耐药和/或不耐受的 CML-CP 成年患者。2024 年 12 月，新增适应症通过简易续约纳入 2024 年国家医保目录，耐立克销售额有望迎来快速增长。2024 年 7 月，耐立克正式获 中国澳门特别行政区药物监督管理局(ISAF)批准上市，获批的适应症分别为：治疗任何 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药、并伴有 T315I 突变的慢性髓细胞白血病(CML)慢性期(-CP) 和加速期(-AP)的成年患者，以及治疗对一代和二代 TKI 耐药及/或不耐受的 CML-CP 成 年患者。 国内商业推广稳步推进。截至 2024 年 6 月 30 日，耐立克在国内实现 2024 年上半 年含税销售额 1.13 亿元。公司已经建立了约 100 人的商业化团队，与信达生物的团队共 同覆盖 117 家经销商及约 800 家医院。截至 2024 年 6 月 30 日，全国准入医院和 DTP 药 房达到 670 家，已获 20 个省 83 个城市 114 个项目的重特大疾病补充保险或惠民保报 销，其中在河北省、海南省、内蒙古自治区、无锡、湖州、深圳、烟台等 20 个省级或者 地市被纳入惠民保特殊药品目录，大大提高了用药可及性。同时商业化团队积极组织线 上线下相结合的推广活动，显著提升耐立克在医护人员及患者中的品牌知晓度。2024 年 上半年，公司在苏州的产业化基地成功完成了奥雷巴替尼片的技术转移和 GMP 批次生 产，未来该药的中国和全球临床供药将可以由亚盛医药自有的制造基地生产完成。

与国际药企达成选择权协议，全球商业化指日可待。2024 年 6 月，亚盛制药与武田 制药订立独家选择权协议，武田制药将拥有耐立克在全球范围内（不包括中国大陆地区、 香港特别行政区、澳门特别行政区及台湾等地区）开发以及商业化的独家选择权。公司 已于 2024 年 7 月收到签署独家选择权协议后的相关付款 1 亿美元。若武田制药行使选 择权则亚盛将有资格获得最高约 12 亿美元的选择权行使费及额外的潜在里程碑付款， 以及年销售额两位数百分比的销售分成。

2. 耐立克——国产首个第三代 BCR-ABL 抑制剂

第三代 BCR-ABL/KIT 抑制剂赛道优势明显。耐立克是亚盛医药创立以来的首个商 业化产品，从其商业化进程及后续临床研发来看，公司在第三代 BCR-ABL/KIT 抑制剂 赛道表现出巨大的先发优势，是国内首个上市的第三代 BCR-ABL 抑制剂。作为公司的 核心产品，目前已有两项适应症在中国上市获批，分别为治疗伴有 T315I 突变的耐药性 慢性粒白血病和对一代和二代 TKI 耐药和/或不耐受的 CML-CP 成年患者。上述两项适 应症均已被纳入 2024 年国家医保药品目录（2025 年 1 月 1 日执行）。海外方面，耐立克 已获得美国FDA审评快速通道及孤儿药认证资格。而海外的三期注册临床正在入组中， 预计 2026 年有望在美国申报上市。这是亚盛医药创立以来的首个新药上市申请，有望 成为全球第二个上市的第三代 BCR-ABL 抑制剂。

2.1. 慢性髓细胞白血病患病需长期用药，药品销售市场规模大

白血病是一种源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，复杂的发病机制与生物、物理、 化学、遗传和其他血液病等多因素关联。按细胞分化成熟程度和自然病程可分为急性白 血病（acute leukemia，AL）和慢性白血病（chronic leukemia，CL）两类。其中，AL 的 细胞分化停滞在早期阶段，多为原始细胞和早期幼稚细胞，病情发展迅速，自然病程仅 几个月。CL 的细胞分化停滞在较晚阶段，多为较成熟细胞和成熟细胞，病情相对缓慢， 自然病程为数年。根据受累细胞可分为淋巴细胞白血病和非淋巴细胞（髓细胞）白血病。 中国工业经济持续发展，白血病发病率逐渐增加。白血病的致病因素复杂且多，而 对于国内人口来说老龄化加速和大规模工业发展造成的污染是近 20 年可能导致中国发 病率增加的因素。根据全球疾病负担数据库的数据，中国白血病年龄标准化发病率从 1990 年的 7.14/十万人增长到 2021 年的 7.21/十万人。我国白血病发病率与亚洲其它国 家相近，低于欧美国家。美国 1990 年年龄标准化发病率为 13.50/十万人，而 2021 年则 为 9.81/十万人，发病率即便有所下降但仍然显著高于中国。目前国内的发病率分布看， AL 多于 CL（4.67:1.63），男性高于女性（8.51:5.92）。其中 ALL 发病率最高（3.64/十万）， 其次是 CLL 发病率为（1.42/十万）和 AML 发病率（1.03/十万），CML 发病率为 0.21/十 万人。

CML 适应症人口虽小，但用药时间长，销售市场广阔。虽然 CML 每年新增的患者 数量少，但患者生存期长，往往在十年以上，从而导致存量的患者人群数量较大，销售 市场广阔。中国市场方面国内上市的 CML 相关的 TKI 药物主要是伊马替尼、达沙替尼 和尼洛替尼等，2023 年销售额合计为 32.37 亿元，截至 2024 年前三季度销售额为 23.38 亿元。全球市场方面，品种方面以伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼这三款 CML 一线药 物为主。而随着伊马替尼专利过期，受仿制药冲击以及达沙替尼和尼洛替尼挤压，伊马 替尼销售额急剧下降。目前达沙替尼与尼洛替尼的销量仍然能够位列全球肿瘤药销售额 前 30 位。2023 年达沙替尼全球销售额为 19.3 亿美元，尼洛替尼为 18.48 亿美元。博舒 替尼和帕纳替尼针对耐药或不耐受的 CML 群体，销售占比相对较小。诺华的阿思尼布 则是后起之秀，销售额增速非常快，2023 年销售额为 4.13 亿美元，同比增长 177%。对 于耐药/不耐受患者尤其 T315I 突变的患者，依然需要新的治疗药物。

