2024年科伦博泰生物分析报告：核心技术平台加持，闪耀国际的ADC领域先驱

公司概览：脱胎于科伦药业，迈向 ADC 星辰大海

创新驱动，ADC 技术平台领先的国际化 biotech

科伦博泰是国内 ADC 领域的先驱。四川科伦博泰生物医药股份有限公司是一家专注 于创新药物研发、制造及商业化的生物医药公司，其前身是科伦药业药物研究院大分子和 小分子研发中心。2016 年成立以来，公司始终致力于解决中国乃至全球的医疗需求。凭 借一体化的药物开发能力及涵盖所有关键业务功能的完善的管理机制，公司致力于内部开 发差异化的治疗方法，以支持提高现有的医疗健康水平。作为抗体药物偶联物（ADC）先 驱及领先开发者之一，科伦博泰在 ADC 开发方面积累了超过十年的经验，是中国首批也 是全球为数不多的建立了一体化 ADC 研发平台（OptiDC） 的生物制药公司之一。

依托 OptiDC+大小分子三大技术平台，搭建起完善的 in-house 研发能力。公司已建 立三个分别专注于 ADC、大分子及小分子技术的核心平台，作为公司发现及开发创新药物 的基础，以应对特定疾病领域（如肿瘤学、自身免疫性疾病及代谢疾病）的医疗需求。该 等平台涵盖不同药物模态的整个研发过程，可协同工作以在药物开发的关键阶段实现交叉 作用协同。在三大核心技术平台加持下，公司构建起在药物模态、机制及适应症覆盖范围 等方面具有多样性、且能够发挥协同效应的强大管线，公司完善的 in-house 研发能力已被 公司的众多临床阶段候选药物所验证。

公司已有 14 款产品进入到临床阶段，首个产品即将获批上市。公司管线针对世界上 普遍或难治疗的癌症，如乳腺癌（BC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、胃肠道癌（包括胃癌 （GC）及结直肠癌（CRC），以及患者人数众多且医疗需求未得到满足的非肿瘤疾病及病 症。截至 2023 年 6 月，公司已建立 14 款临床阶段候选药物的强大管线，其中 5 款处于关 键试验或 NDA 注册阶段。公司亦搭建一个多样化的临床前资产组合，包括 5 款处于 IND 筹备阶段，以进一步丰富公司针对存在医疗需求的不断扩大的管线。根据公司招股说明书， ※SKB264（TROP2 ADC）：已在三项适应症上获得 CDE 突破性疗法认定，其中，研 发进度最快的 3L TNBC 已经达到主要临床终点，公司预计将在 2023 年底前提交 NDA； 2L HR+/HER2- BC 和 TKI 治疗失败的 EGFRm NSCLC 已经进入 III 期临床试验；MSD 正 在全球开展 SKB264 联合 K 药的多项临床试验，年内有望开展多项 III 期临床试验。

产能配套完善，商业化建设稳步推进。公司拥有完善的端对端生产能力，包括两台 2,000L 的一次性生物反应器、一台 300L ADC 偶联反应罐（最大年产能为 40 批 ADC 原 料药以及用于有效载荷－连接符合成、抗体制剂及 ADC 制剂的设施）以及综合质量控制 系统；IPO 后公司计划利用募集资金安装一个额外 2,000L 的一次性生物反应器，从而将 总内部产能增至 6,000L。商业化方面，公司正在积极招聘具有强大肿瘤学（尤其是后期资 产 BC、NSCLC、GI 癌症及 NPC 等）背景的人才。公司计划在 2023 年底前建立一支成 熟商业化团队，监督及协调 A167 的销售及营销，及 SKB264 和 A166 的上市前准备工作。

