2025年和黄医药研究报告：创新出海领军企业迎来收获期，多项催化有望落地

一、专注小分子研发，产品国际化进度领先

1.1 专注研发创新，聚焦小分子管线

和黄医药成立于 2000 年，是一家处于商业化阶段的创新型生物医药公司，专注于发现、 开发及商业化治疗癌症及免疫性疾病的靶向疗法及免疫疗法。公司目前已有 13 种肿瘤候 选药物正在临床试验阶段，呋喹替尼、索凡替尼及赛沃替尼均已在中国获批上市；呋喹 替尼 23 年 11 月美国获批上市，2024 年欧洲日本相继获批，由武田进行销售。

管理层稳定经验丰富。苏慰国博士自 2017 年起担任公司执行董事及自 2022 年 3 月 4 日 起担任公司首席执行官。他亦自 2012 年起担任公司首席科学官。他亦为公司技术委员会 成员。自加入公司以来，苏博士带领进行所有药物的发现及研究，包括作为肿瘤/ 免疫业 务的关键领导人策划科学策略，亦负责发掘公司管线中的每一种小分子候选药物。于 2005 年加入公司前，苏博士于辉瑞公司美国研发部门工作。于 2017 年，苏博士获中国 医药创新促进会(PhIRDA) 授予《最具影响力的药物研发领军人物》奖。苏博士在上海复 旦大学取得化学理学学士学位，及在哈佛大学师从诺贝尔奖得主 E. J. Corey 教授，在其 指导下取得化学博士学位并从事博士后研究。

1.2 商业化能力：国内自有销售及产能，海外多家药企合作

产能方面，公司在苏州设有药品生产工厂，为呋喹替尼及索凡替尼提供临床及商业用药。 公司苏州药品生产工厂及瑞士生产基地已取得美国市场供应呋喹替尼生产资格。上海浦 东创新药生产基地预期提升新药产能五倍以上。 销售队伍方面，截至 24 年中报披露，公司肿瘤商业化团队目前由 930 名员工组成。 2023 年双通道药房覆盖数量 990 家（+20%），覆盖医院数量 3473 家（+15%），覆盖城 市数量 332 个（+1%），覆盖超过 39000 名肿瘤科医生。其他业务包括药品营销及分销 平台，覆盖中国约 290 个城镇，并有超过 3000 名主要负责生产及商业的人员。

与多家海内外药企合作，助力全球商业化发展。其中呋喹替尼产品，公司先后与礼来和 武田分别在海内外区域达成商业合作，与武田的合作中，首付款达 4 亿美元，潜在的里 程碑付款高达 7.3 亿美元。公司还与阿斯利康就赛沃替尼达成合作，由阿斯利康负责赛 沃替尼全球的商业化。国际知名药企在药物的开发和商业化方面拥有丰富经验，有望助 力公司产品在全球范围内取得更多突破。国内 biopharma 商业化团队有望助力和黄产品 国内销售推广。

1.3 财务分析：产品收入逐年上升，23年得益于武田首付款及里程碑首次盈利

公司产品收入呈现逐年上升趋势，2023 年得益于武田首付款及里程碑收入首次实现盈利。 和黄医药 2023 年营收 8.38 亿美元，同比增长 97%（按固定汇率计算为 102%），其中肿 瘤/免疫业务综合收入 5.29 亿美元，同比增长 223%（按固定汇率计算为 228%），大幅 增长主要因为确认武田首付款中的 2.8 亿美元为收入，并且取得美国 FDA 批准呋喹替尼 上市后里程碑的 3200 万美元。 公司已上市产品在 2023 年的销售收入为 2.14 亿美元，同比增长 28%（按固定汇率计算 为 35%）；其中公司确认的产品销售综合收入为 1.64 亿美元，同比增长 32%（按固定汇 率计算为 39%）。和黄医药 2023 年的归母净利润为 1.01 亿美元（上年同期亏损 3.61 亿 美元），首次实现盈利。 公司已上市产品在 2024 年上半年销售收入为 2.43 亿美元，同比增长 140%（按固定汇 率计算为 145%）；其中公司确认的产品销售综合收入为 1.28 亿元，同比增长 59%（按 固定汇率计算为 64%）。叠加武田首付款、里程碑及研发服务收入和其他研发服务收入， 2024 年上半年肿瘤/免疫业务合计收入 1.69 亿美元，2024 年全年肿瘤/免疫业务综合收 入指引为 3 亿至 4 亿美元。

二、专注细分赛道，核心品种多元商业化模式

肿瘤/免疫业务板块公司拥有三款商业化产品以及两款即将商业化产品。目前已经商业化 的产品包括呋喹替尼、索凡替尼和赛沃替尼，均已经在中国内地获批上市。呋喹替尼已 在美国、欧盟、日本、中国香港及澳门地区获得批准。第四款药物他泽司他已获批于海 南先行区、香港及澳门上市使用。第五款药物索乐匹尼布二线治疗 ITP 适应症已于 2024 年 1 月新药上市申请获受理并纳入优先审评。

2.1 呋喹替尼：小分子药物出海进度领先

自主研发小分子，率先实现全球商业化。呋喹替尼是一种选择性的口服 VEGFR-1/2/3 抑 制剂，在中国和美国均已获批上市。国内于 2018 年 9 月获批，用于治疗三线结直肠癌 （mCRC）患者，并于 2020 年起纳入国家医保目录乙类。2024 年 12 月新增适应症子宫 内膜癌。国内和礼来合作开发，和黄负责销售。 携手武田，呋喹替尼全球化不断推进。呋喹替尼海外权益授权给武田制药，首付款 4 亿 美元，总金额 11.3 亿美元。呋喹替尼于 2023 年 11 月在美国、2024 年 6 月在欧盟、 2024 年 8 月在瑞士、2024 年 9 月在加拿大、日本和英国，以及 2024 年 10 月在阿根廷、 澳洲和新加坡获批。在其他多个国家和地区的监管申请亦在进行中。截至 2024 年 9 月的 九个月内，武田实现 FRUZAQLA 净销售额 2.03 亿美元，触发 2 千万美元里程碑付款， 该笔付款将是和黄医药收到的首个商业里程碑付款。2024 年 12 月公司公告武田于 2024 年 12 月在西班牙取得 FRUZAQLA 用于治疗经治的转移性结直肠癌患者获纳入公共医疗 保障范围的建议，这是在欧洲取得的首个纳入公共医疗保障范围的建议，公司将收到来 自武田的 1 千万美元的里程碑付款。

血管生成的定义是原先存在的血管形成新血管的生物过程。这是一个关键的过程，会促 进发育、骨骼肌肥大、月经、妊娠和伤口愈合，也会导致新生血管疾病（如视网膜病）、类风湿性关节炎、银屑病、艾滋病/卡波西肉瘤和癌症（肿瘤发生）等病理病情。 呋喹替尼是一种高选择性、强效的口服 VEGFR-1、-2 及-3 抑制剂。VEGFR 抑制剂在抑 制肿瘤的血管生成中起到至关重要的作用。早期的小分子 VEGFR 抑制剂如瑞戈非尼、 贝伐珠单抗、雷莫芦单抗、舒尼替尼和索拉非尼具有较差的激酶选择性，以相似的效力 抑制超过 10 种激酶。因此，最大耐受剂量（maximum tolerated dose, MTD）的药物暴 露由于多个靶点的抑制而受到限制，导致所有靶点，特别是 VEGFR 的抑制较不理想或 抑制持续时间较短。而呋喹替尼是一种有效且高选择性的 VEGFR1、2、3 酪氨酸激酶抑 制剂，有望最大限度地减少脱靶毒性，并在 MTD 时提供高剂量药物暴露，导致与生物制 剂类似的持续 VEGFR 靶点抑制。由于靶点毒性分布狭窄，联合治疗具有灵活性。

