2025年益方生物研究报告：立足中国，具有全球视野的创新药企业

1.立足中国，做全球化创新

立足中国具有全球视野的创新型药物研发企业。益方生物成立于 2013 年，产 品主要聚焦于肿瘤、代谢及自身免疫性疾病等重大疾病领域，均为自主研发。截 至目前，益方生物的产品管线有 2 个获批上市新药产品，3 个处于临床试验阶段的 产品，临床开发的产品项目跨越一期到注册三期临床试验等多个阶段。同时，益 方生物依托独立的自主研发体系持续开发包括针对激酶、肿瘤驱动基因、肿瘤免 疫、合成致死通路等一系列临床候选化合物，临床前研究管线布局丰富。

管理团队均有跨国公司任职经验，履历丰富。公司由王耀林（Yaolin Wang） 等多位海归博士联合创办，核心研发团队平均拥有超过 20 年跨国制药公司主持新 药研发和团队管理的丰富经验。公司凭借对疾病作用机理的深入研究和理解，选 择具有潜力的药物靶点，从化合物与靶点的结合构象出发设计药物，在对疾病实 现精准治疗的同时，确保优异的人体安全性。基于出众和丰富的药品开发实力和 经验，公司自主研发了一系列具有专利保护的创新型靶向药物，覆盖非小细胞肺 癌、乳腺癌、结直肠癌等肿瘤，以及高尿酸血症及痛风等代谢疾病。

重点覆盖肿瘤、代谢疾病、自身免疫疾病等治疗领域。公司拥有一站式的自 主研发体系，涵盖靶点筛选、临床前药物研发、CMC 及临床开发等阶段，能够在药 物靶点精准筛选、药物分子设计、药理及转化医学、化学合成工艺及制剂开发和 临床方案设计及开发等方面提升公司在研产品的成功率并且缩短药品研发周期。 截止公司 2024 年半年报，公司在研产品管线覆盖肿瘤、代谢疾病、自身免疫疾病 等治疗领域。

研发投入保持稳定，研发人员经验丰富。公司致力于研制出具有自主知识产 权、中国创造并面向全球的创新药物。截止 2024 年三季报，公司继续保持较高的 研发投入，2024 年前三季度研发投入 2.96 亿元，稳步推进产品管线的开发进度； 研发人员方面，截止 2024 年半年报，公司共有研发人员 172 名，占员工总人数比 例为 91.49%，其中 19 人拥有博士学位、65 人拥有硕士学位，硕博学历占比达到 48.8%，公司核心研发团队技术知识结构合理，专业领域涵盖新药研发的各个环节， 包括疾病机理研究、靶点鉴别与确证、化合物筛选和药化结构优化、原料药和制 剂工艺开发以及临床研究和药品注册，保证了公司新药研发的进程持续高效推进。

2.贝福替尼：临床数据优异的第三代 EGFR-TKI

临床需求旺盛，百亿市场的激烈竞争。根据公司招股书，全球非小细胞肺癌 的新发病人数从 2016 年的 168 万人增加到 2020 年的 188 万人，2016 年至 2020 年 复合年增长率为 2.7%，并预计于 2030 年达到 242 万人。中国非小细胞肺癌患者的 新发病人数从 2016 年的 69 万人增加到 2020 年的 79 万人，2016 年至 2020 年复合 年增长率为 3.2%，预计于 2030 年达到 106 万人。 根据公司招股书，中国 EGFR 抑制剂市场从 2016 年的 22 亿元增长到 2020 年的 108 亿元，复合年增长率为 48.9%。由于 EGFR 突变检测的方法不断完善，患者能更 早、更准确地检测 EGFR 突变并接受 EGFR 抑制剂治疗。预计中国 EGFR 抑制剂药物 市场规模将以 27.7%的复合年增长率在 2025 年增至 368 亿元，并以 10.4%的复合年 增长率在 2030 年达到 602 亿元。