股权结构稳定，管理阵容强大

股权相对集中，科伦药业是公司的控股股东，MSD 为第二大股东。在紧随 IPO 及将 内资股及非上市外资股转换为 H 股、以及行使超额配股权后，科伦博泰的母公司科伦药业 持有公司 52.72%的股份，是公司的第一大股东；并且科伦药业通过科伦汇才、科伦汇能、 科伦汇智、科伦汇德间接持有科伦博泰 13.69%的股权（激励平台所持股份附带的投票权）； 科伦药业的全资子公司科伦国际发展使用自有资金作为基石投资者参与 IPO，持股 1.73%； 故科伦药业累计持股 68.13%，科伦药业董事长刘革新为公司实际控制人。MSD 作为 B 轮 投资者认购公司 1 亿美元股份，IPO 后持股 6.13%是公司的第二大股东。公司股权结构稳 定，母公司科伦药业持有多数股份；且在融资过程中引入优质机构投资者，体现出全球化 资本对公司的认可。

公司管理阵容强大，研发人员多有跨国 MNC 工作经验。刘革新先生自科伦药业成立 起一直担任科伦药业董事长，主要负责监督本集团的管理及战略发展。公司总经理葛均有 博士曾在上海勃林格殷格翰药业、海正药业、Ratiopharm GmbH 任职，主要负责本公司 全局企业与业务战略，以及公司重要的业务与营运决策。公司的核心研发人员均有海外跨 国药企的工作履历，研发经验丰富。此外，公司在 2023 年 6 月任命陈巍为副总经理，负 责市场准入和商务工作，陈巍此前在君实生物主要负责市场&医院准入方面等工作。截至 2022 年 12 月 31 日，公司的研发团队有超过 760 名成员，其中一半以上拥有硕士或以上 学位（其中 63 名拥有博士学位）。公司管理团队阵容强大，助力公司在研发和商业化持续 发力。

三级决策体系打造完善的端对端药物研发能力。公司已建立了涵盖所有主要药物开发 功能（包括研发、生产、质量控制及商业化）的端到端能力。公司的药物研发流程由三级决策体系构成：(i)首席执行官领导的管线委员会，负责监察药物开发项目的整个生命周期； (ii)发现、CMC 及临床开发委员会，把控药物开发项目的进度及质量，并于各轮规划中提 供及时反馈；(iii)项目负责人，有效协调各功能团队，以确保顺畅执行药物开发计划。

ADC 资产同 MSD 深度合作，国际伙伴助力公司产品全球化布局

公司多款产品同国际伙伴达成授权协议，研发能力获国际巨头认可。2022 年 5 月、 2022 年 6 月和 2022 年 12 月，公司三次同 MSD 达成 ADC 资产的授权合作，将 SKB264 （除大中华区以外的全球区域）、SKB315（全球权益）、七项临床前 ADC 资产独家授权给 MSD，总对价（首付款+后续里程碑）达到 118 亿美金；其中 2022 年 12 月公司与 MSD 达成的开发多达七项临床前 ADC 资产的合作是 2022 年全球生物制药行业最大金额的合 作，也是迄今为止中国公司获得的最大生物制药对外许可交易。此外，公司与 Ellipses 就 A400（RET 抑制剂），以及与和铂医药间就 A167 及 SKB378 亦订立合作及许可协议。

ADC 药物：研发热情高涨，市场潜力巨大

兼具单抗药及细胞毒素优点，ADC 药物临床价值巨大

肿瘤治疗的“生物导弹”，临床价值潜力巨大。抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates, ADC）由靶向肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原的单克隆抗体（Antibody）与不同数目的小 分子毒素（Payload）通过连接子（Linker）偶联组成，是近年来肿瘤学发展最快的药物类 别之一。由于兼具单抗药物的高靶向性以及细胞毒素在肿瘤组织中高活性的双重优点， ADC 药物可高效杀伤肿瘤细胞，较化疗药物副作用更低，较传统抗体类肿瘤药物具有更好 的疗效，被称为肿瘤治疗领域的“生物导弹”。此外，ADC 药物具备与其他疗法联合的协 同作用并可用于治疗单抗药物疗效不佳的大量潜在患者，展示出巨大的临床治疗价值。