截至目前，FDA 已批准 19 款 VEGF/VEGFA 药物上市，包括 7 款生物药和 12 款小分子 药物，用于治疗结直肠癌、肾细胞癌、尿路上皮癌、胃癌、甲状腺癌等。 国产 VEGF/VEGFA 已获批 8 款药物，其中小分子 6 款，包括贝达药业的伏罗尼布、泽 璟制药的多纳非尼、和黄医药的呋喹替尼和索凡替尼等，主要用于治疗实体瘤、包括肝 癌、胃癌、肺癌等，且均被纳入医保目录。

2.1.1 结直肠癌：指南三线一级推荐疗法

结直肠癌是目前全球最常见的恶性肿瘤之一。根据 WTO 癌症统计结果，结直肠癌目前发 病率位居第三位和死亡率位居第二位。过去，我国的结直肠癌发病率显著低于欧美发达 国家。但近年来，随着居民饮食结构及生活方式的改变，我国的结直肠癌发病率逐渐上 升。根据 2022 年中国癌症统计研究及 2023 美国癌症统计研究结果显示，我国近年来结 直肠癌发病率已与发达国家呈现持平趋势。2022 年，中国结直肠癌发病数占所有癌种的 10.7%，仅次于肺癌（22.0%）。

2022 年美国结直肠癌发病率目前居世界第 35 位，新增发病人数 160,186 人（年龄标化 发病率 27.0/100,000）；死亡率居世界第 84 位，新增结直肠癌相关死亡人数 54,614 人 （年龄标化死亡率 7.9/100,000）。结直肠癌发病率居美国第四位，占比 8.7%。死亡率居 美国第四位，占比 9.1%。 我国结直肠癌发病率及死亡率均显著高于世界平均水平。根据 2022 年世界卫生组织及 中国国家癌症中心统计结果显示，中国结直肠癌发病率目前居世界第 63 位，新增发病人 数 517,100 人（年龄标化发病率 20.10/100,000），占世界结直肠癌发病人数 26.8%。死 亡率居世界第 73 位，新增结直肠癌相关死亡人数 240,000 人（年龄标化死亡率 8.56/100,000），占世界结直肠癌死亡人数 26.5%。所有癌种中，结直肠癌发病率居国内 第二位，占比 10.72%。死亡率居国内第四位，占比 9.32%。 结直肠癌发现时多为晚期，大约 35%的患者在诊断时表现为转移性疾病，多达 50%的非 转移性结直肠癌患者最终表现为转移性疾病。化疗一直以来都是全身治疗的支柱，自上 世纪 90 年代开始，最初治疗转移性结直肠癌的方案是 5-氟尿嘧啶联合亚叶酸钙，21 世 纪初开始，在原有方案中加入了伊立替康，即 IFL 方案，随着更多临床数据的证明，原 有的氟尿嘧啶、亚叶酸钙分别联合奥沙利铂、伊利替康分别形成了 FOLFOX 和 FOLFIRI 化疗方案，而用卡培他滨替代 mFOLFOX6 方案中的亚叶酸钙和 5-氟尿嘧啶还可与奥沙 利铂一起组成 CAPEOX 方案。但由于对化疗的不可避免的耐药性、狭窄作用机制以及毒 性，其效用受到限制。 呋喹替尼为指南三线结直肠癌一级推荐疗法。转移性结直肠癌的一线/二线治疗手段主要 包括贝伐珠单抗、西妥昔单抗、PD-1 单抗（MSI-H）和化疗等，三线治疗中，推荐使用 瑞戈非尼、呋喹替尼、曲氟尿苷替匹嘧啶等。

三线疗法有限，呋喹替尼有效性安全性优势明显。呋喹替尼在中美两地获批上市分别是 基于在中国进行的 FRESCO 以及全球多中心的 FRESCO-2 两项大型 III 期临床试验的优 异结果，两项研究成果也分别于《美国医学会杂志（JAMA）》和《柳叶刀（The Lancet）》 上发表。根据呋喹替尼 FRESCO-2 全球三期研究，其试验组的 mOS 和 mPFS 分别为 7.4 个月和 3.7 个月，优于瑞戈非尼 CORRECT 研究（分别为 6.4 个月和 1.9 个月），以 及日本大鹏 RECOURSE 研究的 7.1 个月和 2.0 个月。

呋喹替尼销售额持续提升，三线结直肠癌适应症国内治疗份额不断扩大。呋喹替尼国内 最早获批于 2018 年 9 月，初始商业化由礼来负责，后由和黄自建销售队伍推广。2020 年呋喹替尼纳入国家医保目录乙类，可及性提升。中国市场销售额从 2018 年的 330 万 美元增长至 2023 年的 1.08 亿美元，2018-2023 年复合增速超过 100%。今年上半年中 国市场销售额达到 6,100 万美元，同比增长 8%（固定汇率：同比增长 13%）。根据IQVIA 的数据，呋喹替尼中国市场份额从 4Q18 的 2%增长至 2Q24 的 47%。

携手武田，三线结直肠癌海外市场快速放量。2023 年 1 月，和黄医药与武田制药达成呋 喹替尼中国以外区域的合作协议。根据协议，武田将负责在全球（除中国内地、香港和 澳门外）范围内推进呋喹替尼的开发、商业化和生产。和黄医药获得首付款 4.0 亿美元， 高达 7.3 亿美元的潜在未来里程碑付款，以及基于净销售额的特许权使用费。 2023 年 11 月呋喹替尼（海外商品名：Fruzaqla）获得 FDA 的上市批准，用于治疗经治 转移性结直肠癌。根据武田及和黄医药的财报数据，2023 年呋喹替尼海外市场的销售额 约为 1500 万美元，24 年上半年销售额快速增长至 1.31 亿美元， 24 年 1-9 月销售额 2.01 亿美元。2024 年 6 月，呋喹替尼于欧盟获批上市，用于治疗转移性结直肠癌。呋喹 替尼于 2024 年 8 月在瑞士、2024 年 9 月在加拿大、日本和英国，以及 2024 年 10 月在 阿根廷、澳洲和新加坡获批。在其他多个国家和地区的监管申请亦在进行中。

2.1.2 子宫内膜癌及肾癌：联合PD1有望发挥较大潜力

联合疗法具备较大潜力，子宫内膜癌适应症获批，肾癌临床推进。呋喹替尼具有高度选 择性，于免疫疗法联合使用有望发挥较大潜力。2018 年 11 月，和黄医药与信达生物达 成全球临床合作，评估呋喹替尼与信达生物信迪利单抗联合治疗实体瘤患者的安全性和 耐受性。

