2024年创新药专题报告之免疫疾病用药：踏时代浪潮，自免药物乘风而起

自免概况与免疫用药靶点速览

自免疾病与II型炎症有共同的成药靶点

一般临床观点中，自身免疫性疾病被定义为自身抗原免疫耐受紊乱、机体对自身抗原发生免疫反应导致机体损害的一类疾病。 而II型炎症的诱发因素通常比较广泛，从纳米级的抗原分子至肉眼可见的寄生虫及多种理化因素，在从定义上更强调外源因 素的刺激作用。 人体的免疫应答可以根据参与的细胞类型以及免疫原的不同分为三种类型。其中I型主要由NK、ILC1、Tc1及Th1介导，主要 免疫原为细菌及病毒等。II型主要由ILC2、Tc2及Th2介导，对抗寄生虫感染。III型免疫应答主要由Th17和ILC3介导，预防细 菌和真菌感染。II型免疫应答过强导致过敏性疾病（II型炎症），而I和III型免疫应答过强则导致自身免疫性疾病。 这两类疾病具有共同的成药靶点，故按器官系统将其共同介绍，其中II型炎症包括哮喘、慢阻肺及特应性皮炎。

T细胞重要靶点：IL2R、IL6R、 IL17、 JAK1/TYK2是主要开发 方向

针对T细胞的靶点包括白细胞介素（IL）类、TNF-α、CD40/CD40L及JAK家族等。其中白细胞介素（IL）类靶点包括IL1、 IL2、IL6、IL17及IL23等。针对细胞表面受体及分泌性细胞因子（IL及其受体、TNF-α以及ITG等），通常开发抗体类药物作 为治疗手段；而细胞内的蛋白靶点（JAK家族、PDE4以及AHR）通常以小分子抑制剂作为治疗手段。

体液免疫重要靶点：CD20、FcRN和补体等

针对B细胞的靶点包括CD20、补体系统以及FcRn等。其中CD20蛋白位于B细胞质膜表面，针对CD20的抗体能直接诱导免疫 系统对于B细胞的杀伤，在血液瘤和自身免疫病治疗中有广泛应用。FcRn位于内皮细胞表面，能够结合并延长引起自身免疫 性疾病的抗体的半衰期。通过单抗靶向补体系统的蛋白，可以减少补体系统对自身组织细胞的杀伤。

有潜力新兴靶点与海外热门医药交易

根据我们的测算，新兴靶点中，OX40/40L在中国市场具有最高销售峰值，在2034年将达到约66.57亿元（主要得益于在特应 性皮炎中的应用）。目前赛诺菲在这一靶点上进度领先，已经获得II期临床数据。

而作为补体系统组分的CFB也具有较高销售的预期，相关药物预计在2035年达到39.27亿元的国内销售峰值（主要得益于在 IgA肾病中的应用）。目前诺华在这一领域进度领先，伊普可泮已经在国内申请上市。

再鼎医药的FcRn药物艾加莫德近期在国内获批上市，用于治疗重症肌无力。我们预测这一靶点在2035年达到29.70亿元的国 内销售峰值。

此外，我们预测CD19、CD38、CD40/40L以及CD80/86也具有较高销售额，在2035年均可以在国内达到10亿元以上的销售峰 值。此外，TSLP双抗的研发也将推动这一靶点的峰值在2030年达到54.62亿元。

近年来全球医药交易方面，TL1A是绝对的热门，默沙东和罗氏均通过收购的方式对该靶点进行了布局，交易总额累计达到 了180亿美元以上。此外，发生了高额医药交易的靶点还包括Integrin α4β7、 BAFF|APRIL、CD3和TYK2等。

除了医药交易外，跨国药企的较高临床阶段的研发管线也备受关注。预计今年内发生的重要事件包括：（1）靶向IL13 p19 的古塞奇尤单抗与利生奇珠单抗分别就治疗溃疡性结肠炎申请上市和获批上市；（2）FcRn抗体尼卡利单抗就治疗重症肌无 力申请上市，就治疗干燥综合征读出II期临床数据；（3）IL-6R抗体sarilumab就治疗幼年特发性关节炎获批上市；（4） IL-4Rα抗体度普利尤单抗再获多项突破，就治疗免疫性血小板减少症和慢性阻塞性肺病在美国获批上市，就治疗慢性自发 性荨麻疹在欧洲递交上市申请。

