2024年医药生物行业专题报告：小细胞肺癌，TCE、ADC有望改写治疗范式

小细胞肺癌存在高度未被满足的临床需求

小细胞肺癌是肺癌中常见的亚型，预后较差

小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌的15%，每年在中国有约16万新发小细胞肺癌患者，在美国约有3.3万新发患者。小细胞肺癌与吸烟高度相关，肿瘤增殖速度快、转移发生早，预后较差。根据疾病发展阶段，小细胞肺癌可以分成局限期（LS-SCLC）和广泛期（ES-SCLC）两个阶段，分别约占到小细胞肺癌的1/3和2/3。

小细胞肺癌的预后较差，5年生存率不足7%。小细胞肺癌对于初始的放化疗非常敏感，但容易对化疗耐药，大部分患者因疾病复发而死亡。对于局限期患者，治疗的目的是通过放化疗手段进行治愈（仅小部分患者适合接受手术以及后续的系统性辅助治疗）；对于广泛期患者，治疗的目的是通过系统性治疗缓解症状并延长生存期，但长期的生存十分罕见。

小细胞肺癌的研究和临床取得一定的突破

小细胞肺癌的研究和治疗领域进展较为缓慢，近年来取得一定的突破。SCLC约在100年前被首次发现，并在1968年发现其神经内分泌起源且与其他肺癌有明确区分。1973年，研究发现小细胞肺癌早期就具备转移性，使得手术治疗的获益较小；所以，后续的治疗以化疗或放疗为主。1980年代，研究表明含铂化疗联合胸部放疗可以提升患者的生存期，这也成为了SCLC的基础治疗。直到2019年，依托泊苷和卡铂/顺铂（EP）的组合一直是SCLC的标准治疗；后续与免疫治疗（PD-L1单抗）的组合进一步延长了患者的生存期。2024年，一款DLL3 T细胞衔接器（TCE）获得FDA加速批准，用于二线治疗ES-SCLC患者，这也是小细胞肺癌领域取得的突破之一。

小细胞肺癌异质性强，不同亚型在临床上的意义有待进一步研究

小细胞肺癌被认为是一种神经内分泌（NE）起源的肿瘤，然而，根据一些NE细胞标志物，小细胞肺癌可以进一步划分为NE-high和NElow两大类，前者具备典型的免疫荒漠特点（免疫细胞浸润较少）。另一方面，根据一些转录因子的表达情况，SCLC可以进一步细分为SCLC-A（ASCL1高表达）、SCLC-N（NEUROD1高表达）、SCLC-P（POU2F3高表达）以及SCLC-I（上述三种转录因子均不高表达），其中SCLC-A型最为常见，约占SCLC的40~50%，并可能与较差的预后相关。这些细分的亚型，对应不同的分子标志物，可能与潜在的肿瘤治疗靶点相关，但仍需要进一步的研究和临床验证。

ES-SCLC 1L：IMpower133 & CASPIAN奠定免疫治疗的地位

IMpower133研究是一项全球多中心ph1/3研究，旨在评价阿替利珠单抗联合依托泊苷+卡铂（EC）化疗在广泛期SCLC一线治疗的疗效和安全性。阿替利珠单抗+EC组和安慰剂+EC组分别入组了201例和202例患者。中位随访13.9个月后，IMpower133研究达到主要终点，与标准化疗相比，阿替利珠单抗联合化疗的中位OS延长了2个月（12.3 vs 10.3个月，HR=0.70，95% CI：0.54-0.91）。凭借IMpower133的关键临床，FDA于2019年3月批准阿替利珠单抗ES-SCLC 1L适应症，这也是首个获批此适应症的免疫治疗。

CASPIAN研究是一项全球多中心、随机、开放的Ⅲ期临床研究，评估了PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合依托泊苷+顺铂/卡铂（EP）方案化疗在广泛期SCLC患者一线治疗中的疗效。研究共纳入了805例广泛期SCLC患者。度伐利尤单抗+EP组的中位OS为12.9个月，较EP组的10.5个月具有显著生存优势（HR=0.75，p=0.0032）。度伐利尤单抗同样获批ES-SCLC 1L适应症。