子宫内膜癌（Endometrial Cancer, EMC）是女性常见的恶性肿瘤，在 2020 年中国的新 增病例为 81964 例，死亡病例达 16607 例。观察过去 30 年的流行病学数据，EMC 的发 病率呈现出显著上升的趋势，增幅达 132%，且每年仍在持续增长。子宫内膜癌（EMC） 早期患者在出现绝经后出血症状时进行及时治疗，大多数可在子宫切除术后治愈。 约 70%的子宫内膜癌患者确诊时属临床早期，预后较好，5 年生存率可达 95%。手术和 辅助治疗是子宫内膜癌患者的基础治疗方法，尽管手术为早期患者提供了显著的生存获 益，但仍有 10%～20%的子宫内膜患者诊断时已发生远处转移，此类患者患者生存预后 不佳，其 5 年生存率＜20%。子宫内膜癌（EMC）晚期患者传统治疗以手术治疗为主， 辅以放疗、化疗或激素等系统治疗。既往研究表明，免疫治疗单药对 MSI-H/dMMR 型子 宫内膜癌有效，但是对 pMMR 型患者效果有限，存在较大的未满足需求。 免疫治疗联合抗血管生成疗法探索 pMMR 型子宫内膜癌。错配修复缺陷（dMMR）型肿 瘤突变负荷较高，新抗原的数量显著增多，导致肿瘤细胞的免疫原性增强，使得机体对 肿瘤的免疫能力也随之增强，从而更好地发挥 PD-1/PD-L1 抑制剂的作用，子宫内膜癌 的 dMMR 型患者（占比 20%-30%），采用 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的客观缓解率（ORR） 可以达到 53%-57%。对于 pMMR 型子宫内膜癌，免疫单药或靶向单药的有效率均不佳。 免疫治疗+抗血管生成药物的治疗模式展开了探索，KEYNOTE-775 研究显示帕博利珠单 抗+仑伐替尼均能显著提高经治子宫内膜癌患者的 PFS 和 OS。

呋喹替尼联合信迪利单抗获批用于子宫内膜癌，FRUSICA-1 研究数据支持联合疗法获批。 2024 年 12 月 3 日，和黄医药正式宣布，其自主研发创新药物呋喹替尼获得中国国家药 品监督管理局（NMPA）批准，联合信迪利单抗用于既往系统性抗肿瘤治疗后失败且不 适合进行根治性手术治疗或根治性放疗的晚期错配修复完整（pMMR）子宫内膜癌 （EMC）患者。 FRUSICA-1 是一项多中心、开放标签的 2 期临床试验的子宫内膜癌注册队列，旨在评估 呋喹替尼联合信迪利单抗（信福组合）治疗含铂双药化疗治疗后疾病复发、疾病进展或 出现不可耐受的毒性的子宫内膜癌患者。研究结果显示在全人群中，信福组合的中位无 进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）为 9.5 个月和 21.3 个月，而既往接受过 贝伐珠单抗治疗的患者亚组 mPFS 和 mOS 分别为 13.8 个月和未达到，证实无论经治 pMMR 子宫内膜癌患者是否使用过贝伐珠单抗，均可从信福组合中取得生存获益。目前 信迪利单抗联合呋喹替尼是唯一纳入贝伐珠单抗经治人群的 II 期注册研究，该设计更符 合中国国情。

二线肾细胞癌 II/III 期临床推进。2020 年全球估计约新增 43 万例肾癌患者。在中国， 2020 年估计新增 7.4 万例肾癌患者。肾细胞癌（RCC）占全部肾癌的 80%~90%，由于 起病隐匿，被称为“沉默的杀手”。据统计，2022 年中国肾癌新发病例和死亡病例约为 7.7 万例和 4.6 万例。晚期转移性肾癌预后较差，总体 5 年生存率不足 20%。

转移性肾细胞癌的治疗和管理在过去 20 年中已经发生了根本性的变化。近年来，免疫治 疗和靶向治疗已成为 mRCC 患者的常用治疗方法，但这两种治疗方法中都有不可逆的、 先天的或适应性的耐药性，限制了总体临床疗效。在一线治疗耐药后，有多种二线治疗 选择，国内尚未批准免疫肿瘤联合疗法，所以国内的二线治疗主要以依维莫司和阿昔替 尼为主。 呋喹替尼和信迪利单抗联合疗法的一项概念验证研究结果已于 2023 年美国临床肿瘤学会 （ASCO）年会上公布，该联合疗法在此类患者中展示出令人鼓舞的疗效和可耐受的安 全性特征。至数据截止日 2022 年 11 月 30 日，该研究中所有 20 例入组的经治患者均可 评估疗效，中位随访时间为 23.3 个月。确认的 ORR 为 60.0%，DCR 为 85.0%。中位 DoR 为 13.9 个月，中位 PFS 为 15.9 个月。中位 OS 尚未达到。

除子宫内膜癌和肾细胞癌外，公司还开展了呋喹替尼和信迪利单抗的联合疗法用于治疗 结直肠癌、宫颈癌等多个临床试验。此外，公司还与百济神州合作，将呋喹替尼与替雷 利珠单抗联用用于治疗多种实体瘤，相应的临床也在进行中，由百济主导。

2.2 赛沃替尼：自研MET抑制剂，海外授权AZ

赛沃替尼（savolitinib，商品名：沃瑞沙）是一种强效、高选择性的口服 MET 酪氨酸激 酶抑制剂（MET-TKI），在晚期实体瘤中表现出临床活性。赛沃替尼可以阻断因基因突变 （例如外显子 14 跳跃突变或其他点突变）、基因扩增或蛋白质过表达而导致的 MET 受体 酪氨酸激酶信号通路的异常激活。 赛沃替尼于 2021 年 6 月获中国药监局附条件批准上市，用于治疗含铂化疗进展或不耐受 标准含铂化疗的（二线）MET 外显子 14 跳跃突变（ex14skipping）的非小细胞肺癌患者， 是中国首个获批的选择性 MET 抑制剂。赛沃替尼参加 2022 年医保谈判，限定支付范围 为限含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、ET 外显子 14 跳变的局部晚期或转 移性 NSCLC 成人患者。 阿斯利康负责海外开发，海外多项临床推进。和黄于 2011 与阿斯利康就赛沃替尼签订全 球专利许可、合作开发及商业化协议。根据阿斯利康协议的原始条款，和黄与阿斯利康 共同承担赛沃替尼在中国的研发成本，而阿斯利康负责承担赛沃替尼在其他世界各地的 研发费用。赛沃替尼和奥希替尼正在开展多项联用的临床试验，包括在中国和全球范围 内开展的 2L EGFRm/MET+NSCLC 和 1L EGFRm/MET+NSCLC 的关键临床试验，有望 拓展广阔的 EGFR 突变 NSCLC 市场。

2.2.1 MET异常多种类型，MET基因扩增或为NSCLC TKI耐药重要机制

c-MET 是受体酪氨酸激酶（RTK）的一个独特亚家族成员，是肝细胞生长因子（HGF）/ 分散因子（SF）的受体。在被 HGF 激活后，c-MET 经历激酶结构域 Tyr1234/1235 的受 体二聚化和自磷酸化，激活下游的多种信号通路，包括丝裂原激活蛋白激酶（MAPK） 级联、磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）/蛋白激酶 B（AKT）轴以及信号转导和转录激活剂 3 （STAT3）通路。异常的 HGF/c-MET 信号通过 MET 基因扩增、突变、过度表达和重排 等多种分子机制与多种人类恶性肿瘤的诱导相关。 HGF/c-MET 信号通路可以在配体-受体水平被靶向 HGF（HGF 拮抗剂）或 HGF 受体的 药物（如抗 c-MET 受体单克隆抗体）阻断，或在酪氨酸激酶水平被小分子 MET 激酶抑 制剂阻断。小分子 c-MET 抑制剂是目前研究最多的，对非小细胞肺癌（NSCLC）具有 最大的治疗潜力。其作用机制是通过靶向 c-MET 受体激酶结构域的 ATP 结合口袋，抑制 细胞内酪氨酸激酶的磷酸化，从而阻断 HGF/c-MET 信号通路中的信号传导发挥作用。