自身免疫类疾病详解：治疗手段层出不穷，创新药大有可为

慢性阻塞性肺疾病（COPD）：不能完全逆转的呼吸道疾病

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种慢性呼吸系统疾病，包括慢性支气管炎、慢性呼吸衰竭、肺气肿等，以通气阻塞为重 要特征。COPD患病率估计为7.6%（95%CI 6-9.2%）。COPD的发生通常与吸烟有关，吸烟使得患病风险增加4倍，并可能 导致慢性呼吸衰竭。

全身性炎症在COPD及其主要合并症的发病机制中都发挥了作用。 全身性炎症的经典定义为循环中促炎和抗炎细胞因子（如白细胞介素1β [IL-1β]和6 [IL-6]以及肿瘤坏死因子-α [TNF-α]）、天 然产生的细胞因子拮抗剂和急性时相蛋白（如c反应蛋白[CRP]、血清淀粉样蛋白a）水平升高2 ~ 4倍。 COPD的许多合并症（如心血管疾病、骨质疏松和代谢综合征）以低度全身炎症为特征，且部分COPD患者在病情稳定时 CRP、纤维蛋白原、IL-6、白细胞和TNF-α水平升高，提示存在持续的系统性炎症。

上皮来源的IL-33和TSLP可影响1型和2型炎症，并与 COPD的遗传相关。  IL-33是驱动2型和非2型炎症的IL-1家族的成员。上皮 损伤信号增加IL-33的表达和分泌，IL-33在气道上皮中 充当警报素，通过其跨膜受体ST2，导致固有和适应性 免疫细胞的募集和激活。 IL-33信号对免疫细胞的具体影响包括Th2分泌IL-4、 IL-5和IL-13；极化的2型或者激活巨噬细胞表型；以及 嗜酸性粒细胞脱颗粒和活性氧簇释放。

传统化药：支气管扩张剂，如长效 β2 受体激动剂 （LABA） 和长效毒蕈碱拮抗剂 （LAMA），以及抗炎药（吸入性皮质类固 醇，ICS），是当前情况下用于治疗 COPD 的两类主要药物。传统化药具有起效快，治疗方案成熟等优点。COPD目前基础一线 治疗药物仍是支气管扩张剂。但在预防和减少疾病进展方面没有表现出抗炎的能力。

生物制剂：单抗比小分子具有优势，比如对靶点的高亲和力和特异性，能够长时间活跃并具有较长作用持续时间（从数周到数 月）的代谢稳定性。生物制剂目前仍作为传统化药的附加治疗方案。2024年7月3日，度普利尤单抗获欧洲药品管理局（EMA） 批准作为COPD患者的附加维持治疗。

生物制剂前景优异：潜在靶点众多，包括TNF-α、CXCL8 和 IL-1β等。IL-33这一靶点的潜力在被不断发掘，IL-33 主要通过其对 先天淋巴样细胞的影响与将嗜酸性粒细胞募集到气道和骨髓中来发挥作用。以IL-33为靶点的在研药物包括依特吉单抗，Tozorakimab，与Torudokimab。

哮喘：反复发作的慢性气道性疾病

哮喘最常在儿童时期首次诊断，而在任何年龄都可能出现临床症状。65岁以上人群的首次哮喘诊断率（每年3.1%）与18-34 岁人群（每年4.0%）没有显著差异，其估计哮喘患病率为7%，这与总患病率相似。 早产史、早期肺部感染、鼻炎、吸烟和肥胖均是成人哮喘发病的危险因素。哮喘在女性（10.4%）中的患病率显著高于男性 （6.2%），不同地区的患病率差异也很大，从4.9%至12.7%不等。 根据我们的测算，2024年到2035年，国内患者规模将从5928万变动到5820万左右，其中接受创新药治疗的患者人群维持在 151-154万这个区间，经风险调整后的国内市场规模有望在2035年达到222亿。

哮喘是一种以可逆性气流阻塞、支气管高反应性 （BHR） 和气道炎症反复出现症状为特征的疾病，其临床表现从轻度到重 度不等。哮喘患者的气道上皮和黏膜下层发生多种病理变化，这些变化统称为气道重塑。  哮喘患者的气道显示出相当大的结构重塑，包括杯状细胞增生，上皮下纤维化和平滑肌体积增加。