值得注意的是，免疫治疗在部分患者中获得了长期的响应，患者的3年/5年生存率大幅优于对照组。

LS-SCLC：cCRT+度伐利尤单抗有望成为新的标准治疗方案

不可手术的LS-SCLC患者目前在同步放化疗（cCRT）后没有可用的标准治疗，ADRIATIC试验是一项在cCRT后，序贯使用度伐利尤单抗±替西木单抗巩固治疗LS-SCLC的3期双盲安慰剂对照的MRCT。试验共入组730名Stage 1-3 不可手术的LS-SCLC患者，随机分配至度伐利尤单抗（n=264）、安慰剂（n=266）和度伐利尤单抗+替西木单抗（n=200）组，最长治疗周期为24个月。

第一次中期分析数据显示，度伐利尤组vs安慰剂组中所有患者均已出组，其中有33.5% vs 26.4%的患者完成了24个月的治疗，两组中各有95 vs 127名患者接受了后续的系统性抗肿瘤治疗，其中17 vs 31名患者接受免疫治疗作为首个后续的治疗。度伐利尤组vs安慰剂组的mOS分别为55.9 vs 33.4 mo，HR=0.73，p=0.0104，mPFS分别为16.6 vs 9.2 mo，HR=0.76，p=0.0161。对比安慰剂，度伐利尤单抗序贯cCRT的巩固治疗显著提升了LS-SCLC患者的OS和PFS，并在各个亚组均有一致的获益，有望成为LS-SCLC患者巩固治疗的新选择。

DLL3 TCE：Tarlatamab临床数据优秀

DLL3是靶向SCLC的理想靶点，Tarlatamab进度领先

DLL3在小细胞肺癌中有广泛的表达。DLL3（delta-like ligand 3）是一种抑制性的Notch配体，DLL3在85%的SCLC细胞表面都有表达，且在正常组织中的表达量极低；与此同时，DLL3是神经内分泌肿瘤的起源限定标志物，这使其成为治疗SCLC的理想靶点，而且适合T细胞衔接器（TCE）类药物的开发。

Tarlatamab是一款靶向DLL3的TCE。Tarlatamab/塔拉妥单抗（AMG757）是由安进研发的一款DLL3xCD3双抗，即靶向DLL3的TCE；Tarlatamab采用了安进的专利技术HLE（half-life extended） BiTE，将两段分别识别DLL3和CD3的抗体scFv片段通过柔性的多肽链相连，并与IgG的Fc片段融合以提升在体内的半衰期。2024年5月，Tarlatamab获得FDA加速批准，用以治疗含铂化疗经治的SCLC患者，成为首款获批治疗SCLC的靶向免疫类药物，同时也是首款在实体瘤中获批的TCE。

Tarlatamab治疗SCLC的安全性可控

在10mg剂量组，Gr≥3 TEAE的比例为58%，Gr≥3 TRAE的比例为29%，导致治疗终止的TRAE的比例为4%。在常见的不良反应中，占比最高的是CRS（细胞因子释放综合征）占49%，且主要为1-2级CRS，3级以上CRS发生率很低；CRS大多数发生在第一周期的第一、第二次注射过程中。整体来说，tarlatamab治疗的安全性可控。

HPN328/MK6070：早期临床展现出潜力

HPN328/MK6070是Harpoon研发的一款DLL3xCD3xAlbumin三抗，2024年3月，默沙东以6.8亿美金的对价完成对Harpoon的收购，得到这一核心资产。MK6070正在进行FIH的剂量爬坡和拓展的ph1/2临床，试验入组了SCLC和其他神经内分泌瘤患者共97人，其中3人在priming dose后出现了DLT（2mg组发生2例3级CRS，1mg组发生1例3级高血尿酸），1mg priming dose被选作剂量优化，在目标剂量组未观察到DLT，MTD未达到。所有患者中，G≥3 TRAE=26%，sTRAE=29%，导致死亡的TRAE=2%，导致试验终止的TRAE=4%；CRS发生的比例未63%，3级以上CRS的比例为3%；其中有28名SCLC患者接受1mg-12mg或1mg-24mg MK6070治疗，cORR=39%，DCR=71%。