赛沃替尼是首个由我国自主研发的、具有全新结构、三氮唑哌嗪类小分子 c-Met 激酶抑 制剂。在分子水平上，赛沃替尼对 c-Met 的抑制活性高、激酶选择性好、对激酶亲和力 强（高选择性口服小分子 c-Met 激酶抑制剂）。

在非小细胞肺癌治疗过程中，间质 -上皮细胞转化因子（mesenchymal-epithelial transition factor, MET）被认为是继 EGFR、ALK 和 ROS1 之后在 NSCLC 中的另一个重 要肿瘤驱动基因和治疗靶点。MET 基因的异常主要包括 3 种形式：MET 14 外显子跳跃 突变、MET 基因扩增和蛋白过表达。 在 NSCLC 中，MET 14 外显子跳跃突变的总体发生率大约在 3%-6%。MET14 外显子跳 跃突变不与 EGFR、ALK 等 NSCLC 的其他驱动基因共存，提示其代表一种独立的肿瘤 驱动基因，但是 MET 14 外显子跳跃突变可以与 MET 基因扩增和蛋白过表达并存。中国人群中，其突变发生率可能明显低于高加索人群。根据《非小细胞肺癌 MET 临床检测中 国专家共识》数据显示，MET14 跳突在非小细胞肺癌中占比约为 0.9%-4%。

MET 基因扩增是 NSCLC 的原发驱动基因变异，也是 EGFR‑TKI 和 ALK‑TKI 耐药的重 要机制之一。MET 基因扩增可作为原发性肿瘤驱动基因变异之一，多种实体肿瘤中都有 发现，NSCLC 中原发 MET 基因扩增发生比例为 1%~5%。MET 基因扩增更常继发于其 他驱动基因阳性 NSCLC 患者靶向治疗后，是 EGFR‑TKI 耐药的重要机制之一。继发 MET 基因扩增在 EGFR 信号通路被 EGFR‑TKI 抑制时，作为旁路信号途径绕过 EGFR 激活下游通路导致耐药。根据文献数据，第一、二代 EGFR‑TKI 耐药后 MET 基因扩增 的比例为 5%~22%，第三代 EGFR‑TKI 奥希替尼一线耐药后 MET 基因扩增比例为 7%~15%，二线耐药后为 5%~50%。MET 基因扩增也是 ALK‑TKI 耐药机制之一，第二、 三代 ALK‑TKI 耐药后 MET 基因扩增的比例约为 13%。临床研究数据表明，EGFR‑TKI 联合 MET 抑制剂可能是继发 MET 基因扩增导致的 EGFR‑TKI 耐药患者的潜在治疗策略。 MET 蛋白过表达在 NSCLC MET 抑制剂的临床治疗中具有潜在指导价值。MET 蛋白过 表达：研究数据显示 NSCLC 中 MET 蛋白过表达的比例为 13.7%~63.7%，EGFR‑TKI 经治的 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者中 MET 蛋白过表达的发生率为 30.4%~37.0%。 MET 蛋白过表达可能由多种原因造成，与 MET 基因扩增的相关性需要更多研究来进一 步探索。 根据《非小细胞肺癌 MET 临床检测中国专家共识》，晚期 NSCLC 患者强烈推荐进行 MET14 跳突检测；晚期初治和 EGFR‑TKI 耐药后 NSCLC 患者推荐进行 MET 基因扩增 检测。

2.2.2 赛沃替尼为MET14跳变I级推荐，二线适应症一线拓展MET 14跳突在NSCLC

赛沃替尼于 2021 年 6 月国内附条件批准，用于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化 疗的、具有间质-上皮转化因子（MET）外显子 14 跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺 癌成人患者。 中国国家药品监督管理局对于赛沃替尼的批准是基于一项在中国开展的 II 期单臂临床研 究中取得的积极结果，入组患者为伴有此类突变的非小细胞肺癌患者，包括肺肉瘤样癌 患者。II 期临床研究中，中位随访时间为 17.6 个月，在所有使用赛沃替尼治疗的受试者 中，ORR 为 42.9%（95% 置信区间[CI]31.1-55.3)，中位无进展生存期（PFS）为 6.8 个 月（95% 置信区间[CI] 4.2-9.6）。PFS 在各亚组中具有临床意义，并且 ORR 结果与既往 治疗或肿瘤组织情况无关，肿瘤组织亚型包括肺肉瘤样癌亚型患者（40.0%，95% 置信 区间[CI] 21.1-61.3）和其他非小细胞肺癌亚型患者（44.4%，95% 置信区间[CI] 29.6- 60.0）。整个研究人群的 DCR 为 82.9%（95% 置信区间[CI] 72.0-90.8）。

赛沃替尼已被纳入包括国家卫健委、CSCO、中国抗癌协会、中华医学会、中国胸部肿 瘤研究协作组等多个相关指南，且在《CSCO 肺癌诊疗指南 2023 版》已将赛沃替尼用 于后线治疗 MET ex14 跳突的 NSCLC 患者升级为 I 级推荐。 二线适应症拓展一线。2023 年世界肺癌大会（WCLC）上，赛沃替尼治疗 MET 14 跳突 NSCLC Ⅲb 期确证性研究初治患者数据显示，全分析集（FAS，n=87）中经 IRC 评估的 ORR 为 58.6%，DCR 为 92.0%，中位 TTR 与 PFS 分别为 1.4 个月与 13.8 个月，患者 6 个月 PFS 率为 76.4%，在疗效可分析集（TRES）中观察结果类似。 2024 年欧洲肺癌大会（ELCC）更新的此项Ⅲb 期确证性研究最新数据显示赛沃替尼的 一线/后线 PFS 结果类似，一线治疗 mPFS 为 13.7 个月（n=87），经治患者中的 mPFS 为 11.0 个月（n=79）。在 20.8 个月的中位随访期内，mOS 未达到。基于赛沃替尼的 IIIb 期确证性研究，赛沃替尼用于一线治疗 MET 外显子 14 跳变 NSCLC 的新适应症上市申 请于 2024 年 3 月被 NMPA 受理，已于 25 年 1 月获批。

2.2.3 联合奥希替尼适应症拓展，EGFR-TKI耐药新选择

MET 异常为 EGFR 耐药的潜在原因之一，有望成为 EGFR-TKI 耐药的 NSCLC 治疗突破 口。和黄医药已开展多项赛沃替尼联合奥希替尼治疗 NSCLC 的临床研究，包括 SAVANNAH 全球二期研究、SAFFRON 全球三期，以及于中国开展的 SACHI（中国二 线）及 SANOVO（中国一线）研究。 SAVANNAH 全球 II 期有望支持全球上市申请。 SAVANNAH 研究是一项由阿斯利康申办的正在进行中的随机、全球 II 期临床试验，旨在 评估赛沃替尼与奥希替尼联合疗法治疗既往曾接受奥希替尼治疗后疾病进展的 EGFR 突 变、MET 扩增或过表达的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中的疗效。根据最初的单 臂试验设计，患者按 300 毫克或 600 毫克每日一次，或 300 毫克每日两次的剂量接受赛 沃替尼给药治疗，联合奥希替尼 80 毫克每日一次的剂量治疗。2022 年，研究增加了注 册部分，使用赛沃替尼 300 毫克每日两次联合奥希替尼 80 毫克每日一次，对比赛沃替尼 300 毫克每日两次加安慰剂。 2022 年 8 月，WCLC 公布 SAVANNAH 研究的初步数据显示，高 MET 异常水平的 108 名患者中，ORR 为 49%，中位 DoR 为 9.3 个月，中位 PFS 为 7.1 个月。2024 年 10 月， 公司宣布 SAVANNAH II 期研究取得积极的概要结果，奥希替尼和赛沃替尼的联合疗法在 既往接受奥希替尼治疗后疾病进展、伴有高水平间充质上皮转化因子(MET 过表达和/或 扩增 (定义为 IHC90+和/或 FISH10+) 的表皮生长因子受体 (EGFR) 突变的非小细胞肺癌 患者中显示出高、具有临床意义且持久的客观缓解率 (ORR) 改善。