2.2. CML 领域存在较大临床需求仍然未被满足

CML 的发病机制和致病通道相对明确。CML 患者的发病机制为 9 号染色体（ch9） 和 22 号染色体（ch22）长臂易位产生费城染色体（Ph），来自 ch9 上的致癌基因 ABL1 与 ch22 上的断裂点集中区（BCR）连接，即 t(9;22)(q34;q11)，形成融合基因 BCR-ABL1， 融合基因经转录、翻译形成 Bcr-Abl 蛋白。Bcr-Abl 融合蛋白异常的高酪氨酸激酶活性导 致自身酪氨酸残基及许多底物蛋白磷酸化，激活 PI3K、Ras-等多条信号通路，促进了细 胞增殖，降低了基质粘附力并抑制了细胞凋亡，最终导致白血病。 BCR-ABL1 融合基因在 CML 病人中广泛存在。据统计，超过 95%的 CML 患者携 带 BCR-ABL1 融合基因。BCR-ABL1 融合基因提示了独特的诊断生物学标志和疗效监 测指标，是 CML 靶向治疗的主要靶点。

CML 疗效判断标准分为血液学缓解、细胞遗传学缓解和分子生物学缓解。CML 治 疗的初始目标为控制异常增高的白细胞（血液学缓解），缓解相关症状和体征，最终目标 是达到细胞遗传学甚至分子生物学缓解，从而预防疾病进展、延长生存期、提高生活质 量和治愈疾病。 目前 CP-CML 的一二线治疗主要以 TKI 为主。截至 2024 年底美国 FDA 批准了四 种 TKI 用于慢性期新诊断 CML（CP-CML）的一线治疗，分别是伊马替尼、达沙替尼、 博舒替尼和尼洛替尼。CP-CML 一线治疗方案为一代 TKI 伊马替尼或二代 TKI 达沙替 尼、尼洛替尼等。其中，伊马替尼适合低风险和心血管并发症高龄患者，达沙替尼、尼 洛替尼可以更快达到细胞遗传学和分子生物学缓解，并减少疾病进展到加速期或急变期， 更适合中高风险患者。二者总生存期（OS）没有显著差异，五年生存率高达 90%以上， 中位生存时间长达 20 年。CP-CML 一线治疗药物疗效好，经过了长达二十年的临床验 证，并且有价格相对便宜的仿制药可以用，新研发的药物进入一线难度较大，目前最新 的一线治疗方案的药品为诺华开发的变构 TKI 阿思尼布（Asciminib），该药于 2021 年 在美国获批上市。其一线 CP-CML 适应症仍然在 FDA 审评中，目前二线治疗已于 2024 年 10 月获批。2024 年 11 月阿思尼布被纳入 NCCN 最新 CML 治疗指南，推荐其在 CPCML 一线和二线治疗中使用。 CP-CML 二线治疗方案为二代 TKI 达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼或三代 TKI 帕 纳替尼以及阿思尼布。对伊马替尼耐药或不耐受患者，使用达沙替尼或尼洛替尼治疗， 对达沙替尼或尼洛替尼依然耐药或不耐受的患者，使用博舒替尼或帕纳替尼治疗。阿思 尼布用于接受过两种或多种 TKI 治疗的 CP-CML 患者治疗。

用药选择还要考虑 BCR-ABL 基因突变类型。该基因点突变是 CML 患者耐药主要 原因，伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼耐药 CML 患者 BCR-ABL 突变检出率分别为 50.5％、63.9％和 57.3％。该基因点突变种类较多，其中 T315I 突变检出率最高，分别占 12.3％、27.3％和 34.1％。目前帕纳替尼是第一款针对 T315I 突变有效的上市药物。然 而帕纳替尼有动脉闭塞、静脉血栓塞、心力衰竭和肝毒性等严重的副作用，说明书中被 加上了黑框警告。因此，针对 T315I 突变的药物依然具有迫切的临床需求。

2.3. 耐立克是 BIC 第三代 BCR-ABL 抑制剂，竞争格局稳定

T315I 突变耐药产品仅两款产品竞争。截至 2024 年 12 月，已有 6 款药物进入写入 NCCN 指南的 TKI 药物。亚盛医药的奥雷巴替尼（HQP1351）目前主要的直接竞争对手 为诺华的阿思尼布（Asciminib，ABL001），其已经在 NCCN 的 2025 V3 版 CML 诊疗指 南中被纳入对具有 T315I 突变的 CP-CML 的一线治疗方案中。而奥雷巴替尼在同一版指 南中也被纳入了新治疗方案评估中。而在国内指南方面，CSCO 在 2024 年发布的《恶性 血液病诊疗指南》中已经推荐奥雷巴替尼作为 T315I 突变耐药等多个适应症的一线治疗 方案。奥雷巴替尼（HQP-1351）作为第三代 TKI 药物，正在全球多地开展多项临床试 验。2024 年 2 月，代号 POLARIS-2 的临床试验获得美国 FDA 的许可，将开展奥雷巴替尼针对过往接受过治疗的慢性髓细胞白血病慢性期(CML-CP，伴有及并无伴有 T315I 突 变）患者的注册 III 期临床试验。而诺华的阿思尼布则在 2024 年 6 月在国内向 CDE 提 交上市申报。

奥雷巴替尼治疗 T315I 突变的 CP-CML 和 AP-CML 疗效显著。奥雷巴替尼治疗 T315I 突变的 CP-CML 完全细胞遗传学反应和分子生物学反应分别达 65.9%和 48.8%， 治疗 T315I 突变的 AP-CML 主要细胞遗传学反应和完全细胞遗传学反应分别达 52.2%和 39.1%，疗效显著，是继帕纳替尼以来全球第二款针对 T315I 有效的 TKI 药物，也是国 产第一款上市的针对 T315I 突变的 TKI 药物。 奥雷巴替尼安全性好于帕纳替尼。帕纳替尼有动脉闭塞事件、静脉血栓栓塞事件、 心力衰竭和肝毒性等严重的副作用，被 FDA 标注黑框警告。奥雷巴替尼的不良反应较 少，常见的不良反应如血小板降低、贫血、白细胞减少等是 TKI 药物常见的不良反应， 因此奥雷巴替尼比帕纳替尼更具市场竞争力。同时根据 2024 年 12 月公司公布的新一批 的临床数据结果，奥雷巴替尼未表现出额外的安全事件，表明其具有较好的稳定性和安 全性。

奥雷巴替尼作为二线 TKI 疗法治疗 CP-CML 疗效显著。亚盛医药在 2024 年 12 月 ASH 会议公布了奥雷巴替尼作为二线 TKI 疗法治疗 CP-CML 的临床试验的数据。该临 床试验的患者均对之前的一线 TKI 治疗具有非 T315I 突变抗性或不耐受性。奥雷巴替尼 在所有可评估患者中的细胞学缓解率（CCyR）为 74.1%，分子生物学缓解率（MMR） 为 40.6%。值得注意的是，在第二代 TKI 一线治疗失败的患者中，CCyR 和 MMR 分别 为 78.9%和 43.5%。因此，除了治疗含有 T315I 突变的 CML 患者，奥雷巴替尼还有望成 为 TKI 耐药 CML 病人的二线疗法。

