2025年降脂药行业研究：庞大患者群体，前沿靶点迎来新突破

血脂行业概览：患者众多，市场庞大

LDL-C是ASCVD致病危险因素

血脂是血清中的胆固醇、甘油三酯（TG）和类脂（如磷脂）等的总称，与临床密切相关的血脂主要是胆固醇和TG。血脂不溶于水，必须与特殊的蛋白质，即载脂蛋白（Apo），结合形成脂蛋白才能溶于血液，被运输至组织进行代谢。脂蛋白分为乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、中间密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL），高密度脂蛋白（HDL）以及Lp（a）。非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）是指除去HDL以外其他脂蛋白中含有的胆固醇总和，代表的是“坏”胆固醇。 以动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD） 为主的心血管疾病（CVD）是我国城乡居民第一位死亡原因，占死因构成的40%以上。目前已证实，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是ASCVD的致病性危险因素。 依据ASCVD危险分层进行不同强度干预是血脂管理的核心策略，ASCVD总体风险评估是血脂管理决策的基础。血脂异常的临床分类可分为高胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合型高脂血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症，而血脂水平是否达标要依据ASCVD风险的不同来判断。

我国血脂异常人数众多，高血脂人数约1亿人

中国成人血脂异常患病率近年来一直维持在较高水平。2018年全国调查结果显示，≥18岁成人血脂异常总患病率为35.6%，与2015年全国调查的血脂异常患病率相比依然有所上升。根据银华康龄健康管理公众号《中国居民营养与慢性病状况报告2020》数据，我国血脂异常人口有2亿人，高血脂人群约1亿人。2014~2019 年China-PEACE MPP 项目调查结果均显示，我国成年居民血脂异常的主要类型是低HDL-C血症和高TG血症。 根据nature文章显示，中国人群自1980-2018这近40 年间，非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-c）水平增长最快的国家。

LDL-C是降脂治疗首要靶点

降脂目标：LDL-C 是降脂治疗的首要靶点。LDL-C达标后，非HDL-C为次要干预靶点。LDL-C和非HDL-C达标后TG仍高（≥2.3mmol/L）的ASCVD高危及以上患者，可同时采用二十碳五烯酸（EPA）治疗以进一步降低ASCVD风险。LDL-C降幅越大，持续时间越长，ASCVD风险下降越多。

ApoB是所有致动脉粥样硬化脂蛋白的主要结构蛋白，是低密度脂蛋白（LDL） 受体的主要配体。通常，每一分子的致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒中均有1个ApoB分子，且ApoB不能在各脂蛋白颗粒间自由交换，因此ApoB较LDL-C和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）更能精确地反映出血液中致动脉粥样硬化脂蛋白的颗粒数。

降脂策略：在无ASCVD的人群中，当生活方式干预3个月后不能达到降脂目标时，应考虑加用降脂药物。他汀类药物是降胆固醇治疗的基础，推荐起始使用常规剂量或中等强度他汀类药物。当LDL-C不能达标时，可联合使用非他汀类降脂药物，如胆固醇吸收抑制剂或/和前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制。对于ASCVD超高危患者，可考虑直接联用他汀类药物和PCSK9抑制剂，以保证患者 LDL-C 早期达标。

降TG策略：TG升高与不健康生活方式及饮食密切相关，运动和控制饮食可有效降低TG。饮酒是TG升高的非常重要的因素，TG升高的个体更需要严格限制酒精摄入。降低TG的药物主要包括贝特类、ω-3多不饱和脂肪酸（ω-3脂肪酸，指高纯度医用处方级）及烟酸类药物。

PCSK9：成熟靶点，竞争格局较差，关注新技术路线

PCSK9：靶点已验证，竞争较激烈

PCSK9是由PCSK9基因编码的丝氨酸蛋白酶，主要由肝脏产生。 PCSK9与肝细胞表面的LDL受体 (LDL-R)结合，使LDL-R降解，血浆LDL-C水平升高，PCSK9抑制剂可以达到降低LDL-C水平的目的。

目前上市的靶向PCSK9的药物主要包含单抗和siRNA两种机制。PCSK9单克隆抗体可在循环中结合肝细胞/肝细胞外组织产生的PCSK9蛋白，阻止其与LDLR结合，并减少LDLR分解代谢，从而降低循环LDL-C水平。而PCSK9 siRNA的作用机制主要是N-乙酰半乳糖胺糖基（GalNAc）共轭的PCSK9 siRNA通过与去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合进入肝细胞，进而通过RNA干扰机制降解PCSK9 mRNA，减少肝脏中PCSK9产生。

PCSK9靶点重点关注新技术路线。（1）反义核苷酸ASO：阿斯利康AZD8233的ETESIAN Ⅱb期剂量范围试验结果显示，与安慰剂相比，AZD8233可显著降低PCSK9及LDL-C水平73%~79%，这是迄今为止报道的所有PCSK9靶向药物中可使LDL-C水平降低最高的药物。（2）靶向PCSK9环肽疗法：Ⅱb期多中心随机安慰剂对照研究显示，在ASCVD患者中，MK-0616治疗第8周LDL-C水平自基线变化显著优于安慰剂。第8周，MK-0616各剂量治疗组的LDL-C水平较基线变化显著优于安慰剂组（降幅：41.2%~60.9%）。（3）靶向PCSK9的疫苗：目前，AT04A和AT06A两种疫苗已进行I期临床试验，患者在0、4或8周时进行首次免疫接种，在随后的第60周接受加强针免疫。（4）PCSK9基因编辑技术：通过CRISPR–Cas基因编辑技术可实现PCSK9的永久抑制。在食蟹猴模型中，已成功通过CRISPR–Cas碱基编辑技术引入PCSK9功能缺失突变。2024年8月，尧唐生物与信立泰对PCSK9靶点的碱基编辑药物YOLT-101达成战略合作（总交易金额近10.35亿人民币）。