2.2.4 拓展胃癌及肾癌相关适应症

赛沃替尼已启动三线 MET 扩增胃癌中国研究。 胃癌作为我国常见的恶性肿瘤之一，其发病率居恶性肿瘤的第 4 位，死亡率位列第 3 位， 多数胃癌患者在被确诊时已处于中晚期，而晚期胃癌的预后较差，远处转移胃癌患者的 5 年生存率仅有约 6%。胃癌作为一种高度异质性的肿瘤，晚期患者既往以全身化疗为主， 但一线常用的含铂双药方案疗效有限，中位总生存期仅为 10.5~11.6 个月。在胃癌患者 中，MET 异常形式主要有两种：MET 扩增和 MET 过表达，发生率分别为 8%~30%和24%~82%，且研究发现 c-MET 扩增和过表达胃癌患者与较差的总生存相关，提示 cMET 可能是胃癌患者的潜在治疗靶点。

一项在韩国进行的 II 期伞式研究 VIKTORY 中，20 例患者接受赛沃替尼单药治疗的客观 缓解率（ORR）达 50%，提示赛沃替尼在 MET 扩增的晚期胃癌患者中具有潜在的治疗 价值。2023 年美国癌症研究学会（AACR）年会上首次公布了赛沃替尼单药治疗中国 MET 扩增的局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌（GC/GEJ）的 II 期临床研究结 果，入组患者为经中心实验室 FISH 检测确认为 MET 扩增的晚期胃癌或胃食管结合部腺 癌，且既往经过至少一线系统性治疗后疾病进展的患者。20 例入组并接受赛沃替尼单药 治疗的患者 IRC 确认的 ORR 为 45%，其中，16 例高水平 MET GCN 的患者，ORR 达 50%，4 例低水平 MET GCN 患者仅观察到 1 例部分缓解（PR）。中位随访时间为 5.5 个 月时，4 个月的缓解持续时间（DoR）率为 85.7%。 2023 年 8 月 29 日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，和黄医药的选择 性 MET 抑制剂赛沃替尼纳入突破性治疗品种，用于治疗既往接受过至少两线标准疗法失 败的 MET 扩增的局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌患者。三线 MET 扩增胃癌的注册队列已于 2023 年 3 月启动，预计 2025 年递交上市申请。 赛沃替尼联合英飞凡开展 SAMETA 全球 III 期研究，探索 MET 驱动的晚期乳头状肾细胞 癌疗法。 肾细胞癌中约 15%属于乳头状肾细胞癌。MET 基因是乳头状肾细胞癌的其中一种主要染 色体水平改变，占所有乳头状肾细胞癌的 63%，Ⅰ型乳头状肾细胞癌的 81%，及 II 型乳 头状肾细胞癌的 46%。鉴于 SAVOIR 和 CALYPSO 的研究成果，和黄医药与阿斯利康已启动 SAMETA 研究，评估赛沃替尼与英飞凡联合疗法对比舒尼替尼单药疗法或英飞凡单 药疗法，用于治疗 MET 驱动的肿瘤不可切除的局部晚期或转移性状肾细胞癌患者。

2.3 索凡替尼：持续探索联合疗法

索凡替尼（surufatinib，商品名：苏泰达）是一种新型的口服酪氨酸激酶抑制剂，具有抗 血管生成和免疫调节双重活性，靶向 VEGFR1、2、3 及 FGFR1 及 CSF-1R。索凡替尼 可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）以 阻断肿瘤血管生成，并可抑制集落刺激因子 1 受体（CSF-1R），通过调节肿瘤相关巨噬 细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫应答。索凡替尼独特的双重机制能产生协同抗肿瘤活 性，使其成为与其他免疫疗法的联合使用的理想选择。 索凡替尼于 2020 年 12 月获中国药监局批准用于治疗非胰腺神经内分泌瘤（NET）， 2021 年 6 月获中国药监局批准用于治疗晚期胰腺 NET；预计 2025 年于中国提交二线神 经内分泌癌的上市申请。索凡替尼 2021 年 12 月经过与国家医保局谈判后纳入医保目录， 2023 年成功续约。

2.3.1 胰腺及非胰腺神经内分泌肿瘤适应症已获批

神经内分泌细胞广泛分布于全身。神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm, NEN)是 指以神经内分泌分化为主的上皮性肿瘤，可发生于大多数器官。胃肠胰神经内分泌肿瘤 (gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm, GEP NEN)现阶段主要分为两大类： （1）高分化神经内分泌瘤(neuroendocrine tumors, NET)，呈实性、小梁状、脑回状 或腺样结构，细胞核相当均匀，染色质呈粗糙点彩状(“盐和胡椒样”)，细胞质呈细颗粒 状。过去，这类肿瘤分别称为类癌(位于胃肠)和胰腺 NET(胰岛细胞瘤)。 胰腺神经内分泌肿瘤与胰腺癌不同的是：胰腺癌起源于腺泡和导管上皮细胞的恶性肿瘤。 与胰腺癌相比，胰腺神经内分泌肿瘤整体恶性程度略低。

（2）低分化神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma, NEC)是高级别癌，类似于肺小 细胞癌或大细胞 NEC。低分化 NEC 往往临床进展迅速，而高分化 NET 患者的预后通常 要好得多，5 年总生存率约为 67%。

索凡替尼是全球首个可全面覆盖非胰腺及胰腺来源神经内分泌肿瘤的靶向药，填补了国 内 NET 治疗领域的空白。

SANET-p 研究结果提示，索凡替尼治疗 p-NET 患者展现出有统计学意义和临床意义改 善的 PFS，同时安全性良好。SANET-p 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ 期临床试验，入组处于疾病进展期，无法手术切除的初治或经治局部晚期或远处转移的 低、中级别(G1 或 G2)胰腺 NET 患者。患者以 2 : 1 的比例随机接受每天口服一次 300 mg 索凡替尼或安慰剂治疗，28 天为一个治疗周期。SANET-p 研究基于优异的疗效，在 中期数据分析时提前被独立数据监察委员会(IDMC)推荐终止研究。研究中期数据分析截 止时，共入组 172 例晚期胰腺 NET 患者，随机接受索凡替尼(113 例)或安慰剂(59 例)治 疗。两组患者基线特征较为均衡，其中中级别(G2)患者占比较大(索凡替尼组占 87.6%， 安慰剂组占 84.7%)，两组经治患者比例分别为 65.5%和 61.1%。研究结果显示，与安慰 剂相比，索凡替尼能够显著延长研究者评估的 PFS，索凡替尼和安慰剂组分别为 10.9 个 月和 3.7 个月(HR=0.491，95%CI 0.319~0.755，P=0.0011)。结果显示，索凡替尼治疗 组与安慰剂组相比，研究者评估的中位 PFS 为 10.9 个月 vs 3.7 个月，独立影像评估的 中位 PFS 为 13.9 个月 vs 4.6 个月。ORR 为 19.2% vs 1.9%，索凡替尼组减瘤患者比例 达 84%，安全性方面整体良好。 SANET-ep 研究结果显示索凡替尼治疗晚期非胰腺 NET 患者疗效安全性。SANET-ep 研 究是中国多中心、Ⅲ期临床试验，评估了索凡替尼在晚期非胰腺 NET 患者中的疗效与安 全性。其结果显示，与安慰剂相比，索凡替尼能够显著延长研究者评估的 PFS(9.2 个月 vs 3.8 个月)。此次公布的亚组分析结果显示，索凡替尼可显著延长 Ki-67 3%~10%和 Ki67>10%亚组的中位 PFS，Ki-67<3%亚组的 PFS 数值获得改善。索凡替尼组中三个亚组的 ORR 均显著优于安慰剂组。三个不同 Ki-67 指数亚组中索凡替尼组减瘤患者比例均高 于安慰剂组，相对于 Ki-67<20% ep-NET 患者，索凡替尼组减瘤患者比例在 Ki-67<3%亚 组占 57.1%，Ki-67 3%~10% 亚组占 61.5%，Ki-67>10%亚组占 63.3%。