EGFR 是一组具有酪氨酸激酶（TK）活性的表皮生长因子家族的细胞表面受体， 与特异性配体如表皮生长因子（EGF）和转化生长因子 α（TGF-α）等生长因子结 合后形成同源二聚体。二聚体的形成使蛋白质构象发生改变，导致酪氨酸激酶 （TK）激活及受体自动磷酸化，从而激活下游一系列信号传导通路（包括 PI3K、 RAS、JAK 等），产生细胞增殖效应。EGFR 基因的突变会导致细胞过度增殖，形成肿 瘤。EGFR 抑制剂可通过竞争性结合 EGFR，阻断 EGFR 与三磷酸腺苷（ATP）的结合 并抑制其活化，从而阻断下游的信号通路，并抑制肿瘤细胞增殖。EGFR 现已经成 为非小细胞肺癌治疗的主要靶点之一，中国非小细胞肺癌患者中约 40% 携带 EGFR 敏感突变。 贝福替尼是公司自主研发的第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑 制剂，用于治疗 EGFR 突变阳性的非小细胞肺癌。截止目前，贝福替尼二线、一线 治疗适应症分别于 2023 年 5 月、2023 年 10 月获得国家药品监督管理局（NMPA） 批准上市，且二线、一线治疗适应症分别于 2023 年 12 月、2024 年 11 月进入《国 家医保目录》。根据公司 2024 年半年报，贝福替尼术后辅助治疗适应症、贝福替尼 联合 MCLA-129 治疗 EGFR 敏感突变晚期非小细胞肺癌患者的 I 期研究等项目正在进 行中。

截至目前，全球已上市的 EGFR-TKIs 可分为三代，分别是： 第一代：吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼； 第二代：阿法替尼、达克替尼； 第三代：奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、瑞齐替尼、瑞厄替尼、 兰泽替尼。 第三代 EGFR-TKIs 主要针对第一代和第二代 EGFR-TKIs 使用后出现的 EGFR T790M 耐药突变。根据医药魔方，截至 2024 年 11 月，在国内，目前已获批 6 款第 三代 EGFR-TKIs，其中，除了瑞齐替尼和瑞厄替尼，其他 4 款的一线适应症均已进 入国家医保。

根据公司招股书，贝福替尼与已经上市的第三代 EGFR 抑制剂奥希替尼对比， 从分子设计上避免了一个带来主要副作用的代谢物的产生，提示可能在安全性和 耐受性方面更具优势。临床试验显示，贝福替尼的腹泻副作用发生率与公布的奥 希替尼数据相比明显减少。临床前研究显示，贝福替尼对 EGFR T790M 的抑制作用 强，对野生型 EGFR 抑制较弱，选择性较强，同时在动物体内可以穿透血脑屏障进 入脑组织，提示对临床上脑转移的患者有效。在临床试验中，贝福替尼拥有在三 代 EGFR-TKIs 中较好的 PFS 数据，即在一线治疗 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌 （NSCLC）患者中，中位无进展生存期（PFS）达到了 22.1 个月；在二线治疗中， 贝福替尼的中位 PFS 同样均高于竞品。 公司与贝达药业强强联合，就贝福替尼达成商业化合作。2018年12月27日， 公司与贝达药业签订《合作协议》，由贝达药业受让 D-0316（即贝福替尼）项目中 国权益（包括中国大陆、香港和台湾）并独家在约定区域内进行产品的开发及商 业化，贝达药业将向公司支付首付款、里程碑款项和销售提成费。贝达药业是自 主研发了中国第一个小分子靶向抗癌药埃克替尼的创新药公司，根据贝达药业官 方公众号，截至 2024 年 12 月，埃克替尼自 2011 年 6 月获批上市以来，治疗了 70 多万肺癌患者，累计销售超 170 亿元。我们认为，凭借贝达药业积累的丰富市场开 发与临床应用经验，贝福替尼有望迎来快速放量。