半乳糖凝集素-10和活性β类胰蛋白酶等位基因与哮喘相关RV感染和ATG5阻断激活ILC2细胞，而TLR9结合抑制激活。IL-25促 进了M2型巨噬细胞的发展;阻断RGMb可抑制IL-5和IL-13的产生。 HDM增加肺泡巨噬细胞ApoE表达和效应T细胞IL-10表达;ApoE激活炎症小体。IL-13增加平滑肌对各种刺激的反应性。HDM通 过C3a增加上皮细胞聚焦，导致单核细胞募集。上皮应激产生与哮喘相关的3-NT，以及ErbB2表达减少和伤口愈合受损。

临床中，常采用达到哮喘控制所采用的治疗级别来进行分级。轻度哮喘：经过第1级、第2级治疗能达到完全控制者；中度哮喘： 经过第3级治疗能达到完全控制者；重度哮喘：需要第4级或第5级治疗才能达到完全控制，或者即使经过第4级或第5级治疗仍 不能达到控制者。

国内的短期控制治疗通常不涉及生物制剂，长期维持治疗中，生物制剂使用顺位低于糖皮质激素和β受体激动剂。但是根据全 球哮喘防治创议（GINA）2023年更新的指南文件，对于存在特定生物标志物（嗜酸性粒细胞增多或FeNO上升）的患者，可以 优先使用生物制剂。推荐的生物制剂包括：IgE抗体、IL5类抗体、IL4类抗体及TSLP抗体。

免疫性血小板减少症（ITP）：常见的出血性疾病

免疫性血小板减少症（ITP）是一种以单纯性血小板减少为特征的自身免疫性疾病。 患者在就诊时可能无症状，或出现轻度至危及生命的皮肤黏膜出血。约有5%的ITP患者出现严重出血，但在诊断后5年内导致 住院的出血发生率约为15% ITP患者发生静脉血栓栓塞的风险是一般人群的2倍。

免疫性血小板减少症（ITP）是一种罕见的自身免疫性疾病，其原因是以滤泡辅助性T细胞为主T细胞的异常反应刺激自身反 应性B细胞的增殖和分化，产生抗血小板自身抗体促进巨噬细胞吞噬血小板。巨噬细胞作为ITP的主要抗原提呈细胞，促进了 自身免疫应答的持续。此外，CD8 T细胞增加血小板凋亡。除了这种外周血血小板的破坏外，针对巨核细胞的免疫反应所导 致的骨髓生成异常也会加剧血小板减少。

大疱性皮肤病：皮层受损剥离，症状严重的罕见病

此类疾病来自于免疫系统错误攻击皮肤中的细胞粘着因子，导致皮肤细胞失去连接而产生水泡。是一种较为罕见但十分严重 的疾病。天疱疮表现为表皮细胞之间的松解，而类天疱疮则是表皮与真皮发生分离。最常见的类型包括：寻常型天疱疮、叶 状天疱疮和大疱性类天疱疮。

寻常型天疱疮2022年市场规模约为4.52亿美元。根据地区不同，世界范围内每十万人中0.38至30人患有此种疾病，而在老年 人中发病率显著提升。2018年罗氏制药的利妥昔单抗（美罗华）通过FDA审批成为批治疗中重度天疱疮的一线药物。这也是 常见大疱性皮肤病的治疗药物中，仅有的生物制剂或化学抑制剂。

2018年罗氏制药的利妥昔单抗（美罗华）通过FDA审批成为批治疗中重度天疱疮的一线药物。这也是常见大疱性皮肤病的治 疗药物中，仅获批的创新药类产品。

利妥昔单抗与2003年在中国上市，国内专利在2013年到期，并于2017年进入医保。2019年，上海复宏汉霖生物制药有限公司 的利妥昔单抗注射液（汉利康）作为国内首个仿制药获批上市。近年来，医保谈判和仿制药竞争导致售价不断降低。目前利 妥昔单抗在国内适应症为各类血液瘤，不包括大疱性皮肤病。

在美国市场上，利妥昔单抗的抗体成分核心专利以及氨基酸序列专利分别于2015年和2018年到期。而在利妥昔单抗在具体适 应症方面专利已经于2015-2022年之间集中到期，主要适应症中，仅剩治疗对TNF-α反应不充分的类风湿关节炎专利（2025年 到期）。因此，自2019年开始，美罗华的销售收入出现了大幅度下降。

报告节选：

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