2.3.2 联合PD1二线神经内分泌癌，预计2025年国内NDA

神经内分泌肿瘤几乎可发生在全身的各个部位，但最常见于胃肠道、胰腺及肺部。神经 内分泌癌具有侵袭性且生长快速，通常不分泌激素或伴随内分泌综合征，并且与可遗传 肿瘤疾病无关。 2021 年 9 月和和黄医药启动 SURTORI-01 研究，旨在评估索凡替尼与特瑞普利单抗联 合疗法对比 FOLFIRI 方案用于治疗既往接受一线化疗后疾病进展或出现无法耐受毒性的 晚期神经内分泌癌患者的 III 期研究，首名患者已于 2021 年 9 月 18 日接受给药治疗。 索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤的 II 期篮子临床研究中，入组的肿瘤类型除 了 SCLC 队列之外，还包括了 NEC 队列、NET 队列、食管癌队列、胃癌队列、胆道癌 队列、非小细胞肺癌队列、甲状腺肿瘤队列、软组织肉瘤队列、子宫内膜癌队列、既往 用过免疫检查点抑制剂的肿瘤队列。其中 NEC 队列中，根据 2021 年中国临床肿瘤学会 （CSCO）大会公布的最新数据表明，截止 2021 年 7 月 30 日，所有 21 例入组患者的疗 效可评估，中位 PFS 为 4.14 个月，中位 OS 达 10.32 个月，平均治疗持续时间为 4.9 个月，研究最终确认的 ORR 为 23.8%，DCR 为 71.4%，整体不良反应可耐受。

2.3.3 探索胰腺癌研究，联合卡瑞利珠单抗开启2/3期研究

胰腺导管腺癌是一种高度侵袭性的癌症，占胰腺癌的 90%以上。全球估计有 511,000 人 被诊断为患有胰腺癌，在 2022 年导致约 467,000 人死亡，平均的五年存活率低于 10%。 在中国，估计有 119,000 人被诊断为患有胰腺癌，在 2022 年导致约 106,000 人死亡。 常见的治疗方法包括化疗、手术和放疗，但患者的治疗效果并未显示出显著的改善。仅 有不到 20%的转移性胰腺癌患者能够存活超过一年。

2024 年 1 月 ASCO GI 公布由 ITT 积极胰腺导管腺癌结果。初步数据显示，索凡替尼联合 AS 和卡瑞利珠单抗(NASCA 组)在转移性 PDAC 一线治疗中临床疗效高于 AG 方案， 且安全性可控，NASCA 组观察到更高的免疫细胞浸润， ORR：NASCA 50.0% vs. AG 26.9%。

索凡替尼在胰腺癌中开启 2/3 期临床。2024 年 5 月 14 日，和黄医药公告披露，公司与 恒瑞医药达成合作，并启动索凡替尼联合卡瑞利珠单抗、白蛋白紫杉醇和吉西他滨治疗 一线转移性胰腺导管腺癌（1LmPDAC）的 2/3 期临床，首例患者已在 2024 年 5 月 8 日 完成入组。该研究拟在国内招募 482 例患者，旨在评估索凡替尼联合卡瑞利珠单抗、白 蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨（AG）一线治疗转移性胰腺癌的安全性和耐受性，以及索 凡替尼联合卡瑞利珠单抗、AG 对比 AG 一线治疗转移性胰腺癌的疗效。

2.4 索乐匹尼布：新型Syk抑制剂，血液瘤疾病探索

索乐匹尼布（HMPL-523）是和黄医药开发的一种选择性的小分子口服脾酪氨酸激酶 （Syk）抑制剂。Syk 是 B 细胞受体和 Fc 受体信号传导通路下游关键的激酶，能够用于 多种 B 细胞淋巴瘤及自身免疫疾病的治疗。索乐匹尼布可以抑制酪氨酸激酶依赖性 Fcγ 受体介导的巨噬细胞吞噬作用进而减少血小板的吞噬破坏，同时也可以减少 B 细胞产生 抗血小板抗体，二者共同协调，最终达到血小板破坏减低的效果，从而提升血小板数量。 索乐匹尼布于 2022 年 1 月获中国国家药监局（NMPA）纳入突破性治疗品种，用于 ESLIM-01 研究所探索的适应症。除了免疫性血小板减少症外，索乐匹尼布用于治疗温抗 体性自身免疫性溶血性贫血和惰性非霍奇金淋巴瘤的研究也在进行中。 2023 年 8 月 21 日，和黄医药宣布，Syk 抑制剂索乐匹尼布探索用于治疗成人原发免疫 性血小板减少症（ITP）的中国关键性 3 期研究 ESLIM-01 已达到持续应答率这一主要终 点以及所有的次要终点。2023 年 12 月 7 日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官 网公示，和黄医药申报的醋酸索乐匹尼布片拟纳入优先审评，拟定适应症为：既往接受 过一线标准治疗（糖皮质激素、免疫球蛋白）无效或复发的成人原发慢性免疫性血小板 减少症（ITP）。索乐匹尼布治疗 wAIHA 的 ESLIM-02 研究目前已完成 II 期临床，今年 3 月公司已启动 III 期研究。

SYK 是一种非受体酪氨酸激酶，广泛表达于血小板、巨噬细胞、B 细胞、NK 细胞等造 血细胞和免疫细胞。SYK 位于信号通路上游，调节下游众多信号通路，在促进细胞因子 和化学因子等炎症因子分泌以及 B 细胞的增殖、分化、存活过程中扮演关键的角色，被 认为是多种亚型 B 细胞淋巴瘤和自身免疫疾病的成熟治疗靶点。

ITP 的主要发病机制是血小板自身抗原免疫耐受性丢失，导致体液和细胞免疫异常活化， 共同介导血小板破坏加速及巨核细胞产生血小板不足，其中 Fcγ 受体通过介导巨噬细胞 吞噬而增强血小板清除发挥着关键作用。另外，携带免疫球蛋白 Fc 受体的巨噬细胞加速 清除被抗体包裹的红细胞也被认为是 wAIHA 的致病机制。SYK 是免疫受体信号传导的调 节因子，不仅在 B 细胞活化和自身抗体的产生中起着关键作用，同时也作为 Fcγ 受体下游调控吞噬作用。因此，SYK 在 ITP 和 wAIHA 的治疗药物研发中展现出价值，有望成为 这些疾病的潜在治疗靶点。