奥雷巴替尼对帕纳替尼、阿思尼布耐药或无效 CML 患者依然有效。在亚盛医疗的 针对接受过深度治疗 CML 的临床研究中，在帕纳替尼治疗失败的患者中，奥雷巴替尼 的 CCyR 和 MMR 分别为 53.6%和 40.0%。在阿思尼布治疗失败的患者中，耐立克治疗组的 CCyR 和 MMR 分别为 37.5%和 30.0%。这表明奥雷巴替尼对于上述两种 TKI 疗法 失败后的患者有积极的临床意义，也可以作为其他三代 TKI 治疗失败的 CML 患者的挽 救性治疗方案。

奥雷巴替尼的重要竞争对手阿思尼布（Asciminib）是诺华研发的新一代 TKI 药物。 与前面所有 TKI 靶向 Bcr-Abl 的 ATP 结合位点不同，阿思尼布靶向 Bcr-Abl 的肉豆蔻酰 口袋(STAMP)，从而抑制 Bcr-Abl 的激酶活性。由于结合位点不同，阿思尼布对一代和 二代 TKI 耐药的多个突变（包括 T315I）均有效。针对两种以上 TKI 耐药或不耐受的 CP-CML 患者的 III 期临床试验结果表明，阿思尼布的治效显著好于博舒替尼，其中完 全细胞生物学缓解率为 40.8%（vs 24.2%），分子缓解率为 25.5%（vs 13.2%），三级以上 的副反应率与博舒替尼相近。但由于其结合靶点的特殊性，肉豆蔻酰化区及其周围的耐 药性突变也成为阿思尼布特有的问题。其未来主要用药方案主要是与其他 TKI 药物的联 合使用，出现阿思尼布耐药后仍然需要使用以奥雷巴替尼为首的后线 TKI 药物。

2.4. 耐立克临床疗效显著，有望成为 Ph+ALL 一线疗法

费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）是成年人 ALL 常见类型，约占 成年人 ALL 的 25%-30%，常规化疗的长期生存率仅为 10%-20%，尤其是对于老年及不 适合移植的患者，缺少有效治疗方案。然而，TKI 疗法的出现使 Ph+ALL 的治疗模式发 生改变，延长了患者生存。尽管使用强化化疗、TKI 和造血细胞移植，Ph+ALL 儿童的 治疗结果仍然很差。一二代 TKI 治疗后 5 年无事件生存率只有 60%，对于复发性 Ph+ALL 患者，可用的治疗选择非常有限，未满足的临床需求巨大。 奥雷巴替尼正在进行 Ph+ALL 适应症的注册临床。2023 年 7 月，亚盛医药获得 CDE 的许可，开展了奥雷巴替尼联合化疗针对新诊断 Ph+ALL 患者一线治疗的注册性临床 （POLARIS-1）。同时另一项与公司在研产品 APG-2575（Lisaftoclax）联用治疗儿童 R/R Ph+ALL（复发或难治性费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病）的临床试验也在进行中。 在奥雷巴替尼和维纳克拉联用弱化疗的一线治疗中，100%的患者在第一周期后达到完 全缓解（CR），53%的患者达到完全分子学缓解（CMR）。而奥雷巴替尼单独联用 VP（弱化疗）的方案中，所有患者均有所缓解，12 周时的 CMR 率达到 83%。而针对儿童 R/R Ph+ALL 的奥雷巴替尼和 APG-2575 的联用治疗临床试验中，已有数据表明其联用是可 耐受的，并且在 R/R Ph+ALL 的儿童/青少年患者中具有强烈而持久的抗白血病活性。该 方案在不进行强化化疗或免疫治疗的情况下，取得了有前景的 CR 率。该研究目前正处 于剂量爬坡阶段。目前的临床试验数据表明，奥雷巴替尼的联用方案对 R/R Ph+ALL 患 者的一线治疗能达到深度缓解，未来有望实现“无化疗”治疗方案。

2.5. GIST 适应症临床试验推进中，有望贡献新增量

胃肠道间质瘤（GIST）是一种起源于胃肠道 Cajal 间质细胞的罕见软组织肿瘤，常 见于胃（60-70%）和小肠（20-30%）。GIST 的发生与 KIT 或 PDGFRA 基因突变密切相 关，这些突变导致肿瘤细胞异常增殖。临床表现包括消化道出血、腹痛、肿块或梗阻症 状，早期可能无明显症状。诊断主要依赖影像学检查、组织学和免疫组化标志物（如 CD117、DOG1），以及基因检测以指导治疗。局限性 GIST 以手术切除为主，无法切除 或转移性 GIST 则通过靶向药物治疗。目前获批的药物包括伊马替尼、舒尼替尼等。 对于治疗 SDH 缺陷型 GIST 目前临床仍然有巨大需求。SDH 缺陷型 GIST 是一种 由线粒体琥珀酸脱氢酶（SDH）复合物功能缺陷引起的特殊类型 GIST，通常与遗传性 疾病如 Carney-Stratakis 综合征相关。该类型的 GIST 通常不表现出 KIT 或 PDGFRA 基 因突变，而是由于 SDH 复合物（如 SDHA、SDHB、SDHC、SDHD）亚单位的突变导致 其功能缺失。临床上，SDH 缺陷型 GIST 多见于年轻人，肿瘤易发生恶性变，复发率和 转移风险较高。诊断依赖于免疫组化（SDHB 阴性）和基因检测。由于缺乏对 KIT 的响 应，传统的靶向药物，例如伊马替尼等对其效果有限，目前治疗仍然主要依赖手术切除。 公司正在开展针对 SDH 缺陷型 GIST 的全球三期临床（POLARIS-1）。根据过往的 早期临床数据结果，奥雷巴替尼在针对 TKI 耐药的 SDH 缺陷型 GIST 患者中，PR 结局率达到 25%。患者中 65%以上都至少接受过 2 种以上 TKI 治疗方案失败。而安全性方 面，大部分 AE 为 1/2 级；2 例(9%)患者经历了 3 级 AE。共 15 例(75%)患者经历了 TRAE， 其中，仅 1 例出现 3 级 TRAE，为中性粒细胞减少症。研究中未发生严重 TRAE。可以 看出奥雷巴替尼在治疗 SDH 缺陷型 GIST 患者时表现出良好的耐受性和抗肿瘤活性。

