2024年创新药专题报告：COPD治疗领域迎来新机制、新疗法

COPD患者群体庞大，疾病负担沉重

国内COPD患者数近一亿

COPD（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，慢性阻塞性肺疾病）是一类异质性疾病的统称，其特征为由气道异常（支气管炎、 细支气管炎等）和/或肺泡异常（肺气肿）所致的慢性呼吸道症状（呼吸困难、咳嗽、咳痰、急性加重），引起持续进行性加重的气流 受限（FEV1/FVC<0.7）。COPD与慢性支气管炎（气管、支气管黏膜及其周围组织的慢性非特异性炎症，症状以咳嗽/咳痰为主，或有 喘息）、肺气肿（肺部终末细支气管远端气腔出现异常持久扩张，伴肺泡和支气管破坏，而无明显纤维化）、哮喘（慢性气道炎症性 疾病，气流受限特征可变，经治疗可恢复至正常水平）等临床表现类似，但治疗策略有所不同。

COPD致病机制复杂，一般认为年龄增长、吸烟/二手烟暴露、吸入有害颗粒（如PM2.5）及呼吸道感染等可引起气道氧化应激、炎症 反应及蛋白酶/抗蛋白酶失衡等多种途径参与COPD发展。

根据2018年“中国成人肺部健康研究”对10个省市约5 万名成年人调查结果显示，我国20岁及以上成年人的 COPD患病率为8.6%，40岁及以上人群为13.7%，估算 国内COPD患者人数近一亿。

根据US CDC数据，2021年美国成年人COPD患病率为 6.5%（对应约1420万人），2011/2021年经年龄调整后 的发病率分别为6.1%/6.0%，整体患病率未发生显著变 化。其中，18-44、45-64、65-74及≥75岁人群发病率分 别为2.7%/7.9%/12.1%/13.2%；正在/曾经/从不吸烟人 群发病率分别为16.2%/7.7%/2.8%。

死亡率有所下降，但仍居主要死因前列

根据GBD 2017的一项研究，1990-2017年全球慢性呼吸系统疾病整体患病率由7.2%下降至7.1%（COPD：3.7%→3.9%，哮喘： 3.9%→3.6%）；2017年全球慢性呼吸系统疾病整体死亡率为51.2/10万，其中COPD为41.9/10万、哮喘为6.5/10万。COPD患者常面临 持续性咳嗽、咳痰、呼吸困难等症状，严重损伤患者的肺部，容易造成肺功能受损甚至呼吸衰竭。

患者肺通气功能受限，肺功能检查是诊断“金标准”

健康人一般在3秒内可将肺活量全部呼出，第1/2/3秒所呼出气量各占FVC的百分率正常分别为83%/96%/99%；COPD患者随疾病进展， 发生不可逆气流受限，需要更长时间呼出全部吸入的空气（呼气延长）。

肺功能检查是COPD诊断“金标准”，也是慢阻肺的严重程度评价、疾病进展监测、预后及治疗反应评估中最常用的指标。GOLD （Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，慢性阻塞性肺疾病全球倡议）指南推荐使用吸入支气管舒张剂后的肺功能指 标进行诊断，如FEV1 /FVC<0.7则基本确定存在持续气流受限；在明确慢阻肺诊断的前提下，再通过FEV1%预计值评估COPD严重程度， GOLD1~4级别对应FEV1%预计值≥80%、50%~79%、30%~49%及<30%患者。

全球COPD吸入制剂市场规模超百亿美元

全球COPD吸入制剂市场由GSK、AZ和BI等主导，Novartis和Chiesi亦有部分产品布局，各个企业围绕专利成分（如Novartis的茚达特 罗、GSK的维兰特罗、BI的奥达特罗疗效可维持24h）、吸入装置（如GSK的Ellipta/易纳器）、制剂技术（如GSK的原料药微粉化技术） 形成较高竞争壁垒；产品由早期的单方制剂逐步过渡至目前的二联/三联FDC（fixed dosed combination，固定剂量组合）产品为主， 患者倾向于使用便携性好、日均用药次数低的干粉吸入产品。 海外市场规模超百亿美元，具体产品来看，部分专利到期产品受到仿制药冲击销售增速放缓或下滑；吸入三联等新产品仍保持快速增 长，2024前三季度，GSK的Trelegy/全再乐实现销售20.3亿英镑（+31%），AZ的Breztri/倍择瑞令畅实现销售7.2亿美元（+53%）。