2.4.1 原发免疫性血小板减少症（ITP）现有疗法有提升空间

原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，以无明确诱因的 孤立性外周血血小板计数减少为主要特点，国外报道的成人 ITP 年发病率为（2～10） /10 万。ITP 的主要发病机制是血小板自身抗原免疫耐受性丢失，体液和细胞免疫异常活 化，共同介导血小板破坏加速及巨核细胞产生血小板不足。 ITP 是血液科常见的出血性疾病，以孤立性血小板计数减少为特征，约占出血性疾病总数 的 1/3。由于血小板计数降低，ITP 患者会表现出一些无法预测的出血症状，其生活质量 也受到影响。既往研究表明，ITP 患者的健康相关生活质量低于高血压、关节炎和癌症的 患者。 现有 ITP 治疗方式安全性和有效性均有提升空间。糖皮质激素是成人 ITP 的主要一线治疗药物，初始应答率较高，但由于激素通常需在 6-8 周内停用，部分患者在减停激素过 程中出现激素耐药或依赖。有研究数据显示，在有应答的患者中，约 80%的患者在减少 或停止使用激素时复发，这些患者通常需要接受二线治疗。二线治疗药物如抗 CD20 单 抗治疗 ITP 的持续应答率为 20％～25％。ITP 目前可供选择的治疗方案增多，但仍可能 有部分患者在使用了一、二线药物后未能获得持续应答。尽管已有 TPO/TPO-RA 疗法， 但仍然存在对更有效和更安全的 ITP 治疗的显著未满足需求，现有治疗药物存在一定的 不良反应。

2.4.2 索乐匹尼布ITP数据亮眼，上市申请已纳入优先审批

索乐匹尼布有望成为首个国产获批 Syk 抑制剂。索乐匹尼布于 2022 年 1 月获中国国家 药监局（NMPA）纳入突破性治疗品种，用于 ESLIM-01 研究所探索的适应症。除了免疫 性血小板减少症外，索乐匹尼布用于治疗温抗体性自身免疫性溶血性贫血和惰性非霍奇 金淋巴瘤的研究也在进行中。2023 年 8 月 21 日，和黄医药宣布，Syk 抑制剂索乐匹尼 布探索用于治疗成人原发免疫性血小板减少症（ITP）的中国关键性 3 期研究 ESLIM-01 已达到持续应答率这一主要终点以及所有的次要终点。2023 年 12 月 7 日，中国国家药 监局药品审评中心（CDE）官网公示，和黄医药申报的 Syk 抑制剂醋酸索乐匹尼布片拟 纳入优先审评，拟定适应症为：既往接受过一线标准治疗（糖皮质激素、免疫球蛋白） 无效或复发的成人原发慢性免疫性血小板减少症（ITP）。2024 年 1 月 11 日，CDE 网站 显示，和黄医药的醋酸索乐匹尼布片申报上市，适应症为既往接受过一线标准治疗（糖 皮质激素、免疫球蛋白）无效或复发的成人慢性原发免疫性血小板减少症（ITP）。 ESLIM-01 中国三期研究结果亮眼。2024 年欧洲血液学会（EHA）年会披露索乐匹尼布 治疗成人慢性 ITP 患者的 III 期研究结果，索乐匹尼布治疗 ITP 的 24 周持续应答率为 48.4%。数据显示索乐匹尼布的持续应答率和总应答率均优于福坦替尼，并且与血小板 生成素受体激动剂（TPO-RA）罗米司亭和艾曲泊帕的临床效果相当。 ESLIM-01 是一项索乐匹尼布在中国开展的随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验， 共纳入 188 名既往接受过至少一种治疗的慢性成人原发免疫性血小板减少症患者。索乐 匹尼布组的持续应答率(DRR)为 48.4%(61/126)，而安慰剂组则为零(p<0.0001)，且在大 部分预设的分组中保持一致。此外，索乐匹尼布组在 0-12 周时的整体应答率(ORR)为 68.3%，在 0-24 周时的整体应答率为 70.6%，而安慰剂组的整体应答率则分别为 14.5% 和 16.1%(p<0.0001)。接受索乐匹尼布治疗的患者出现应答的中位时间为 8 天，而安慰 剂组则为 30 天。

2.4.3 治疗wAIHA的中国三期研究ESLIM-02已启动，全球治疗ITP研究推动中

自身免疫性溶血性贫血（AutoimmuneHemolyticAnemia，AIHA）是免疫功能异常导致 B 细胞功能亢进产生自身红细胞的抗体，红细胞吸附自身抗体和/或补体，致使红细胞破坏 加速、寿命缩短的一组溶血性贫血。国外资料显示 AIHA 的年发病率为（0.8-3.0）/10 万。 根据自身抗体与红细胞最适反应温度，AIHA 可分为温抗体型（37℃，占 60%～80%）、 冷抗体型（20℃，占 20%～30%）和温冷抗体混合型（约占 5%）。AIHA 分为原发性和 继发性。约 50%的温抗体型 AIHA 为继发性，可继发于造血及淋巴细胞增殖性疾病，如 慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、Castleman 病、骨髓纤维化等、 实体瘤、免疫性疾病、感染、药物、原发免疫缺陷病、妊娠以及异基因造血干细胞移植 后等。 尚未有已获 FDA 批准的疗法，Syk 是治疗 wAIHA 的潜在靶点。皮质类胆固醇是一线标 准治疗，但大多数患者会产生耐药性或者复发，在很多国家，利妥昔单抗的超适应症使 用被推荐为二线疗法，作为脾切除术的代替方案；但推荐剂量尚未达成共识(375mg/m2 或 100mg 固定剂量)，而且起效较慢(4-6 周)。此外，复发也很常见。

索乐匹尼布 II 期概念验证取得积极数据。索乐匹尼布对比安慰剂，在 24 周内， wAIHA 患者的总应答率为 66.7%，持续应答率为 47.6%，从安慰剂组转入的患者也达到了与所 有患者相似的高应答率，血红蛋白水平快速起效且持续改善，至首次 Hb ≥100g/L 的中 位起效时间为 4.1 至 4.9 周，71%的应答患者在 24 周的治疗期内表现出稳定的应答。无 论既往是否接受过抗 CD20 治疗，索乐匹尼布均显示出疗效。

2024 年 3 月，公司宣布启动索乐匹尼布治疗温抗体型自身免疫性溶血性贫血的 ESLIM02 中国 II/III 期研究的注册阶段。ESLIM-02 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的 II/III 期临床试验。该研究的注册阶段旨在确认索乐匹尼布治疗温抗体型自身免疫性溶血性贫 血成人患者的安全性和疗效。研究的主要终点为第 24 周时达到整体血红蛋白应答的患者 比例。 ITP 全球开发，后续持续适应症拓展。全球 ITP 适应症 Ib 期研究（美国、欧洲和澳大利 亚）剂量递增和剂量优化实验患者招募进行中。后续适应症拓展包括：既往接受过 TPORA 的二线或以上的 ITP 患者或 TPO-RA 初治患者；不适合接受激素治疗的一线 ITP 患 者(老年人、糖尿病患者等)；与标准治疗联合使用，针对更早线数的 ITP 患者；继发性 ITP 患者等。