ADC 药物通过抑制肿瘤 DNA 复制或阻滞细胞周期诱导肿瘤细胞死亡。ADC 药物进 入血液循环后，与肿瘤细胞表面靶抗原受体结合，形成 ADC-抗原复合物，被肿瘤细胞内 吞，进而经过溶酶体降解，细胞毒素在胞内释放，结合至 DNA 小沟或微管蛋白，抑制肿 瘤 DNA 复制或阻滞细胞周期，诱导肿瘤细胞死亡。疏水性小分子毒素还可以通过细胞膜 扩散，对邻近肿瘤细胞产生杀伤活性，称为“旁观者效应”。对于部分抗体靶标异质性表 达的肿瘤，旁观者效应是 ADC 药物杀伤肿瘤细胞的关键机制。

ADC 联合 PD-1 在机制上可以增强抗肿瘤能力。以毒素 MMAE 为例，MMAE 可干扰 微管蛋白聚合并破坏有丝分裂，引起内质网应激，进而诱导细胞周期阻滞和免疫原性细胞 凋亡（ICD）。ICD 进一步引起免疫激活分子的释放（DAMPs1; ATP, HMGB1, CRT），从 而激活天然免疫细胞杀伤肿瘤。而 PD-1/L1 等免疫抑制剂可以使免疫细胞能够更好的识别 并清除肿瘤细胞，进一步增强免疫效应。因此 ADC 和 PD-1 联合具有协同作用，能够起到 1+1>2 的治疗效果。

ADC 研发壁垒高，三大元件协同持续迭代优化

ADC 的核心三大元件：抗体、小分子毒素、连接子，既发挥着自己相应的作用，同时 相辅相成构成药物整体，不断革新的技术和复杂的生产工艺也铸成 ADC 研发的高壁垒。

1. 抗体：高特异性、内吞作用，决定 ADC 疗效的关键因素

已上市 ADC 药物抗体种类以 IgG1 为主，IgG1 具有较强 ADCC、CDC 效应及更长 半衰期。从抗体种类来看，目前所有在研 ADC 药物均采用免疫球蛋白 G（IgG），这种生 物分子具有多个天然结合位点，并可被进一步修饰产生新的活性位点，此外，IgG 对于靶 抗原具有高亲和力，在血液循环中半衰期较长，因此是 ADC 药物抗体部分的理想选择。IgG 共有四种亚型（IgG1、IgG2、IgG3 和 IgG4）。IgG1 和 IgG3 相较于 IgG2 和 IgG4 具有更 强的抗体依赖的细胞毒效应（ADCC，antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity）和 补体依赖的细胞毒效应（CDC，complement dependent cytotoxicity），可与细胞毒素形成 协同作用杀伤肿瘤细胞，然而 IgG3 分子循环半衰期较短，血浆清除速度过快，因此不是 ADC 抗体的最佳选择。已上市 ADC 药物中，除辉瑞的 Mylotarg 和 Besponsa 采用 IgG4 抗体，其余均选择 IgG1 作为抗体。 公司 SKB264 为人源化的 IgG1 单抗，A166 为 IgG1 的曲妥珠单抗。

ADC 抗原和抗体的选择至关重要。 理想的抗原应具备以下几个特征：（1）抗原具有高特异性。即在肿瘤细胞高表达而在 正常细胞低表达，以减少 ADC 药物的脱靶效应；（2）目标抗原应具有胞外表达域，以便 循环中的抗体结合并进入目标细胞；（3）抗原不分泌至胞外进入血液循环，以避免抗体在 循环中与游离抗原结合，导致全身性毒性；（4）抗原具有内吞作用，使其与抗体结合后， ADC 药物能被转运到细胞内，介导细胞毒素发挥杀伤作用。 理想的抗体应具备以下几个特征：（1）高特异性及低抗原免疫原性是 ADC 药物抗体 的主要特征。可避免抗体非特异性结合到其他抗原造成对正常细胞的损伤，或在抵达目标 肿瘤细胞前的消耗；（2）抗体的高亲和力。抗体与抗原较高的亲和力可促进 ADC 药物的 高效内吞；（3）受体介导的抗体内吞。

