2025年医药行业肝病专题：NASH巨大市场需求待挖掘，多款新药商业化在即

患病率持续增长，肝纤维化风险高

NASH：代谢相关性肝病，长期可进展为肝硬化及肝癌

NASH：代谢相关性肝病。非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）是遗传易感个体由于营养过剩和胰岛素抵抗引起 的慢性进展性肝病，疾病谱包括非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver, NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis, NASH）及其相关纤维化和肝硬化。NAFLD患者起病隐匿且肝病进展缓慢，轻度的NAFLD没有明显症状，但随着疾病进展，可能会出现乏力、 腹胀、右上腹不适或疼痛等症状，随着病情的继续恶化，患者可能会出现慢性肝炎、肝纤维化和肝硬化等疾病症状，如恶心、厌油腻、食欲减退 等。此外，NAFLD还与代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、动脉硬化性心血管疾病 以及结直肠肿瘤等的高发密切相关。随着肥胖和MetS的流行，NAFLD已成为我国第一大慢性肝病和健康体检肝脏生物化学指标异常的首要原因。

NAFLD：全球患病率快速增长，我国最常见的慢性肝病

全球NAFLD患病率增长迅速：根据Younossi等的荟萃分析，全球NAFLD的患病率在过去三十年中增加了50%以上，从1990-2006年的25.26% 增加到2016-2019年的38.2%；不同地区患病率有所差异，全球NAFLD总体患病率最高的是拉丁美洲（44.37%），其次是中东和北非、南亚、 东南亚等地区，最低的是西欧（25.10%）。

NAFLD成为我国最常见的慢性肝病。在中国，NAFLD的患病率在2008-2018这十年间快速增长，另外由于生活方式的改变以及针对病毒性肝炎 的有效疫苗接种策略的实施，晚期肝病及其并发症的病因发生变化，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为我国最常见的肝脏疾病。中国的 NAFLD患病率从21世纪初的23.8%上升至2018年的32.9%。

发病与代谢综合征紧密相关，肥胖是最大风险因素

NASH的发病机制是涉及饮食、肠道微生物群、各种代谢器官（例如胰腺、脂肪组织和骨骼肌）和免疫系统的高度复杂的过程， 而饮食诱导的肥 胖是驱动NAFLD和NASH的最大风险因素之一，随着肥胖和2型糖尿病(T2DM)的流行，全球NAFLD患病率和发病率不断增高，并且NAFLD与代 谢综合征（MetS）和T2DM互为因果，共同促进动脉硬化性心血管病、慢性肾脏病、肝脏失代偿，以及肝细胞癌等恶性肿瘤的发病。我国NASH 患者常常合并其他代谢疾病，如肥胖、二型糖尿病、高血压、高血血脂症等。

疾病进展速度快，纤维化难以逆转

相较于 NAFLD， NASH 的危害在于患者肝纤维化速度更快，平均每个阶段的进程为 7 年（NAFLD 为 14 年）。大约 20%的 NAFLD 会发展成 为 NASH，而约 20%的 NASH 患者可能在 3-4 年时间内进一步发展成为肝硬化患者。尽管肝纤维化在早期可以逆转，但随着纤维化程度的加深， 逆转的难度增加。对于晚期肝纤维化或肝硬化，逆转的可能性较低。NASH相关肝硬化患者每年有1.5%-2%的风险发展成为肝癌，对患者心理及 生理均造成巨大影响和压力。 因此，介入并治疗 NASH，对减轻公共卫生负担具有重要意义。

疾病负担沉重，潜在市场巨大

据弗若斯特沙利文分析， 2020 年全球 NAFLD患病人数达17.6亿人，至2030年患病人数将增加至24.3亿人；中国NAFLD/NASH患病人数也呈 现快速增加趋势，2020年我国NAFLD患者约1.93亿人，至2030年患病人数将增加至2.78亿人。

尽管患者群体庞大， 然而目前全球仅一款药物 Saroglitazar 在印度获批上市（2020）、一款药物Resmetirom在美国获批上市（2024），大量 NASH 患者面临无药可医的窘境。NASH 相关药物研发至今近 40 年，但多家国际药企巨头在此折戟沉沙， 主要原因包括：1）NASH 发病机理 复杂，且肝部是代谢中枢，缺乏有效且安全的靶点；2）FDA对临床终点的认定较严格，且需要肝穿刺的病理学评价。

现有诊疗手段较少，存在巨大未满足临床需求

NAFLD诊断：排除其他病因， 合并代谢综合征，组织活检是诊断金标准

诊断NAFLD基于3个标准：（1）影像学诊断脂肪肝和/或肝活检发现≥5%肝细胞大泡性脂肪变性；（2）存在1项及以上MetS（MetSmetabolic syndrome, MetS）组分；（3）排除过量饮酒、营养不良、肝豆状核变性等可能导致脂肪肝的其他原因。

脂肪病变是重要特征。病理学上显著肝脂肪变和影像学诊断的脂肪肝是NAFLD的重要特征，肝脂肪变及其程度与肝脏炎症损伤和纤维化密切相关， 并可预测MetS和T2DM的发病风险。临床上B型超声显像是影像学诊断脂肪肝以及筛查和监测HCC的首选方法。

肝组织活检是NASH诊断金标准。NAFLD患者MetS、血清ALT和细胞角蛋白-18水平持续增高，提示NAFLD患者可能存在NASH，但仍需进一步 的肝活组织检查结果证实，这是诊断NASH的金标准。肝活组织检查可准确评估肝脂肪变、肝细胞损伤、炎症坏死和纤维化程度。肝脂肪变、气 球样变和肝脏炎症合并存在是诊断NASH的必备条件。