2.5 他泽司他：EZH2抑制剂复发或难治性滤泡性淋巴瘤已递交NDA

他泽司他 (tazemetostat) 是由益普生旗下公司 Epizyme 开发的全球同类首创的 EZH2 甲 基转移酶抑制剂，已获 FDA 加速批准用于治疗特定的复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者以及 特定的晚期上皮样肉瘤患者。日本厚生劳动省亦已批准其用于治疗特定的复发/难治性滤 泡性淋巴瘤患者。他泽司他于 2020 年 1 月和 6 月获美国 FDA 加速批准用于治疗晚期上 皮样肉瘤患者和某些复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者。 FL 后续治疗方案的选择是延长复发患者 OS 的临床难题。滤泡性淋巴瘤（FL）是一类起 源于滤泡中心 B 细胞的非霍奇金淋巴瘤（NHL），是最常见的惰性淋巴瘤亚型。我国 FL 的发病率占 B 细胞 NHL 的 8%~23%，总体低于欧美地区。FL 患者总体预后良好。中国 FL 工作组开展的大样本多中心研究结果显示，中国 FL 患者 5 年无进展生存（PFS）率 和总生存（OS）率分别为 61%和 89%。然而，临床中大多数 FL 患者均面临着疾病的反 复复发。随着复发次数的增加，患者的缓解时间和生存时间也会随之缩短。 上皮样肉瘤（ES）是一种罕见的、生长缓慢的软组织癌。根治性肿瘤切除术是上皮样肉 瘤患者的主要治疗方法。然而，上皮样肉瘤容易发生局部复发和远处转移。由于治疗选 择非常有限，上皮样肉瘤患者的存活率一般并不理想。

他泽司他已于海南、中国澳门、及中国香港获批上市，用于治疗转移性/局部晚期上皮样 肉瘤，以及三线以上复发难治滤泡性淋巴瘤（FL）。2021 年 8 月，和黄医药与 Epizyme 开展合作，在中国大陆、香港、澳门和台湾进行他泽司他的研究、开发、生产以及商业 化。2022 年 5 月，他泽司他的临床急需进口药品申请获海南省卫生健康委员会和海南省 药品监督管理局批准，于海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区（简称“海南先行区”）使用， 用于治疗某些上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤患者，与 FDA 已批准的标签一致。 他泽司他国内桥接完成，国内申请 NDA。在中国开展的 II 期桥接研究共纳入 42 名患者。 研究的主要目标是评估他泽司他用于治疗伴有 EZH2 突变的复发/难治性滤泡性淋巴瘤患 者的客观缓解率 (ORR)，次要目标包括评估他泽司他用于治疗伴有或不伴有 EZH2 突变 的复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者的缓解持续时间 (DoR)、无进展生存期 (PFS)、总生存 期 (OS)、安全性和药代动力学。2024 年 7 月 4 日他泽司他用于治疗复发或难治性滤泡 性淋巴瘤成人患者的新药上市申请获国家药监局受理并予以优先审评。

2.6 IDH1/2抑制剂，已启动III期临床

HMPL-306 是一种高选择性口服 IDH1/2 双重抑制剂，尽管目前已有一些 IDH 抑制剂获批用于治疗急性髓系白血病，然而细胞质的 IDH1 突变和线粒体的 IDH2 突变会发生异构体 转化，容易导致对 IDH1 或 IDH2 的单一抑制剂产生获得性耐药。药物同时抑制 IDH1 和 IDH2 突变，有望克服这种获得性耐药，为癌症患者带来治疗获益。 IDH 是参与细胞能量代谢三羧酸循环中的限速酶，其催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸(α -KG)，同时将烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADP+）还原为 NADPH。NADPH 是解毒 过程所需的关键细胞还原剂，通过谷胱甘肽和硫氧还蛋白的还原控制细胞防御氧化损伤 的机制以及活化过氧化氢酶的形成。因此，肿瘤细胞中 IDH 缺失会损害解毒机制，导致 DNA 损伤和基因组不稳定。 按催化特性，IDH 家族可分为两大类，即 NADP+依赖型的 IDH1 和 IDH2，以及烟酰胺 腺嘌呤二核苷酸（NAD+）依赖型的 IDH3（包括α、β和γ三个亚型）。其中 IDH1 定位 于细胞质和过氧化物酶体中，IDH2 和 IDH3 存在于线粒体中。研究发现，IDH1 和 IDH2 基因突变会导致细胞内致癌代谢物 2-羟基戊二酸（2-HG）的积聚，导致 DNA 和组蛋白 的异常高甲基化，从而引起表观遗传异常修饰改变而影响某些相关基因的转录表达，进 而导致肿瘤的发生。IDH1 和 IDH2 基因突变在 AML、神经胶质瘤和胆管癌等多种肿瘤中 均有发生，而 IDH3 突变并不常见。 IDH1 或 IDH2 突变是各种类型的血液肿瘤和实体瘤中常见的基因变异，急性髓系白血病 患者中约有 14-20%伴有 IDH 基因突变，在骨髓增生异常综合症(MDS)、骨髓增生性肿瘤 (MPN)和低级别神经胶质瘤和肝内胆管癌中也有一定的发生率。IDH 突变亚型转化，是 在急性髓系白血病和胆管癌中对 IDH 抑制剂产生获得性耐药的主要机制之一。

根据美国国家癌症研究所(NCI)的资料，2023 年美国将有大约 20,380 例急性髓系白血病 新增病例，而五年相对存活率为 31.7％。据估计，2018 年中国有 19,700 例急性髓系白 血病新增病例，预计到 2030 年将达到 24,200 例。

HMPL-306（IDH1/2 抑制剂）启动 RAPHAEL 注册性 III 期研究。2024 年 5 月 14 日， 公司宣布在中国启动一项 HMPL-306 治疗伴有 IDH1 或 2 突变的复发/难治性急性髓系白 血病(AML)的注册性 III 期临床试验。首名受试者已于 2024 年 5 月 11 日接受首次给药治 疗。RAPHAEL 研究是一项多中心、随机、开放标签的注册性 III 期临床试验，旨在评估 HMPL-306 单药疗法用于治疗伴有 IDH1 和/或 IDH2 突变的复发或难治性急性髓系白血病 患者的安全性和疗效。研究将与目前的挽救性化疗方案进行对比，主要终点为总存活期 (OS)，次要终点则包括无事件存活期(EFS)和完全缓解(CR)率。

2.7 多款创新药储备，ADC潜在布局

公司有多个新型创新产品储备，覆盖多种靶点，如 FGFR1/2/3 抑制剂 HMPL-453、 IDH1/2 抑制剂 HMPL-306 以及 ERK1/2 抑制剂 HMPL-295 等，其中 HMPL-453 和 HPML-306 已经进入到注册研究阶段。

24 年 11 月和黄公告，独立董事增聘胡朝红博士，毕业于武汉大学生物化学专业，在中 国科学院生物物理研究所(北京)获得博士学位，之后在美国西雅图的华盛顿大学生物化学 系进行博士后研究工作。胡博士在美国从事生物制药研发二十多年，先后就职于 ID Biomedical Corporation、GSK 和 Seattle Genetics 担任部门总监和项目负责人, 从早期 的药物发现到药物的临床研究和生产，积累了丰富的生物制药经验，尤其在疫苗,单抗和 抗体药物偶联物领域。 2014 年初回国创办上海美雅珂生物技术有限责任公司，美雅珂生 物主要从事 ADC 药物研发。2020 年胡博士出售其上海美雅珂公司全部权益，并于 2020 年至 2024 年 1 月担任乐普生物的执行董事兼联席总经理。

编辑：火腿肠