2.6. 耐立克市场空间测算

我们预计耐立克国内销售峰值 2034 年达 18 亿元左右，包括 T315I 突变 CML、TKI 耐药 CML 以及 Ph+ ALL 三个适应症。 核心假设如下： 2024 年中国新发白血病患者约 8.9 万人，后续每年以 1.1%左右增长率递增。其中， 慢粒白血病（CML）占比约 15%，急淋白血病（ALL）占比约 25%。 CML 患者中，TKI 治疗耐药的患者占比约为 40%，其中 20%患者携带 T315I 突变， T315I 耐药 CML 患者中，耐立克疗效和安全性优势明显，峰值渗透率预计达 60%，TKI 耐药 CML 患者中，耐立克峰值渗透率预计达 17%。 ALL 患者中，Ph+患者占比约为 25%，耐立克疗效优势明显，预计峰值渗透率达 60%， 患者平均用药时长为半年。

我们预计耐立克美国销售峰值 2034 年达 92 亿元人民币，不包含 Ph+ ALL 适应症。 核心假设如下：2024 年美国新发 CML 患者约 0.93 万人，由于患者生存期长，存量 患者多，预计 2024 年存量 CML 患者 12.4 万人，后续每年以 2%左右增长率递增。其中， 两个 TKI 耐药后的患者占比约为 25%，耐立克峰值渗透率约为 22%。耐立克美国上市 后预计年费用为 15 万美元，约为 110 万人民币（美元汇率按 1 美元兑换 7.3 元人民币， 下同）。

3. APG-2575——首款报上市的国产 Bcl-2 抑制剂

APG-2575（Lisaftoclax，力胜克拉）是亚盛医药自主研发的新型口服 Bcl-2 选择性 抑制剂，通过选择性抑制 Bcl-2 蛋白，恢复癌细胞的正常凋亡过程，从而达到治疗肿瘤 的目的。APG-2575 在多种血液肿瘤和实体瘤治疗领域具备广阔的单药和联合治疗潜力。 作为首个在中国进入临床阶段的、本土研发的 Bcl-2 抑制剂，也是全球第二个、国内首 个看到明确疗效、并进入关键注册临床阶段的 Bcl-2 抑制剂，APG-2575 具全球 Best-inclass 潜力，正在全球层面进行多项临床研究。2024 年 11 月，亚盛医药在国内已向 CDE 提交审批上市申请，并被纳入优先审评品种名单中。

3.1. Bcl-2 抑制剂研发难度高，市场仍在期待新产品

细胞凋亡通道是目前癌症治疗研发的重要方向之一。细胞凋亡是受到精密调控的一 种细胞程序性死亡，是多细胞有机体调控机体发育、控制细胞衰老、维持内环境稳定的 重要机制。细胞凋亡的异常与肿瘤等疾病密切相关，肿瘤的发生不仅与细胞的异常增殖 和分化有关，也是细胞凋亡受到抑制的结果。早在 1972 年 Kerr 等人在提出凋亡概念的 同时就预测，恶性肿瘤的自发凋亡可能会涉及到导致肿瘤消退的治疗作用。 细胞凋亡线粒体途径是药物开发的主要靶点。细胞凋亡是受到严格调控的有序性细 胞死亡，有多条路径包括内源性线粒体途径、内源性内质网途径、外源性死亡受体途径。 目前线粒体途径是癌症治疗药物研发的重点方向。当细胞受到内部凋亡刺激因子作用， 如癌基因的活化、DNA 损伤、细胞缺氧、细胞生长因子缺失等，可激活细胞内部线粒体 凋亡途径，引起细胞凋亡。在该途径中，线粒体外膜的透化（MOMP）引起细胞色素 C 向胞质的释放是一关键环节，决定了细胞凋亡是否发生。此环节就主要受 Bcl-2 家族蛋 白调控。

Bcl-2 家族蛋白根据结构和功能分为三类：第一类为 Bax 和 Bak 等促凋亡蛋白，在 细胞受到凋亡刺激因子作用后被激活，结合到线粒体外膜并在线粒体外膜上形成 25～ 100 nm 的圆形孔道，促使细胞色素 C 等穿过线粒体膜进入胞质，结合并激活胞质内的 衔接蛋白 Apaf-1，促发后续的细胞凋亡级联反应，引起细胞死亡。第二类为 Bcl-2、BclxL 和 Mcl-1 等抗凋亡蛋白，具有抗凋亡效应，通过与 Bax、Bak 进行蛋白蛋白相互作用 （PPI），抑制其对线粒体膜的透化作用来阻碍细胞凋亡。研究发现，尽管第一类和第二 类 Bcl-2 蛋白分子在凋亡调控中作用相反，但两者却具备相似同源的 BH1，BH2 和 BH3 结构。第三类 Bcl-2 蛋白包括 Bad，Bim，Bid，Puma 等，只含有 1 个 BH3 同源区域， 故称为 BH3-only 蛋白。BH3-only 蛋白通过直接结合并激活 Bax 或 Bak，促进 MOMP 进 程，同时还具备抑制 Bcl-2 蛋白的作用，最终促进细胞凋亡的发生。因此，Bcl-2 家族蛋 白的促凋亡成员和抗凋亡成员之间存在的动态平衡决定了细胞是否进入凋亡程序。

Bcl-2 蛋白的异常高表达是肿瘤发生的重要因素。在实体瘤中，前列腺癌、乳腺癌 以及小细胞与非小细胞肺癌等肿瘤中均观察到 Bcl-2 蛋白的异常高表达，其中超过 90% 的小细胞肺癌患者出现高 Bcl-2/Bcl-xL 表达，表明 Bcl-2 可能与该等肿瘤有关。此外， Bcl-2 高表达也和血液肿瘤相关，并在白血病及淋巴瘤等瘤种进行了临床开发。 BCL-2 靶点成药难度极大，目前仅有一款产品成功上市。BCL-2 这一靶点早在 1972 年就已被发现，然而由于 BCL-2 靶点的成药非常困难，使许多药企的研发均以失败告 终。而由艾伯维和罗氏联合研发的维奈克拉（Venetoclax）攻克技术难关，成为了全球首 个也是目前唯一上市的 BCL-2 抑制剂，连续 5 次获得 FDA 授予的“突破性疗法”认定， 2023 年全球销售额达 23 亿美元。根据弗若斯特沙利文的数据，随着维奈克拉适应症拓 展和同类新药获批上市，细胞凋亡靶点小分子药物全球市场预计于 2030 年增长到 360 亿美元（其中，Bcl-2 抑制剂全球收入预计达 217 亿美元）。