国产吸入制剂仿制药处于起步阶段

根据长风药业招股说明书，2017-2021年，中国吸入制剂市场规模从125亿元增长到195亿元（CAGR=12%），由于吸入制剂是药械组 合，仿制难度大，国内市场主要由进口产品主导；随着部分原研药物相继专利过期，国产仿制药陆续上市，预计到2025/2030年市场规 模有望达到239/276亿元。

从产品来看，按照通用名拆分，2021年前五大品种分别为布地奈德（ICS，74亿元）、布地奈德福莫罗特（LABA+ICS，18亿元）、沙 美特罗替卡松（LABA+ICS，15亿元）、特布他林（SABA，14亿元）、噻托溴铵（LAMA，14亿元），合计市场份额占比接近70%； 从剂型来看，海外市场以粉雾剂和气雾剂为主，使用场景为患者日常便携使用，国内市场以雾化混悬液剂型为主，患者更倾向于就医 后在医院、雾化中心等特定场所使用。随着更多国产长效仿制药上市以及医保支付模式转变，吸入制剂有望逐步实现国产替代，国内 医患用药习惯亦有望与国际接轨。

现有疗法存在未满足的需求

COPD维持期治疗的主要目标是减轻症状和降低未来急性加重风险，包括防止疾病进展、防治急性加重及减少病死率，现有基于支气管 扩张剂和抗炎药物为主的治疗方式虽然可改善患者的疾病症状、减缓疾病进程，但仍有部分患者容易面临难以预防急性加重、局部免 疫功能低下、未来感染风险增加等问题，甚至在接受三联疗法后仍会出现中度或重度急性加重的情况。

疗效：根据Trelegy和Breztri的Ph3临床研究，对于过去一年急性加重平均事件数在1.6~1.7次的COPD患者，使用52周三联吸入制剂后 急性加重事件年发生率降至0.9~1.1次，较仅使用LABA/ICS、LABA/LAMA分别降低15%~25%，但急性加重事件的绝对值仍较高；根 据Phreesia开展的问卷调查，约50%患者在接受ICS/LAMA/LABA三联治疗后其症状仍未得到较好控制，因此对于这类患者需要新的附 加治疗或替代治疗选择。

机制：现有的COPD稳定期维持疗法局限于LABA、LAMA及ICS等3种MoA（Mechanisms of Action，作用机制），患者选择较为有限； 对于其他药物，茶碱类化合物（抑制PDE）具有一定的治疗效果，但其代谢稳定性差且缺乏选择性，口服高选择性PDE4抑制剂/罗氟司 特可作为LABA/LAMA之外的补充，但其易导致恶心、呕吐等消化道不良反应，依从性较差。

安全性：长期使用ICS会增加发生肺炎及口腔念珠菌感染等风险；LABA常见不良反应包括窦性心律过速、肌肉震颤、头晕和头疼，罕 见不良反应包括心律失常、异常支气管痉挛以及心力衰竭人群的氧耗增加，与利尿剂等药物存在相互作用等；LAMA/LABA二联或三联 较LABA/ICS均显著增加心血管不良事件发生率（RR=1.40/1.31）。

PDE3/4：二十余年来的又一新机制吸入产品

PDE3/4：扩张气管、抑制炎症、黏液清除等多重效果

PDE（Phosphodiesterase，磷酸二酯酶）是一类能够水解细胞内第二信使（cAMP和cGMP）的酶，目前已知有11个亚型，其中 PDE4/7/8专一作用于cAMP，PDE5/6/9选择性作用于cGMP，PDE3以相似的亲和力同时作用于cAMP和cGMP（cGMP仅通过竞争性结 合进行负向调控，因此功能上亦可视作专一水解cAMP）。cAMP和cGMP对于细胞活动起着重要的调节作用，其浓度调节主要依靠腺 苷酸环化酶合成作用与PDEs水解作用之间形成动态平衡。