NAFLD治疗：多学科协作，减重、防治MetS及缓解NASH

NAFLD核心治疗思路：NAFLD的治疗需要多学科协作，治疗对策为减少体质量和腰围、改善IR、防治MetS和T2DM、缓解MASH和逆转纤维化。 所有NAFLD患者都需通过健康宣教改变不良生活方式，并存在代谢心血管危险因素和肝损伤时需要应用相关药物干预。减重呈剂量依赖方式改善 NAFLD患者代谢紊乱和肝损伤，减肥药、调脂药、降压药、降糖药、抗血小板聚集药的选择需兼顾心血管、肾脏和肝脏获益，并关注肥胖-代谢 相关肿瘤的预防。即使患者已发生肝硬化也应强化代谢心血管危险因素及其相关疾病的药物治疗。符合相关手术指征的NAFLD患者可以考虑代谢 手术和肝移植手术。

药物治疗：现有药物疗效、安全性有限，缺乏对症治疗药物

药物治疗：分为针对MetS和针对肝脏损伤及NASH的药物。鉴于NAFLD是肥胖和MetS累及肝脏的表现，治疗NAFLD的首要目标为减肥和改善IR (insulin resistance，胰岛素抵抗)，预防和治疗MetS、T2DM及其相关并发症，即针对MetS进行治疗；次要目标为减少肝脏脂肪沉积，对于 NASH和脂肪性肝纤维化患者还需阻止肝病进展，减少肝硬化、HCC及其并发症的发生。因此NAFLD的治疗药物分为针对MetS的治疗药物，其 中吡格列酮、SGLT-2i、GLP-1Ri等药物能在一定程度上缓解NASH，但不可逆转纤维化。另外还有针对肝损伤以及NASH的治疗药物，目前 NASH治疗药物疗效不足、副作用明显，临床缺乏安全有效的对症治疗药物。

在研新药：GLP-1R、THR-β、FGF21等靶点进度领先

在研新药众多，以GLP-1R、THR-β、FGF21为主

在研新药众多，超80个产品在临床2/3期。根据医药魔方数据，截至2024年12月9日全球共有199款新药开展NASH适应症的临床试验，目前共3 款产品获批上市，赛格列扎、瑞司美替罗、熊去氧胆酸+水飞蓟素分别仅在印度、美国与埃及获批上市，此外16款产品位于临床3期，66款产品 正在开展临床2期试验，罗氏、礼来、药明康德、中国生物制药等国内外大药企均有布局。

靶点较多，以GLP-1R、FXR、THR-β为主。由于NAFLD致病机理复杂，涉及多种代谢通路，故NASH新药在研的靶点较多，前三靶点为GLP1/GLP-1R、FXR以及THR-β，此外FXR、 GLP-1/GLP-1R 、PPAR靶点进度较快，分别有12、10、8款产品位于2期临床及以上。

GLP-1R：多款单/多靶点激动剂产品在研，调节代谢实现NASH缓解

GLP-1（Glucagon-like peptide 1，胰高血糖素样肽-1）受体激动剂是内源性GLP-1的类似物，目前获批降糖、减重适应症，其机制包括葡萄糖 依赖性刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、食欲降低和减缓胃排空，进而实现血糖控制、体重和血压显着改善，同时在临床上观察到ALT降 低以及肝脏脂肪减少，同时缺乏对肝脏上GLP-1受体的研究，因此通常认为肝脏获益可能是由其代谢调节和减重作用介导。

胰高血糖素受体（Glucagon receptor ，GCGR）激动作用的影响扩展到调节能量摄入、刺激棕色脂肪产热、通过激活脂肪分解调节脂质代谢以 及抑制脂质合成；葡萄糖依赖性促胰岛素肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）同样是肠促胰岛素，也可根据血糖水平 刺激胰岛素或胰高血糖素，因此多款靶向GLP-1R/GCGR/GIPR的激动剂正在开展NASH临床试验。

GLP-1RA：多款产品获FDA快速通道资格

由于GLP-1RA多款产品已表现出针对NASH的显著疗效，FDA对Survodutide、Efinopegdutide、Pemvidutide以及DD01给予了快速通道认定 （Fast Track Designation，FTD），此外基于Survodutide良好的2期数据，FDA给予突破性疗法认定（Fast Track Designation，FTD）。 2024年Survodutide已开启两项3期临床，一项是针对患有NASH并且中/晚期纤维化（第2或第3期）成人患者的 LIVERAGE 试验 （NCT06632444），另一项是针对患有 NASH 和肝硬化（第 4 期）患者的 LIVERAGE-Cirrhosis 试验（ NCT06632457 ），此外早期在减少 肝脏脂肪方面疗效显著的Efinopegdutide、Pemvidutide以及Efocipegtrutide预计将在2025-2026年读出在缓解肝炎及纤维化方面的进一步疗 效数据。

FXR激动剂：布局企业较多，12款产品曾开展2期临床

法尼醇X受体（Farnesoid X receptor，FXR）在肠道和肝脏中普遍存在，并且可能在炎症或纤维化中发挥作用。胆汁酸（Bile acid，BA）存在 于肝肠循环系统，影响肠道内脂类的消化吸收。BA可激活FXR，一方面带来肝脏胆汁分泌增加、合成和吸收减少，维持BA体内平衡，同时激活 FXR可通过抑制脂代谢相关酶的表达和抑制脂吸收来降低肝脏脂肪酸水平；此外，FXR激活还可通过对抗炎症以及抑制相关酶活性来改善纤维化， 因此激活FXR成为NASH新药研发的重要策略之一。根据医药魔方检索结果，截至2024年12月9日，全球范围共有19款FXR激动剂的NASH适应 症进入临床阶段，其中11款曾开展2期临床阶段。

报告节选：

编辑：火腿肠