3.格索雷塞：竞争格局良好的 KRAS G12C 抑制剂

根据数据库 COSMIC 的数据，按照发病人数全球排名前三的 KRAS 阳性癌种分别 为结直肠癌、肺癌、胰腺癌。根据弗若斯特沙利文的数据，2016 年至 2020 年，全 球主要 KRAS 突变阳性癌症的发病人数从 180.0 万人增长至 200.9 万人，并预计于 2025 年增长至 227.6 万人。按照发病人数中国排名前三的 KRAS 阳性癌种分别为肺 癌、结直肠癌、胰腺癌。自 2016 至 2020 年，中国主要 KRAS 突变癌种 的发病人数 从 42.1 万人增长至 47.7 万人，并预计于 2025 年达到 55.8 万人。KRAS G12C 突变阳性在肺癌、结直肠癌、胰腺癌及胆管癌中较为常见。根据弗若斯特沙利文的数 据，2016 年至 2020 年，全球主要 KRAS G12C 突变阳性癌症的发病人数从 27.0 万 人增长至 30.0 万人，并预计于 2025 年增长至 34.1 万人。自 2016 至 2020 年，中 国主要 KRAS G12C 突变癌种的发病人数从 3.8 万人增长至 4.3 万人，并预计于 2025 年达到 5.1 万人。 KRAS 信号传导在细胞生长及存活中非常重要，KRAS 突变阳性广泛存在于多个 高致死率癌种中，约有 30%的非小细胞肺癌患者，约有 40%-50%的结直肠癌患者及 80%-90%的胰腺癌患者存在 KRAS 突变阳性。G12C 是 KRAS 最常见的突变之一，根据 一项在 NEJM13 上发表的跨种族研究分析显示，KRAS G12C 突变发生在约 14%的非小 细胞肺癌，约 4%的结直肠癌以及约 3%的胰腺癌患者中；在中国人群中，KRAS G12C 突变发生在约 4.3%的肺癌，约 2.5%的结直肠癌患者以及约 2.3%的胆管癌患者中。

KRAS 基因负责编码并合成 KRAS 蛋白，该蛋白负责将细胞外的信号传导至细胞 核并导致细胞的生存、增殖和分化；当 KRAS 突变阳性导致蛋白持续被激活，其中 活化后的 KRAS 可激活下游通路，促使细胞不断增殖，形成肿瘤。其中包括控制细 胞生成的PI3K-AKT信号通路，控制细胞增殖的RAS-RAF-MEK-ERK信号通路以及Ral GEF 信号通路。KRAS 抑制剂通过阻止 KRAS 的活化来切断下游信号通路，从而抑制 细胞增殖。 市场竞争格局良好，国内进度前二。格索雷塞（Garsorasib）是公司自主研 发的一款 KRAS G12C 抑制剂，用于治疗带有 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌、结直 肠癌等多种癌症，根据公司 2024 年半年报，格索雷塞是国内首个自主研发并进入 临床试验阶段的 KRAS G12C 抑制剂，并在美国、澳大利亚、中国、韩国、中国台 湾等多个国家及地区开展了国际多中心临床试验。截止目前，全球范围内获批上 市的 KRAS G12C 抑制剂药物有安进（Amgen）的 Lumakras（Sotorasib）、Mirati Therapeutics 公司的 Krazati（Adagrasib）、信达生物/劲方医药的氟泽雷塞 （Fulzerasib）还有公司的格索雷塞。

国内权益授予正大天晴，2L 国内获批上市开启商业化。2023 年 8 月，益方生 物与正大天晴就 D-1553 签署《许可与合作协议》，授予正大天晴在协议期限内在中 国大陆地区对 D-1553 进行开发、注册、生产和商业化的独家许可权。格索雷塞是 国内第二款上市的 KRAS G12C 抑制剂，产品已于 2024 年 11 月，在国内通过优先审 评审批程序附条件上市，获批适应症为适用于治疗至少接受过一种系统性治疗的 KRAS G12C 突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。本次获批的最新结果 已于 2024 年 WCLC 公布，截至 2024 年 5 月 17 日，共有 123 例患者入组并接受了 600mg 每日两次（BID）格索雷塞的治疗，中位随访时间为 12.29 个月，受试者的 客观缓解率（ORR）为 52.0%，疾病控制率（DCR）为 88.6%，中位无进展生存期 （PFS）为 9.1 个月，中位总生存期（OS）为 14.1 个月，进一步肯定了格索雷塞 在该患者人群中的临床价值。 1L 联用方案推进中，口服依从性优势明显。2024 年 6 月，格索雷塞联合应世 生物 FAK 抑制剂 Ifebemtinib（IN10018）在 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌一线 治疗的 Ib/II 期研究结果入选 2024 年美国 ASCO 会议，在 31 名可评估患者中 ORR 达到 90.3%，DCR 达到 96.8%，DOR、PFS 和 OS 尚未成熟；Ifebemtinib 与格索雷塞 联合应用的整体安全性与各自单药治疗一致，大多数与治疗相关的不良事件（AEs） 为 1 级或 2 级。我们认为，基于双口服小分子的服药优势，有望形成依从性的优 势。