2. 连接子：精准切割、高均一性，决定 ADC 安全性的关键因素

连接子是决定 ADC 药物系统毒性及临床疗效的关键组分。连接子的作用主要体现在 两个方面：（1）确保当 ADC 药物仍在血液循环中时，细胞毒素紧紧与单抗连接。在血液 中不稳定的连接子会导致细胞毒素提前释放，致使严重的全身性毒副作用，并且降低了抵 达肿瘤组织的 ADC 药物数量；（2）确保当 ADC 进入肿瘤细胞后，细胞毒素可有效释放。 由此可见，连接子是决定 ADC 药物系统毒性及临床疗效的关键组分。

连接子可大致分为两类，各有优劣势： ① 可切割连接子（cleavable linker）包括酸依赖性腙键（pH 敏感，Mylotarg、Trodelvy 等）、氧化还原依赖的二硫键、可酶切肽键（Polivy、Padcev、Enhertu 等），但 是在临床上这类连接子在血液循环中都有不同程度释放，导致系统性毒性。 ② 不可切割连接子（non-cleavable linker）包括硫醚键（代表性药物 Kadcyla 等）， 优势在于血液环境中更加稳定，仅在进入溶酶体后切割释放细胞毒，安全性明显 更好，但是不可切割连接子通常会残留在细胞毒素上，影响其杀伤活性及细胞穿 透性。因而对周围的异质性肿瘤细胞杀伤作用有限，不能充分发挥旁观者效应。 公司 SKB264 采用含 2-甲磺酰基嘧啶的 CL2A 连接子（可水解）；A166 采用 Val-Cit 连接子，Val-Cit 可被组织蛋白酶 B 特异性切割（可酶切）。

3. 偶联方式：提高产品均一性，定点偶联有效拓宽治疗窗

传统随机偶联方式均一性和稳定性差，定点偶联能有效提高均一性，DAR 值稳定。 （DAR 即 drug-to-antibody ratio，小分子毒素抗体比）传统 ADC 药物多采用随机偶联 方式，利用赖氨酸的氨基或打开链间二硫键获得的半胱氨酸的巯基进行偶联，难以控制偶 联位置和数量，主要包括赖氨酸偶联、二硫键还原半胱氨酸偶联。近年来定点偶联技术的 出现实现了抗体和小分子毒素的定点定量偶联，均一稳定，具有更好的活性和药动学特性， 有效拓宽了治疗窗，极大推动了 ADC 领域的发展。定点偶联技术主要分为五类：Thio-Mab 技术（Geneteck）、引入非天然氨基酸（Ambrx）、糖基偶联（Synaffix）、氨基定点偶联（科 伦博泰 A166）和酶促多肽偶联（SMARTag 技术、ConjuAll 技术等）。

4. 细胞毒素：高毒性、高稳定性，决定 ADC 活性的关键因素

细胞毒素是决定 ADC 药物杀伤力大小的关键因子，主要分为三类。理想的细胞毒素 应该具有以下几个特性：①高毒性：确保杀死肿瘤细胞；②低免疫原性：不引起过度免疫 应答；③高稳定性：在药物制备、储存和血液系统保持稳定；④具有修饰的官能团：使得 毒素分子进一步与抗体相连。目前临床试验或已上市 ADC 药物所用的细胞毒素约 6-8 个， 主要是天然来源，按作用方式可大致分为三类：①微管蛋白抑制剂（奥利斯他汀类和美登 素生物碱类 DMs）；②DNA 合成抑制剂（卡奇霉素、多米卡星，及吡咯并苯二氮䓬类，PBDs 等）；③拓扑异构酶抑制剂和 RNA 聚合酶 II 抑制剂（喜树碱衍生物和α-鹅膏蕈碱）。其中 最常见的是微管蛋白抑制剂，占临床开发中的 ADC 药物的一半以上。