维奈克拉（Venetoclax）是第一款上市的特异性结合 Bcl-2 的 PPI 药物。2005 年， 艾伯维首次发现 Bcl-xL 和 BAX 的接触面实际上包括了 2 个相对独立的口袋。之后他们 利用二维核磁方法（SAR by NMR）筛选出 2 个可以分别和上述 2 个口袋具有高结合力 的小分子（小分子 1 和小分子 2），之后通过连接基团将小分子 1 和 2 结合，获得可以同 时结合 2 个口袋的小分子 3。小分子 3 的水溶性较差且容易被血浆白蛋白失活，艾伯维 对其优化后获得了第一代 Bcl-xL/Bcl-2 抑制剂 ABT-737。艾伯维提高了 ABT-737 的口服 吸收度，研发出第二代 Bcl-xL/Bcl-2 抑制剂 ABT-263（即 Navitoclax）。Navitoclax 是首 个进入临床试验的细胞凋亡靶向药物，但临床前和临床研究均显示了该药物有降低血小 板的副作用，且研究表明这是由于靶向 Bcl-xL 导致的。为消除对 Bcl-xL 的选择性，艾 伯维在 Navitoclax 的基础上进行优化，研发出可特异性结合 Bcl-2 的第三代分子维奈克 拉（即 Venetoclax，ABT-199）。 维奈克拉作为 Bcl-2 抑制剂销量好。2016 年 FDA 批准维奈克拉治疗至少接受过一 种疗法治疗的染色体 17p 缺失异常的慢性淋巴细胞（CLL）白血病患者，上市后维奈克 拉适应症不断拓展，用于治疗急性髓细胞白血病（AML）、一线 CLL 等，销售收入快速 上升，我们通过推算预计销售峰值将超过 30 多亿美元。

APG-2575 是目前进展最快的 Bcl-2 抑制剂新药，安全性优于维奈克拉。APG-2575 剂量爬坡速度更快，半衰期更短，临床使用更加便捷。药物带来的肿瘤溶解综合征发生 率更低，安全性更好。疗效方面，在 R/R CLL 适应症中的疗效得到了初步的概念验证 （ORR 80%），并且与 BTK 抑制剂联用展示出较好的协同效应，因此预期 APG-2575 有 较为广阔的市场空间。

APG-2575 是目前同类在研产品管线中进度最快的。APG-2575 是继维奈克拉之后 第二款进入临床开发阶段的 Bcl-2 选择性抑制剂，也是首个在中国进入临床阶段的、本 土研发的 Bcl-2 选择性抑制剂。2024 年 11 月，亚盛医药已经在国内向 CDE 提交了 APG2575（力胜克拉）的审批上市申请，并已被纳入优先审评品种名单，有望快速上市。在 美国，APG-2575 获得 FDA 批准开展 BTK 疗效不佳的 CLL 患者的注册三期临床。

APG-2575 试验数据优异，多个三期临床稳步推进中。其中 APG-2575 与阿卡替尼 联用治疗 CLL/SLL 患者的临床数据读出。安全性方面 APG-2575 单独或联合使用都显 示出良好的安全性，数据表明临床 TLS 发生率低（1.1%），后遗症小。在接受 APG-2575 单药治疗/联合治疗的 TN 或 R/R CLL/SLL 患者中没有观察到 DDI 或新的安全性症状。 疗效方面，APG-2575 联合阿卡替尼在 TN 或 R/R CLL/SLL 患者中表现出较好的效果， ORR 为 98%。基于该试验的良好数据结果，公司已经开展了一项针对 BTK 抑制剂耐药CLL/SLL 患者的全球注册Ⅲ期研究（代号：GLORA；登记号：NCT06104566）。同时另 外两项针对 R/R MM 和 R/R MDS 适应症的试验中，APG-2575 也表现出了良好的安全 性，后续的临床试验也在同步开展推进。 截至 2024 年 6 月 30 日，APG-2575 已有 5 个适应症获得美国 FDA 授予的孤儿药资 格认定，分别为华氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性髓系白 血病和滤泡性淋巴瘤。

3.2. 目标 CLL 适应症进度领先，国内已经进入优先审批

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是成熟样 B 淋巴细胞在外周血、 骨髓、淋巴结和脾脏大量蓄积为特征的低度恶性肿瘤。CLL 和 SLL 是同一种疾病的不同 表现形式，主要区别在于前者主要累及外周血和骨髓，而后者则主要累及淋巴结和骨髓。 CLL 是西方国家常见的成人白血病分型，2021 年美国新增确诊约 1.89 万例，累积确诊 患者约 11.62 万人，死亡约 6450 例。CLL 在我国等远东国家相对少见，发病率和死亡率 相对其他白血病类型处于较低水平。CLL 多发于老年，约 90%的患者发病年龄在 50 岁以 上。 靶向药物大大改善了 CLL 的疗效和患者预后。传统的 CLL 治疗采用化疗（如烷化 剂苯丁酸氮芥、苯达莫斯汀、环磷酰胺，核酸类似物氟达拉滨等）或化疗联合免疫治疗 （如 FCR，即氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗），近几年靶向药的出现大大改善了 CLL 的疗效和患者的生存质量，目前 CLL 的治疗以 BTK 抑制剂阿卡替尼和伊布替尼，Bcl2 抑制剂维奈克拉，以及 PI3K 抑制剂 Duvelisib 和 Idelalisib 为主，并联合靶向 CD20 的 利妥昔单抗和奥妥珠单抗。 CLL 患者的中位生存期约 10 年，但不同患者预后差异较大，目前已知预后不良的 因素包括：TP53 突变，IGHV 无突变，del(11q)和 del(17p)染色体片段缺失，以及 3 个以 上染色体异常的复杂核型等。

CLL 一线用药的选择有多重影响因素。主要需要考虑疾病分期、TP53 和 del(17p) 的突变情况、患者年龄、并发症和毒副作用等。其中泽布替尼、联用维奈克拉+奥妥珠单 抗和联用阿卡替尼+奥妥珠单抗是首选的三种一线用药方案。这三种方案适用于所有 CLL 患者，包括 TP53 突变，IGHV 无突变，del(11q)和 del(17p)染色体片段缺失等预后 不良的患者。伊布替尼单药或联用维奈克拉是其次推荐的 CLL 一线用药，同样适用于 del(17p)/TP53 突变在内的所有 CLL 患者。伊布替尼、阿卡替尼、维奈克拉和利妥昔单 抗等药的单用或联用可用于复发和难治的 CLL/SLL 患者。