PDE3：主要分布于气道平滑肌，通过调节胞内cAMP浓度（β2-肾上腺素受体下游），从而影响下游PKA（蛋白激酶A）、Epac （cAMP直接激活的交换蛋白）和AKAP（A-激酶锚定蛋白），进而影响NF-κB（核因子κB）、CREB（cAMP效应元件结合蛋白）和 ERK（胞外信号调节激酶）的表达，最终增强气道平滑肌舒张，减轻炎症和气道纤维化；

PDE4：主要分布于气道平滑肌细胞以及淋巴细胞、肥大 细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒 细胞、单核细胞、上皮细胞等炎症细胞和免疫细胞中，抑 制PDE4可引起炎性细胞和免疫调节细胞内cAMP水平升 高, 从而抑制炎性细胞功能, 松弛气道平滑肌；同时能够 激活上皮细胞CFTR（囊性纤维化跨膜调节因子），进而 改善黏液纤毛清除。

生物制剂为后线难治患者带来曙光

IL-4Rα：Dupixent成为首个获批用于治疗COPD的生物制剂

2024年7月及9月，Dupixent分别于欧盟、美国及中国获批扩展适应症，作为一种附加维持疗法，用于治疗血嗜酸性粒细胞升高且症状 控制不佳的COPD成人患者。在BOREAS和NOTUS研究中，对于既往使用吸入三联仍无法控制症状人群，使用Dupixent较安慰剂中/重 度急性加重年化发生率分别降低30%/34%，使用支气管扩张剂前FEV1较基线变化分别+83/+51mL。

IL-5/IL-5R：往期临床疗效数据不显著，新Ph3临床严格限制EOS水平

GSK曾于2017年完成METREX和METREO两项Ph3临床研究，但由于疗效不显著，未得到FDA认可；2024年7月，GSK宣布Mepolizumab治疗COPD Ph3临 床MATINEE研究取得积极结果，经过2年随访，其主要终点中/重度急性加重年化发生率较安慰剂组具有统计学及临床意义，MATINEE研究共招募受试者806 人，入组患者采取了更为严格的嗜酸性粒细胞升高标准，并且患者无哮喘病史，详细临床数据预计于2025H1公布。

TSLP：在EOS高表达患者中效果显著

Ph2a （ COURSE ） 临 床 研 究 显 示 ， 在 全 人 群 中 使 用 Tezepelumab较安慰剂组中/重度急性加重年化发生率降低 17%（统计学无显著性），FEV1较安慰剂组改善55mL。 AstraZeneca/Amgen 计划于 2025H1 启 动 Tezspire 治 疗 COPD的Ph3临床研究。 EOS 水平： 对 于 嗜 酸 性 粒 细 胞 ≥ 150/300 患 者 ， 使 用 Tezepelumab相较于安慰剂组，中/重度急性加重事件年发 生率分别降低 37%/46% ， 肺功能 FEV1 水 平 分 别 改 善 63/146mL ， SGRQ （ St. George’s Respiratory Questionnaire，呼吸功能问卷）指标分别提升4.2/9.5分， 对于高嗜酸性粒细胞水平COPD患者疗效具有一致性；（注： Tezspire目前已获批作为附加维持疗法，用于治疗12岁以上 重度哮喘儿童及成人患者，并且不限制患者生物标志物水 平，如嗜酸性粒细胞或IgE等） 吸烟状态：对于不同吸烟状态人群，中/重度急性加重事件 年发生率降低幅度区别较小（22%/13%）； 安全性：安全性及耐受性特征与已获批的重度哮喘适应症 一致，最常报告（>10%）的不良事件是COPD急性加重 （12.1%）。

报告节选：

编辑：火腿肠