ADC 研发热情高涨，对外授权交易频繁

全球共有 15 款 ADC 药物获批上市，国内已获批 7 款。截至目前，全球已有 15 款 ADC 药物获批上市，7 款用于血液肿瘤，8 款用于治疗实体瘤，靶点涉及 CD33、CD30、CD22、 CD79b、HER2、Nectin-4、Trop-2、BCMA、EGFR、CD19、TF 和 FRα。其中，7 款 ADC 药物在中国上市。荣昌生物自主研发的维迪西妥单抗于 2021 年 6 月 9 日在国内获批 上市，成为首个获批的国产 ADC 新药。Padcev、科伦博泰的 A166 已在国内提交上市申 请。越来越多的 ADC 药物获批激发了药企对于 ADC 的研发热情，随着临床进展的推进， 未来将有更多 ADC 药物及适应症推进到临床后期进而获批上市。

2022 年 ADC 药物全球销售额达到 72 亿美元，预计 2026 年全球 ADC 药物市场规模 有望超过 400 亿美元。2022 年全球已上市的 15 款 ADC 共取得了 72 亿美元的销售额。 根据 Nature Reviews（具体文献见图 15 资料来源），最早上市的 10 款 ADC 药物市场规 模预计到 2026 年将超过 164 亿美元。其中 Enhertu 已获批多个乳腺癌（含 HER2+、HER2 低表达、HR+/HER2-及三阴性）及胃癌适应症，并且用药时间较长，将以 62 亿美元的销 售额成为最畅销的 ADC 药物。Padcev 获批治疗经治的转移性尿路上皮癌，未来有望适应 症拓展至患者人群更多的早期阶段，2026 年全球销售额有望达到 35 亿美元，位居第二位。 在全球 ADC 药物研发热潮下，随着未来更多其他 ADC 药物获批以及适应症的不断拓展， 销售额有望快速增长。基于上述预测，我们假设到 2026 年，最早上市的 10 款 ADC 药物 占据 40%市场份额，则全球销售额有望达到 410 亿美元。

国内企业加速布局 ADC 领域。根据 Insight 数据库统计，截至 2023 年 7 月 31 日， 国内共有 305 个 ADC 药物处于不同研发阶段，多禧生物、恒瑞医药、荣昌生物、百利天 恒等企业的研发管线数量处于前列。其中临床前占比最高（为 55%），体现出我国 ADC 领 域仍处于加速布局阶段；处于临床后期（III 期及以上）的产品共有 26 款，其中本土企业 申报的产品为 15 款，其中荣昌生物的维迪西妥单抗以及云顶新耀引进吉利德的戈沙妥珠 单抗已经在国内上市，科伦博泰的 A166 以及瓴路药业引进 ADC Therapeutics 的泰朗妥 昔单抗（CD19）已经提交上市申请。目前国内企业 ADC 领域的布局呈现“金字塔”结构， 进度较快的企业面临的竞争更小，有望拥有更大的市场潜力。

国产 ADC 完成多项海外授权合作，ADC 领域已成为兵家必争之地。2022 年以来， 国内 ADC 产品完成多项授权合作，其中既有 HER2、TROP2、Clsudin18.2 等热门靶点， 也有 GPRC5D、CDH6 等创新靶点，2022 年合作授权的数量和金额都创新新高，且合作 方不乏 MSD、强生、阿斯利康等国际知名药企，国内企业在 ADC 领域的研发实力整逐步 获得全球认可。与此同时，辉瑞宣布斥资 430 亿美元收购 Seagen，强势进军 ADC 领域。 ADC 领域已经成为全球药企的兵家必争之地，有望成为下一个重磅的药物类型。