伊布替尼是全球首个上市的 BTK 抑制剂，凭借卓越的疗效和不断拓展的适应症， 上市后迅速成为重磅炸弹，2021 年全球销售额达到巅峰的 97.77 亿美元，2023 年全球销 售额为 68.61 亿美元，虽然销量有所下滑但其销量仍然为全球肿瘤药销量第 4 名。伊布 替尼 2017 年在我国上市，上市仅一年就迅速进入医保谈判目录。由于伊布替尼疗效显 著好于之前的化疗和 CD20 单抗，且上市较早，有较强的先发优势，以及 CLL 患者生存 期长，耐药之前很少换药，使得伊布替尼在 CLL，MCL 等疾病治疗中占有绝对优势， 即使现阶段已有多款 BTK 抑制剂上市，但其市场占有利率仍然显著高于其它靶向药。 阿卡替尼是阿斯利康于 2017 年推出的第二代 BTK 抑制剂，相对于伊布替尼，其靶 向 BTK 的特异性更好，因此安全性更好，疗效也更显著。虽然没有伊布替尼的先发优 势，但销售额增长依然迅速，2023 年全球销售额达到 25.14 亿美元，一定程度上影响了 伊布替尼的销量。 维奈克拉是第一款上市的特异性结合 Bcl-2 的 PPI 药物。2016 年 FDA 批准维奈克 拉治疗至少接受过一种疗法治疗的染色体 17p 缺失异常的慢性淋巴细胞（CLL）白血病 患者，上市后维奈克拉适应症不断拓展，用于治疗急性髓细胞白血病（AML）、一线 CLL 等，销售收入快速上升，2023 年全球销售额 22.88 亿美元。

除了伊布替尼和阿卡替尼，百济神州的泽布替尼和诺诚健华奥布替尼分别于 2020 年 6 月和 12 月在中国获批上市，其中泽布替尼早在 2019 年 11 月率先在美国获批，并 就 r/r CLL/SLL 适应症与伊布替尼进行了头对头的全球 III 期临床试验，中期分析取得了 积极结果。泽布替尼 2023 年全球销售额达 13 美元，同比增长 129%，迅速成为下一个 BTK 重磅炸弹药物。 BCL-2 靶点研发难度大竞品少，APG-2575 处于前列。由于 BCL-2 抑制剂的研发和 成药难度很大，相比 BTK 抑制剂的激烈竞争，BCL-2 抑制剂相关管线的竞争较小，而 且亚盛医药的 APG-2575 是目前临床试验进度最快的管线，在国内已经进入申报上市阶段，美国方面也已经进入Ⅲ期临床。后续其他管线是百济神州的 Sonrotoclax，目前在中 美两地处于Ⅲ期临床。诺诚健华的 ICP-8 和复星医药的 FCN-338 等管线则仍处于 II/III 期临床试验阶段，距离申报上市仍然有一段距离。

3.3. 多个适应症临床试验持续推进，未来有望贡献额外增量

APG-2575 仍然有多个适应症处于临床积极推进中。截至 2024 年 12 月，亚盛医药 正在积极推进的 APG-2575 临床试验共计 5 个，其中与 CLL/SLL 有关的 2 个，其余 3 个 分别联用阿扎胞苷针对老年人或不适用现有方案的 AML 患者；联用阿扎胞苷的新诊断 高位 MDS 患者；与泊马度胺、来那度胺、地塞米松等药组合使用的复发或难治性 MM 患者。 急性髓性白血病（AML）是一种源自骨髓的恶性血液病，特征是异常的未成熟白血 球在骨髓和外周血中迅速增殖，抑制正常血细胞的产生。AML 通常进展迅速，若不治 疗，病情很可能会迅速恶化，危及生命。AML 在中国是相对常见的白血病亚型，发病率 随年龄的增长而逐渐攀升，70 岁以上的老年人群发病率最高。AML 的目前的治疗主要 依赖化疗、靶向治疗、造血干细胞移植（骨髓移植）和免疫疗法等手段。主要用药包括 阿糖胞苷、阿扎胞苷、柔红霉素等药物，目前研究发现化疗药联用靶向治疗对患者预后 有益，NCCN 指南中已经推荐了联用维奈托克作为可选方案。

2024 年 ASCO 大会披露 APG-2575 治疗 AML 患者临床数据。该临床试验位 APG575 联合阿扎胞苷治疗 AML 患者，其结果数据表明了该治疗方案的疗效和安全性良好。 在所有经 APG-2575 联合阿扎胞苷治疗的 R/R AML 患者中，总体反应率为 72.7%，复合 完全缓解率为 45.5%。600mg 剂量组的中位治疗持续时间为 3.8 个月,ORR 为 76.7%,CRc 为 50.0%；达到 CRc 的中位时间为 2.5 个月；中位 PFS 为 10.2 个月；中位总体生存期 （OS）为 14.7 个月。该治疗方案的安全性同样良好，血液学不良反应的发生率较国外 同类产品为低；血液学不良反应程度轻，易于控制和处理。血液学毒性相关的其它严重 事件如发热性中性粒细胞减少、30 天死亡率为 1.3%，说明 APG-2575 的血液学毒性程 度轻、持续时间短、严重程度低、易于控制且对后续化疗疗程的影响小。

骨髓增生异常综合症（MDS）是一组由于骨髓造血干细胞异常导致的血液病，表现 为血细胞生成不足、异常或不成熟的血细胞进入外周血。MDS 常见于老年人，症状包括 贫血、出血、感染等，由于骨髓的造血功能受损，患者常出现血细胞减少症。MDS 具有 较高的转化为急性髓性白血病（AML）的风险。目前临床所应用的治疗药物包括阿糖胞 苷、阿扎胞苷、柔红霉素、沙利度胺和来那度胺等药物。亚盛医药在 2024 年 ASH 大会 上展示了 APG-2575 联合阿扎胞苷治疗 MDS 的临床试验数据。在 8 例 R/R MDS 患者 中，总反应率为 75.0%（95% CI, 34.9-96.8）。在 40 例可评估疗效的 TN MDS 患者中， ORR 为 77.5%（95% CI, 61.5-89.2），CR 率为 25.0%。此外，23 例接受 APG-2575 600 mg 联合阿扎胞苷治疗的 TN MDS 患者中，ORR 和 CR 率分别为 73.9%和 30.4%。