4.D-0502：口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）

乳腺癌广阔市场，口服小分子进度领先。乳腺癌在女性中属于第一大恶性肿 瘤（约占女性新发癌症总数的 25%），严重威胁全球女性健康。世界卫生组织国际 癌症研究机构（IARC）发布 2020 年最 新数据，乳腺癌在全球范围内已经超越肺癌 成为第一大癌症。根据弗若斯特沙利文提供的数据，全球乳腺癌患者从 2016 年的 200 万人增长到 2020 年的 226 万人，期间的复合年增长率为 3.1%，并预计于 2025 年达到 247 万人。2015 年，全球乳腺癌 5 年患病人数为 754.5 万人，在 2019 年达 到 774.1 万人，复合年增长率为 0.6%。预计全球乳腺癌的 5 年患病人数将继续增 长，到 2024 年和 2030 年将分别达到 798.1 万人和 825.0 万人。 根据中国国家癌症中心发布的数据，中国每年新发乳腺癌患者从 2016 年的 31 万人增长到 2020 年的 34 万人。根据弗若斯特沙利文分析，随着乳腺癌早诊早筛 的推行，预期未来乳腺癌新发患者人数会持续增加，并预计于 2025 年达到 36 万 人。根据弗若斯特沙利文提供的数据，2015 年，中国乳腺癌 5 年患病人数为 95.9 万人，在 2019 年达到 115.0 万人，复合年增长率为 4.6%。预计中国乳腺 癌的 5 年 患病人数将继续增长，到2024年和2030 年将分别达到139.9 万人和168.8 万人。 2016 至 2020 年，中国乳腺癌药物市场从 300 亿元增长至 507 亿元，预计将于 2025 年增长至 818 亿元。 根据中国临床新医学的数据，HR+/HER2−乳腺癌约占所有乳腺癌的 70%。 ER（雌激素受体）和 PR（孕激素受体）可以合称为 HR（激素受体）。根据中国 抗癌协会 2020 年发布的《中国乳腺癌诊疗指南》，乳腺癌可按分子分型进行药物 治疗。对于所有 ER/PR 阳性的患者应采用内分泌治疗。《中国临床肿瘤协会 （CSCO）乳腺癌诊疗指南（2021 版）》相较于 2020 版，新增推荐氟维司群 +CDK4/6 抑制剂用于 ER 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌一线治疗，同时强调 III 期 的 FACLON12 研究证实，未经内分泌治疗（一线治疗）的 ER 阳性、HER2 阴性 晚期患者，氟维司群较第三代 AI延长无疾病进展时间，差异具有统计学意义。

SERD 抑制剂氟维司群临床数据出色，给药方式限制临床应用。同时，SERD 靶 向药也是美国 ER 阳性、HER2 阴性乳腺癌患者主要治疗方案。自《美国国立综合癌 症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南（2018 版）》将氟维司群单药或联合 CDK4/6 抑制剂方案作为 I 类证据推荐用于 ER 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌一线治疗和二线 治疗以来，氟维司群单药以及氟维司群与 CDK4/6 抑制剂联用凭借出色的临床数据， 已成为治疗经内分泌治疗后进展的 ER 阳性、HER2 阴性乳腺癌的主要治疗方案。 氟维司群是由阿斯利康研发的 SERD 靶向药，于 2002 年在美国获批，2010 年在中 国获批，通常是作为芳香化酶抑制剂（AI）治疗无效后的二线治疗，然而其肌肉 注射的给药方式和低生物利用度限制了其在临床上的使用。 口服 SERD 研发难度高，D-0502 处于国内第一梯队。Taragarestrant（D-0502） 是公司自主研发的一款口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），用于治疗雌激素受 体（ER）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的乳腺癌，单药在国内正在 进行 III 期注册临床试验，联用 CDK4/6 抑制剂的适应症在临床一期。目前全球仅 有一款口服 SERD 抑制剂艾拉司群 Elacestrant 于 2023 年 1 月被美国 FDA 批准上 市。口服 SERD 靶向药的研发难度较高，公司通过对蛋白与小分子共晶结构的充分 论证找到可以有效增加活性的研发方向，同时借助计算机辅助药物设计的平台和 药代动力学模型，推算出导致 SERD 小分子在人体内代谢较快的可能位点，从而帮 助解决口服 SERD 靶向药生物利用度较低的问题；D-0502 是中国公司中第一个在美 国进入临床试验阶段的口服 SERD 抑制剂，目前单药在国内正在进行 III 期注册临 床试验， 进度在国内产品中居第一梯队。 雌激素与其受体（ER）结合后，受体经历构象变化，形成二聚体；二聚体能 够进入细胞核，并与靶基因启动子中的雌激素应答元件（ERE）结合从而启动基 因转录，并促进细胞增殖。SERD 可以与雌激素竞争结合雌激素受体（ER），一方面 通过阻止 ER 二聚体阻断和靶基因 ERE 结合；另一方面 SERD 和 ER 结合形成的不同 的二聚体构象，从而被细胞内蛋白降解系统的泛素酶识别，加速 ER 蛋白的降解， 降低了细胞内 ER 的浓度。