2024年8月，第一三共以1.7亿美金的首付款从默沙东引进MK6070的日本权益。

B7-H3 ADC：领先产品进入关键临床

B7-H3是小细胞肺癌治疗的另一个热门靶点

B7-H3是一种跨膜免疫调节蛋白，在包括SCLC在内的几种肿瘤类型中过表达。在SCLC患者中，65%的患者为B7-H3过表达，与疾病不良预后有关。B7-H3在正常组织中表达量较低，这为ADC药物提供了一个较好的治疗靶点。

I-DXd在后线SCLC患者中展现出有效性

在一项I-DXd的ph1/2剂量爬坡和拓展的临床中，在剂量爬坡阶段中，共入组了22名SCLC患者，接受3.2~16.0mg/kg Q3W I-DXd治疗，I-DXd的最小有效剂量为4.8mg/kg，而12.0mg/kg的剂量被选择进行剂量拓展。这22名患者基线中位治疗线数为2线，其中100%的患者接受过含铂化疗，81.8%的患者接受过免疫治疗，22.7%的患者接受过紫杉类治疗，22.7%的患者接受过伊立替康或拓扑替康治疗。

试验对于接受≥6.4mg/kg I-DXd治疗的患者进行了有效性分析（n=21），在mFU=11.7 mo时，cORR=52.4%（11/21），其中CR=4.8%（1/21），mDOR=5.9 mo，几乎所有患者接受治疗后都出现了肿瘤缩小；患者的mPFS=5.6 mo，mOS=12.2 mo。I-DXd在后线SCLC患者中展现出有效性。回顾性分析表明，患者的B7-H3表达量与I-DXd的有效性没有明确的相关性。

安全性方面，患者的mDOT=3.9 mo，中位治疗cycle数为6.5。Gr≥3 TEAE比例为36.4%，导致停药的TEAE比例为22.7%，导致死亡的TEAE比例为4.5%（1名患者因治疗相关的5级COVID-19肺炎）。共有3名患者（13.6%）出现ILD/肺炎事件，其中1名被判定为药物相关（2级，8.0mg/kg）。常见的不良反应包括恶心、乏力、贫血、呕吐、食欲下降等。

免疫组合疗法仍在探索之中

BTLA：JS004在小细胞肺癌中读出初步数据

JS004/Tifcemalimab是君实生物开发的BTLA单抗，JS004联合特瑞普利单抗开展了多项适应症的临床试验，其中在一项临床中，共纳入43例既往治疗失败的难治性ES-SCLC患者，其中15 例（34.9%）患者既往接受过免疫治疗，19例（44.2%）患者既往接受过至少2线系统性治疗。在40例可评估的患者中，JS004联合特瑞普利单抗取得了27.5%的ORR，6.9个月的mDOR，2.8个月的mPFS和14.9个月的mOS；在20名可评估的IO初治患者中，取得了40.0%的ORR，6.9个月的mDOR，5.5个月的mPFS和9.4个月的mOS。

在2024年ASCO年会上，君实生物还披露了JS004+特瑞普利单抗+化疗在ES-SCLC 1L中的初步临床数据，在可评估的43名患者中，ORR=86.0%，mDOR=4.3 mo，mPFS=5.4 mo，mOS=NE。

TIGIT：Tiragolumab在小细胞肺癌中再次失败

Tiragolumab是罗氏开发的一款PD-L1单抗，在一项一线治疗ES-SCLC的3期临床（SKYSCRAPER-02）中，患者接受Tiragolumabvs安慰剂+阿替利珠单抗+化疗序贯Tiragolumab vs 安慰剂+阿替利珠单抗维持治疗。试验结果显示，Tiragolumab vs 安慰剂组的mPFS=5.4vs 5.6 mo，HR=1.11，p=0.3504；mOS=13.11 vs 13.14 mo，HR=1.14，p=0.2859。在阿替利珠单抗+化疗的基础上增加Tiragolumab并未带来患者获益的提升。值得注意的是，在CASPIAN试验中，度伐利尤单抗+替西木单抗（CTLA-4单抗）+化疗vs 化疗也未取得显著的生存期优势（mOS=10.4 vs 10.5 mo，HR=0.82），虽然免疫治疗使得部分患者获得了更为持久的获益（体现在OS曲线更长的拖尾），但是IO+IO的组合在ES-SCLC 1L患者中的临床获益仍有待验证。

报告节选：

编辑：火腿肠