多发性骨髓瘤（MM）是一种起源于浆细胞的恶性血液病，浆细胞是负责产生抗体 的免疫细胞。MM 通常表现为异常的浆细胞在骨髓中增殖，并分泌单克隆免疫球蛋白或 其片段（如轻链），导致骨骼疼痛、贫血、肾功能衰竭、免疫功能减弱等症状。现阶段 MM 暂时无法被治愈，需要通过服药等手段控制。亚盛医药在 2024 年 ASH 大会上针对 APG-2575 用于复发/难治（R/R）多发性骨髓瘤(MM）或免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样 变性患者的临床试验进行了口头汇报。在既往接受过多线治疗的 36 例可评估患者中， 总反应率（ORR）达 63.9%，非常好的部分缓解（VGPR）率达 30.6%，而且中位无进展 生存期（PFS）高达 9.7 月；而在安全性方面，APG-2575 在 800-1200mg 剂量下与其他 药物联用时仍呈现出良好的耐受性，且均未发生药物相互作用（DDI）。这是项研究报告 是全球首个 Bcl-2 抑制剂在高剂量下长时间使用的研究报告。

3.4. APG-2575 市场空间测算

我们预计 2034 年，APG-2575 国内销售峰值有望达 20 亿元，包括 r/r CLL、一线 CLL、一线 AML 和一线 MDS 四个适应症，美国销售峰值有望达 35 亿元，仅包含 BTKi 疗效不佳的 CLL 一项适应症，随着 APG-2575 在美国注册临床向 AML、MDS、MM 等 适应症不断拓展，销售峰值有望大幅提高。 截至 2024 年 12 月 30 日，APG-2575 目前有 5 项注册临床正在展开，我们将根据海 内外不同适应症的不同假设分别给予估值。 CLL/SLL 适应症正在中国开展两项临床，适应症分别为复发/难治性（r/r）CLL/SLL 和 CLL/SLL 的一线治疗。根据目前研究进展我们预计他们分别将会在 2026 年、2027 年 放量。风险调整后销售峰值预计分别为 5.22 亿元、11.13 亿元。主要基于以下假设进行 预测：1）2021 年我国 CLL/SLL 患者发病率为 1.42/百万人，预计后续发病率保持不变；2）根据过往临床研究数据结果，30-50%的 CLL 患者可能复发，新诊断患者中约 10-20% 为难治性，综合推断 R/R 型以及二线治疗的比例为 35%；3）根据公司最新公布的临床 数据，APG-2575 治疗 CLL 中尚无中位 PFS（平均治疗 16 个月），12 个月 PFS 大于 80%， 18 个月 PFS 大于 70%，结合同适应症维奈克拉的情况，推断患者平均用药时长为 30 个 月，一线治疗约为 36 个月；4）参考目前上市的伊布替尼在国内外定价的差异和维奈克 拉的海外价格，我们预计 APG-2575 的国内患者月平均用药花费为 1.6 万元，后续预计 2027 年进入医保降价至 1.28 万元/月，2029 年再次降价至 1.15 万元/月，2031 年再次降 价至 1.09 万元/月，其他适应症均参考该降价节奏。

AML 适应症正在中国开展针对 AML 化疗不耐受患者的一线治疗临床试验。根据 目前研究进展我们预计将会在 2027 年放量。风险调整后销售峰值预计为 2.02 亿元。主 要基于以下假设进行预测：1）2021 年我国 AML 患者发病率为 1.03/百万人，预计后续 发病率保持不变；2）公司暂未披露中位 PFS 数据，参考维奈克拉在同适应症中的表现， 推断患者平均用药时长为 6 个月；4）用药价格参考维奈克拉海外 AML 和 CLL 适应症 用药量和总花费差异，预计 AML 适应症患者每月用药花费略高于 CLL，预计 2027 年 为每人每月 1.54 万元，后续随医保逐步降价。 MDS 适应症正在中国开展针对中高危型 MDS 的一线治疗临床试验。根据目前研究 进展我们预计将会在 2027 年放量。风险调整后销售峰值预计为 1.9 亿元。主要基于以下 假设进行预测：1）2021 年我国 MDS 患者发病率为 3.88/百万人，预计后续发病率保持 不变；2）根据过往文献数据 MDS 中高危型约 25%-50%，综合推断为 30%；3）公司临 床数据暂无中位 PFS，根据中位治疗时间 6 个月和 CR 时间范围（1.1-8.7），保守推断用 药时间 6 个月；4）用药价格预计为 2027 年每人每月 1.28 万元，后续随医保逐步降价。

CLL/SLL 适应症在美国正在开展经过 BTKi 治疗后患者的临床试验。根据目前研究 进展我们预计将会在 2027 年上市。风险调整后销售峰值预计分别为 34.95 亿元。主要基 于以下假设进行预测：1）2021 年美国 CLL/SLL 患者发病率为 3.04/百万人，预计后续 发病率保持不变；2）根据过往临床研究数据结果，30-50%的 CLL 患者可能复发，新诊 断患者中约 10-20%为难治性，综合推断 R/R 型以及二线治疗的比例为 35%；3）根据公 司最新公布的临床数据，APG-2575 治疗 CLL 中尚无中位 PFS（平均治疗 16 个月），12 个月 PFS 大于 80%，18 个月 PFS 大于 70%，结合同适应症维奈克拉的情况，推断患者 平均用药时长为 30 个月，一线治疗约为 36 个月；4）参考目前上市的维奈克拉的海外 价格，我们预计 APG-2575 的海外患者月平均用药花费为 12.22 万元。

4. 提前布局多款分子，早期管线潜力巨大

4.1. 激酶抑制剂管线步入三期，肺癌适应症值得期待

APG-2449 是亚盛医药自主研发、具有口服活性的小分子 FAK 抑制剂，是第三代 ALK/ROS1 TKI 药物。其主要适应症是有 FAK 表达的肿瘤和/或 ALK/ROS1 融合基因阳 性的非小细胞肺癌（NSCLC）等实体瘤。非小细胞肺癌（NSCLC）是全球最常见的癌症 之一，占肺癌病例的大多数。中国 2022 年气管、支气管和肺癌发病人率为 40.78/十万人，其中 80%以上为 NSCLC。随着分子生物学技术的发展，针对特定基因突变的靶向 治疗已经成为 NSCLC 治疗的重要手段。ALK（间变性淋巴瘤激酶）、ROS1 和 FAK（黏 着斑激酶）是 NSCLC 中的关键治疗靶点，它们的异常激活与肿瘤的发生发展密切相关。 ALK 和 ROS1 基因重排是 NSCLC 的驱动基因，而 FAK 则在肿瘤微环境中发挥重要作 用。亚盛医药针对这些靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的开发，为未来临床治疗提供 了更为精准有效的选择，而 APG-2449 是目前首创的 ALK/FAK/ROS1 TKI。 APG-2449处于开发领先地位，靶点组合具有独特性。目前在研且进展较快的的FAK 靶点管线主要有四个，分别为赛林泰医药的康太替尼，目前已经在国内申请上市，主要 针对 NSCLC，但其针对靶点与 APG-2449 有明显差别，也是唯二的多靶点 FAK 药物。 应世生物开发的 Ifebemtinib 是目前进展最快的 FAK 单靶点药物，适应症为卵巢癌、腹 膜癌等，目前处于临床三期。