2L D-0502 早期临床效果优异，安全性良好。2023 年 12 月，D-0502 治疗 ER 阳性、HER2 阴性乳腺癌 Ib 期研究结果以口头报告加讨论的形式亮相 2023 圣安东 尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）。结果显示，D-0502 单药治疗在 ER 阳性、HER2 阴性 的女性乳腺癌患者中安全性良好，初步展现出了抗肿瘤效果，其中 CBR 为 47.1%， ORR为15.7%；在与氟维司群CONFIRM研究相似的受试者中，中位PFS为7.4 个月。 亚组分析显示在携带 ESR1 突变的受试者中，中位 PFS 为 10.1 个月，艾拉司群则为 3.8 个月。 1L 联用 CDK4/6 抑制剂已成一线治疗标准，口服 SERD 有望推至前线。在 HR+/HER2−乳腺癌治疗方面，CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗已成为一线标准治疗 方案，CDK4/6 抑制剂与内分泌治疗协同增效，极大地改善了 HR+晚期乳腺癌患者预 后。同样的，CDK4/6 抑制剂联用 SERD 抑制剂也在临床推进中，根据医药魔方 2022 年的报道，阿斯利康的 SERENA-6 研究，预计纳入 302 例患者，旨在评估口服 SERD camizestrant联用CDK4/6抑制剂(哌柏西利或阿贝西利)一线治疗可检测到ESR1 突 变的 HR+转移性乳腺癌患者的疗效和安全性，该适应症已被美国 FDA 授予快速通道。 公司已经验证了 D-0502 与 CDK4/6 抑制剂联合用药具有协同作用，并已经推进至一 期临床阶段。

5. D-0120：潜在同类最优的 URAT1 抑制剂

临床存在未满足需求，潜在出海可能。高尿酸血症及痛风是一种由于嘌呤代 谢紊乱引起的代谢异常综合征，因血尿酸超过其在血液或组织液中的饱和度在关 节局部形成尿酸钠晶体并沉积，而诱发局部炎症反应和组织破坏的症状；尿酸钠 晶体可在肾脏沉积引发急性肾病、慢性间质性肾炎或肾结石，称之为尿酸性肾病。 高尿酸血症及痛风的常见症状是关节 肿胀、疼痛，从脚部开始，再到手指关节或 手腕等部位，随着病情加重，疼痛可遍布全身。高尿酸血症及痛风是影响多系统 的全身性疾病，严重的高尿酸血症及痛风会导致慢性肾病、高血压、心脑血管疾 病及糖尿病等疾病。高尿酸血症及痛风是一个连续、慢性的病理生理过程，其临床表现具有显著的异质性，因此，对高尿酸血症及痛风的治疗管理也应是一个连 续的过程，需要长期的病情监测和用药。 全球范围内，高尿酸血症及痛风的患病人数呈逐年上升趋势，预计全球高尿 酸血症及痛风患病人数将在 2030 年达到 14.2 亿人。考虑到中国未来的人口增长 趋势和患病率的升高，预计中国的高尿酸血症及痛风患病人数会在 2030 年达到 2.4 亿人。根据公司招股书，痛风在全球的患病率和患病人数逐年上升，全球痛 风药物市场规模整体呈上升趋势；从 2016 年的 28 亿美元下降至 2020 年的 26 亿美 元，复合年增长率为 1.8%。由于 2020 年整体受新冠疫情影响，新冠以外的医疗服 务需求和供应均受到一定影响，2020 年市场有所调整，但之后将继续稳步上升。 全球痛风药物市场规模预计在 2030 年达到 77 亿美元。由于生活水平的提高和饮食 习惯变化，痛风在中国的发病率呈快速上升趋势，因此中国痛风患病人群逐年上 升，对应药品市场规模呈上升趋势。尤其在新型尿酸盐转运体 1（URAT1）药物上 市后，中国痛风药物市场将快速增长，预计该市场规模将在 2030 年增至 108 亿元。