诺华长效降脂药Leqvio逐季加速放量

作为全球首款上市的siRNA降血脂药物，Inclisiran的作用靶点为编码前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9） 的mRNA。PCSK9是肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶，可与低密度脂蛋白受体（LDL-R）结合并使其降解，减少LDL-R对血清中LDL-C的清除。 Inclisiran与单抗类的最大不同点在于：可直接作用于编码PCSK9蛋白的mRNA，通过RNA干扰作用降低mRNA的水平，从而减少肝脏中PCSK9的表达，因而可以达到长效的作用（半年一针）。 Inclisiran于2021年12月获FDA批准，2023年8月获得NMPA批准，从销售数据来看，Inclisiran呈现逐级加速趋势，2024Q3销售额达1.98亿美元。

Lp（a）：降脂新靶点，MNC积极布局

新靶点Lp（a）：与心血管疾病风险直接相关

流行病学和遗传学数据表明，脂蛋白(a)（Lp(a)）在动脉粥样硬化性心 血管疾病和主动脉狭窄中起着因果作用，Lp(a)水平的增加与心血管疾 病风险的增加直接相关。脂蛋白(a)浓度几乎完全由遗传决定，不受传 统心血管风险降低方法的影响，包括生活方式改变和他汀类药物。在 中国，约有20%人群的Lp(a)水平异常，但目前市场上尚无批准用于降 低Lp(a)水平的药物。Lp(a)由低密度脂蛋白（LDL）样颗粒和载脂蛋白 a [Apo(a)] 组成，两者以二硫键共价结合，因此，阻止Apo(a)的生成 就能降低脂蛋白(a)水平。

降脂新药研发进展：关注国内恒瑞、石药、京新药业

目前全球Lp（a）在研药物中诺华的pelacarsen、安进的olpasiran和礼来的lepodisiran处于临床三期，此外礼来的小分子药物muvalaplin目前完成临床Ⅱ期试验近期亦有数据读出。

Lp（a）靶点或有授权预期。2024年10月阿斯利康和石药集团达成独家授权协议，推进开发一款临床前创新小分子脂蛋白(a) (Lp(a)) 抑制剂。根据协议，阿斯利康将获得石药集团临床前候选小分子药物YS2302018，一款口服脂蛋白(a)抑制剂，用于开发新型降脂疗法，以及用于多种心血管疾病的单一疗法或联合疗法，包括与口服小分子PCSK9抑制剂AZD0780联用。国内关于Lp（a）小分子药物专利布局企业主要包括恒瑞医药和京新药业等。

其他靶点：CETP、APOC3和ANGPTL3

降脂药其他靶点-CETP：成药性较为确定

CETP靶点：血浆中胆固醇主要以胆固醇酯的形式存在，人类体内存在的CETP是由肝脏分泌的血浆糖蛋白，介导胆固醇酯和甘油三酯在高密度脂蛋白（HDL）、LDL中相互转换，CETP通常将胆固醇酯从HDL转运至LDL，抑制CETP活性有助于升高HDL水平，降低LDL水平。HDL有助于胆固醇逆向转运（即将胆固醇从外周组织转移至肝脏清除），同时具有抗炎、抗血栓、抗氧化和抗动脉粥样硬化作用。流行病学研究表明，低HDL-C水平与ASCVD风险相关，因此CETP抑制剂有望降低ASCVD疾病发生风险。

曾有四款CETP抑制剂进入后期临床阶段，均为大型跨国企业（辉瑞、罗氏、礼来和默沙东）开发，但多因安全性问题或疗效不佳等原因研发受阻处于Inactive状态。（1）辉瑞Torcetrapib：疗效差、脱靶毒；（2）罗氏Dalcetrapib：对LDL-C和ApoB↓小，类似吃了安慰剂；（3）礼来Evacetrapib：↓ApoB差，随访时间短，高血压+CRP↑；（4）默沙东Anacetrapib：有疗效，但亲脂，长期残留体内。

ANGPTL3和APOC3共同解决难治性血脂异常问题

ANGPTL3靶点和APOC3靶点可实现高脂血症和心血管相关疾病的完整治疗。2023年6月，Arrowhead同时公布了其针对混合型血脂异常的两个临床2期试验结果（ARO-APOC3的MUIR研究和ARO-ANG3的ARCHES-2研究）。两个临床试验入组病人指标相似，且都是在第1天和第12周各给药一次，但给药剂量ARO-APOC3低于ARO-ANG3。

结果显示，（1）在第16周时，最高剂量组对各自靶标蛋白的降低能力上，ARO-APOC3显著优于ARO-ANG3；（2）对TG的降低水平上，ARO-APOC3优于ARO-ANG3；（3）对残余胆固醇的降低水平上两者相当；（4）对Non-HDL-C以及LDL-C的降低程度上，ARO-ANG3略优于ARO-APOC3。（5）HDL-C：ARO-APOC3能显著提高HDL-C的水平（升高65%），而ARO-ANG3在不同剂量下均显著降低HDL-C的含量（降低17.3%~30.6%）。

报告节选：

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