APG-2449 在 2024 年 10 月开展 NSCLC 注册三期临床，早期临床数据优异。2024 年 10 月，亚盛医药获得 CDE 批准开展针对二代间变性淋巴瘤激酶（ALK）TKI 耐药或 不耐受的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，或初治 ALK 阳性晚期或局部晚期 NSCLC 患 者的两项注册三期临床研究。ALK 阳性 NSCLC 是一种具有特定分子特征的肺癌类型， 其特点在于 ALK 基因的异常重排或融合，发生率大约占肺癌的 3%至 5%之间。ALK 阳 性 NSCLC 患者往往较为年轻，且大多数患者不吸烟或仅有轻微吸烟史，有较高的脑转 移风险。 公司在 2024 年 ASCO 大会上披露了早期 APG-2449 治疗对二代 ALK 抑制剂耐药的 非小细胞肺癌（NSCLC）患者临床试验的数据。APG-2449 在未经 TKI 治疗的 ROS1 和 ALK 阳性 NSCLC 患者中(n = 36)，ORR 分别为 68.2%（15/22) 和 78.6%（11/14)。在 2 代 ALK TKI 治疗耐药且无可靶向旁路基因突变（例如 KRAS G12C 突变、BRAF V600E 突变）的 22 例 NSCLC 患者中，10 例患者达到 PR（10/22；45.5%）。在接受 RP2D 治疗 的患者中，12 例患者基线有脑转移，其中 9 例达到颅内病灶 PR，其 ORR 为 75.0%。 上述临床试验数据表明 APG-2449 在二代 ALK TKI 治疗耐药或初治的 NSCLC 患者中都 显示了较好的疗效和安全性。且其对脑转移病灶亦有较强抑制作用, 脑脊液 PK 分析证 实 APG-2449 能够透过血脑屏障。

APG-2449 与 APG-2575 在治疗 AML 时具有协同作用。亚盛医药在 2024 年 12 月 的 ASH 大会上披露了一向 APG-2449 辅助增强 APG-2575 诱导 AML 细胞凋亡效果的早 期试验。两款药物在 BCL-2 敏感/耐药的 AML 细胞系中有协同作用。用指定浓度的 APG2449 和 APG-2575 处理 AML 细胞 72 小时。后续评估细胞存活率。数据表明，APG-2449 对 FAK 的抑制增强了 APG-2575 在 AML 中的抗白血病活性。这种协同作用可部分归因 于 FAK 下游途径对 MCL-1/BL-xL 的抑制。这些使得 APG-2575 治疗 AML 的临床方案 有了新思路。

4.2. 早期管线布局未来，丰富公司产品结构

APG-5918 是亚盛医药在研的胚胎外胚层发育蛋白（EED）小分子抑制剂，对 EED 具有高度结合亲和力。在血液肿瘤、实体瘤和非肿瘤适应症如血红蛋白病（如镰刀型细 胞贫血病和β-地中海贫血）等治疗领域具有广阔的临床应用前景。目前，APG-5918 治 疗晚期实体瘤或血液系统恶性肿瘤的Ⅰ期临床试验已在中国和美国获临床试验许可，同 时贫血相关适应症的临床试验也获得中国临床试验许可，均在入组过程中。APG-5918 是 首个进入临床阶段、具全球 Best-in-class 潜力的中国原研 EED 抑制剂。 亚盛医药在 2024 年 ASH 大会披露了 APG-5918 的临床前阶段数据。试验数据表明 APG-5918 在 T 细胞淋巴瘤（TCL）的临床前模型中显示出强大的抗肿瘤活性。在 HuT102- CDX 模型中，第 29 天时最高剂量 30mg/kg 下实现了完全的肿瘤消退，具有 100%的客 观反应率和良好的安全性。关键药效学标志物（H3K27me3、EED、EZH2）下调，细胞 周期调节因子（pRb、CDK6）抑制，促凋亡蛋白（BIM、Noxa、切割的 PARP-1、caspase3）上调，表明通过调节 PRC2 复合物、诱导凋亡和导致细胞周期阻滞具有抗肿瘤作用。 这些发现为 APG-5918 的未来临床开发提供了强有力的科学依据。

亚盛医药是国内覆盖细胞凋亡靶向通路管线较全面的公司。是目前唯一一家拥有覆 盖 3 条关键内源性细胞凋亡通道(Bcl-2、IAP、MDM2-p53)新药研发管线的公司。除去即 将上市的 APG-2575，亚盛医药还拥有 APG-1252，一款拥有 Best-in-class 潜力的新型 Bcl2/Bcl-xL 双靶点抑制剂；APG-115，一款口服、高选择性的 MDM2-p53 抑制剂。 APG-115 对 MDM2 具有高度结合亲和力，可通过阻断 MDM2-p53 相互作用从而恢 复 p53 肿瘤抑制活性，在多种尚无标准治疗方案的实体瘤和血液肿瘤治疗领域具有广阔 潜力。值得一提的是，临床前研究发现，APG-115 可通过抑制 MDM2 通路，维持 STAT5 的稳定性，增强 T 细胞活性和抗肿瘤能力，与免疫疗法联合使用显示较高的协同效应并 可能克服免疫疗法耐药。公司正在中国、美国和澳大利亚开展多项 APG-115 单药或联合治疗实体瘤及血液肿瘤的临床研究。目前，APG-115 共获 6 项美国 FDA 授予的孤儿药 资格认证（ODD），分别为胃癌（GC）、急性髓系白血病（AML）、软组织肉瘤、视网膜 母细胞瘤、IIB-IV 期黑色素瘤和神经母细胞瘤；和 2 项美国 FDA 授予的儿童罕见病资 格认证（RPD），分别为神经母细胞瘤及视网膜母细胞瘤。 APG-1252 可通过选择性抑制 Bcl-2 及 Bcl-xL 蛋白修复细胞凋亡，从而达到治疗小 细胞肺癌（SCLC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、神经内分泌肿瘤（NEN）和非霍奇金淋 巴瘤（NHL）等多种实体瘤和血液肿瘤的效果。APG-1252 获得了美国 FDA 授予的孤儿 药资格认证（ODD），用于治疗 SCLC。目前，APG-1252 联合治疗晚期实体瘤及血液肿 瘤患者的临床试验正在中国、美国及澳大利亚进行。

编辑：火腿肠