慢性痛风的主要两种治疗手段为抑制尿酸的生成和促进尿酸排泄： 第一类名为黄嘌呤氧化酶抑制剂的一线治疗药物，例如别嘌醇和非布司他， 通过抑制黄嘌呤氧化酶来减少尿酸的产生。非布司他适用于肾功能不全患者，但 因其潜在的心血管风险，在欧洲及美国市场多推荐仅在别嘌醇不耐受或疗效不佳 时使用非布司他。部分患者对于别嘌醇会有超敏反应，过敏表现为急性皮疹，并 伴有发热、淋巴结肿大等症状，因此使用别嘌醇前需要检测 HLA-B5801 基因，但检 测费用高达 2,000 元/次。 第二类一线治疗药物苯溴马隆是一种尿酸盐转运体 1（URAT1）抑制剂，通过 抑制肾小管尿酸重吸收来促进尿酸排泄。苯溴马隆在欧洲因其有引起爆发性肝坏 死的案例而被退市；在美国，苯溴马隆从未批准上市。但中国仍然使用苯溴马隆 作为慢性痛风的一线治疗用药，建议在使用过程中密切检测肝功能。

安全性和耐受性良好，治疗剂量窗口较大。D-0120 是公司自主研发的 一款尿酸盐转运体 1（URAT1）抑制剂，用于治疗高尿酸血症及痛风， 目前在国内已经进入临床 IIb 期，进度位居全国前列。 根据临床前研究和临床试验数据显示，D-0120 对 URAT1 的抑制作 用较强，在人体给药后能显著降低血液中尿酸水平，并且治疗效果随 剂量增加而增加。在 I 期临床试验中，D-0120 产品单剂量从 5 mg 到 40 mg 的给药区间内在人体内显示出较好安全性和耐受性，提示治疗剂量 窗口较大。 在安全性方面，大多数与该产品相关的不良事件为1、2级， 显示出良好安全性和耐受性；在有效性方面，IIa 期临床试验结果显示 出了优良的降尿酸效果，在每日给药 4 mg 剂量下患者的血尿酸达标率 为 80%。 另外，D-0120 产品与非布司他的联合用药具有协同降尿酸作用， 且联用效果比单药效果明显增强。同时，临床研究还显示 D-0120 与非 布司他的联合用药未影响两种药物的血药浓度，没有增加毒性和副作 用，显示出上述两种药物没有相互作用。根据公司 2024 半年报，目前 D-0120 正在中国进行一项多中心、随机、平行对照 IIb 期临床试验， 该试验于 2022 年 9 月入组首例受试者，目前临床试验正在按计划进行 中。

海外仍有较大的未满足临床需求，产品存在出海预期。目前在全 球范围内获批使用的 URAT1 抑制剂主要包括苯溴马隆、丙磺舒、雷西 纳德和多替诺雷。苯溴马隆在美国未获 FDA 批准上市，在欧洲上市后 因肝脏毒性被撤市；丙磺舒在患者服用初期会显著增加肾脏中尿酸含 量，增加肾结石和其他肾脏疾病的风险；雷西纳德 2015 年 FDA 获批上 市后由于肾脏毒性被黑框警告，并于 2019 年撤市。因此，痛风患者对 新型安全的促尿酸排泄药物有较大的未满足临床需求。D-0120 是中国 公司中第一个在美国进入临床试验阶段的 URAT1 抑制剂，在美国 D0120 与别嘌醇联合用药研究进入临床 II 期。公司于 2023 年 4 月在美 国启动了 D-0120 与别嘌醇联合用药的 II 期临床试验，目前也正按计 划进行中。

6.D-2570：TYK2 选择性抑制剂，潜在的全球 BIC 分子

银屑病是一种遗传与环境共同作用诱发的免疫介导的慢性、复发 性、炎症性、系统性疾病，临床表现为鳞屑性红斑或斑块，局限或广 泛分布。该疾病发病机制尚不完全清楚。值得注意的是，除了皮肤症 状外，中重度银屑病患者可合并其他相关疾病如代谢综合征、心血管 疾病等。 根据第一财经，我国银屑病患病率约为 0.47%，有近 700 万患者深 受疾病困扰。据弗若斯特沙利文报告，中国银屑病药物市场规模到 2025 年有望达到 32.55 亿美元，预计在 2030 年接近百亿美元。根据 World Psoriasis Day consortium 相关数据，截至 2022 年，全球有超 过 1.25 亿人患有银屑病，占总人口的 2%-3% 。 根 据 PrecedenceResearch 预测，2023 年美国银屑病治疗市场规模估计为 86.2 亿美元，预计到 2034 年将达到 205.3 亿美元。

银屑病是一种遗传与环境共同作用诱发的免疫介导的慢性、复发 性、炎症性、系统性疾病。随着对银屑病发病机制的深入研究，以银 屑病分子为靶点的治疗药物已逐渐成熟并进入临床。TYK2 是一种细胞 内信号激酶，介导 IL-12、IL-23 的信号传导以及 I 型 IFN 驱动的应答， 但不介导有其他激酶介导的细胞因子应答。因此，靶向 TYK2 的抑制剂 可能通过不同的信号通路来最大程度地减少潜在的不良反应。

2022 年 9 月，FDA 批准 BMS 的氘可来昔替尼片（Deucravacitinib/Sotyktu） 上市，用于治疗中度至重度银屑病，并无 JAK 抑制剂中常见的安全警告。区别于其 他靶向 JAK 蛋白的 JAK 抑制剂，TYK2 抑制剂通过阻断 TYK2 蛋白及其介导的细胞信 号而发挥作用。TYK2 信号参与多种免疫相关疾病的病理生理过程，如银屑病、狼 疮和炎症性肠炎（IBD）等，因此，该类抑制剂有望成为抑制银屑病、银屑病关节 炎、克罗恩病（UC）和红斑狼疮（SLE）等自身免疫性疾病导致的过度炎症的广泛 选择。先前，出于安全性隐忧，FDA 要求托法替尼只能用于对常规药物无效或不能 服用的患者。 国内二期临床数据优秀，潜在 BIC 分子。D-2570 是公司自主研发的一款靶向 TYK2 的新型口服选择性抑制剂，用于治疗银屑病等自身免疫性疾病。根据公司 2024 年半年报，D-2570 为靶向 TYK2 假激酶结构域的新型抑制剂，可以减少产生与JAK1-3 抑制剂相关的毒性。与同类 2023 年在美国获批上市的氘可来昔替尼片（Deucravacitinib/Sotyktu）相比，D-2570 对 JAK1 的选择性更好，预计在临床上会有更大的安全窗口。根据公司 2024 年 12 月的公告，公司 2023 年 12 月启动了针对银屑病的 II 期临床试验，并于 2024 年 12 月完成针对银屑病的 II 期临床试验，并取得了积极的临床试验结果： 每日一次口服低、中、高剂量 D-2570 的患者，12 周后 PASI 75 应答率为 85.0%-90.0%，显著高于安慰剂组（12.5%），达到主要终点。 三个剂量组 PASI 90 应答率为 70.7%-77.5%，安慰剂组为 5.0%。PASI 100 应 答率为 39.0%-50.0%，安慰剂组为 2.5%。sPGA 0/1 应答率为 80.5%-87.5%，安慰 剂组为 20.0%。相比安慰剂组，各组的所有疗效指标均具备显著的统计学差异（P ＜0.001） D-2570 的各个剂量组均显示出良好的耐受性和安全性，治疗期间出现的不良 事件和不良反应绝大部分为轻中度，总体发生率略高于安慰剂组，未出现严重不 良事件（SAE）。与同类 TYK2 抑制剂安全性特征相类似，未观察到新出现的安全性 信号。

有望复制 MNC 适应症拓展方向，出海潜力巨大。BMS、武田制药与Ventyx等正 在基于 TYK2 抑制剂开展广泛的临床项目，包括银屑病关节炎 (PsA)、系统性红斑 狼疮(SLE)、溃疡性结肠炎(UC) 和克罗恩病（CD）等。根据中国医药创新促进会 网站，2022 年 12 月，武田与 Nibmbus 就 TYK-2 变构抑制剂-TAK-279 达成一笔总 金额 60 亿美元的合作（首付款 40 亿美元），我们认为，基于 D-2570 优异的临床数 据，有望出海并与跨国药企展开深度的商业化合作。

编辑：火腿肠