SKB264：进度最快、实力领先的 TROP2 ADC

TROP2 在多癌种上高表达，潜在市场广阔

TROP2 通过多种信号通路，实现肿瘤的增殖和转移。TROP2（trophoblast cell-surface antigen 2），全称为人滋养细胞表面糖蛋白抗原 2，是表达在细胞表面的糖蛋白，在人胚胎 发育过程中起重要作用（参与肺、肾以及胃肠道的发育形成）。TROP2 是一种肿瘤相关抗 原，在多数肿瘤中，TROP2 表达明显升高，可通过调节钙离子信号通路、细胞周期蛋白 表达和减少肿瘤细胞之间的粘附实现肿瘤的增殖和转移。

TROP2 在多种癌种上高表达，具有泛癌种治疗的潜力。TROP2 在大部分实体瘤中呈 高表达，且 TROP2 的过表达往往与不良预后和转移风险增加相关。在乳腺癌中，其阳性 检出率＞60%，TROP-2 的高表达与肿瘤淋巴结转移（TNM）分期和患者的不良预后显著 相关；对于 NSCLC 患者而言，TROP-2 在超过 60%的腺癌和鳞癌中都存在高表达，并且 与肿瘤分化、病理分期及 OS、PFS 明显相关；此外，TROP2 在尿路上皮癌、宫颈癌、 结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌等均呈高表达，有望成为泛癌种治疗 的重磅靶点。

Trodelvy 是目前全球唯一上市的 TROP2 ADC，探索多个适应症治疗潜力。吉利德收 购 Immunedics 开发的戈沙托珠单抗（Trodelvy）是目前全球唯一上市 TROP2 ADC。2020 年 4 月 FDA 批准 Trodelvy 用于既往至少接受过一种系统疗法治疗的局部晚期或转移性三 阴性乳腺癌（TNBC）成人患者的二线治疗；2021 年 4 月 FDA 批准其用于既往接受系统 治疗后进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）；2022 年 6 月 7 日，Trodelvy 的乳腺 癌适应症取得国内获批；2023 年 2 月，FDA 批准 Trodelvy 用于接受过内分泌治疗且≥2 线系统治疗的 HR+、HER2-不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者。此外，Trodelvy 还 在探索 NSCLC、前列腺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、宫颈癌、食管癌、胃癌等多种实体瘤 的治疗潜力。2022 年 Trodelvy 实现全球销售额 6.8 亿美元，到 2023Q2 已经实现了销售 额连续 10 个季度环比增长。

TROP2 ADC 研发热情高涨，国内企业后发快速布局。据 insight 数据库统计，截至 2023 年 7 月 31 日，全球共有 43 款 TROP2 ADC 在研，其中 11 款处于临床 II 期及之后 进度，国产药品占到 8 款，国内企业已经成为 TROP2 ADC 研发的主力军。公司的 SKB264 和第一三共的 DS1062 的进度仅次于 Trodelvy 的两款产品，目前均已进入 III 期临床试验 阶段，肺癌和乳腺癌都是三者重点布局的领域。此外，国内其他企业也正在快速布局TROP2 ADC，恒瑞医药、百利天恒、信达生物等药企在多种实体瘤上开展 II 期或 I/II 期试验，TROP2 ADC 的研发热度正快速升温。 2022 年 7 月、2023 年 1 月和 2023 年 5 月，SKB264 相继在 TNBC、EGFR-TKI 无 效的 NSCLC 以及 HR+/HER2- BC 三个适应症上获得 CDE 突破性疗法认定，成为国内首 款在三个适应症上获得突破性疗法认定的药品。Trodelvy、DS1062 和 SKB264 进度最快 且均开展国际多中心的临床试验，将是未来短期 TROP2 ADC 市场最主要的竞争对手。

TROP2 ADC 市场空间巨大。随着 Trodelvy 的获批上市以及多款产品临床试验的快速 推进，全球 TROP2 ADC 的市场规模快速扩张。据弗若斯特沙利文的预测（转引自公司招 股说明书），预期全球 TROP2 ADC 市场规模由 2022 年起按复合年增长率 57.6%增长， 于 2030 年达到 259 亿美元；2022 年国家药监局批准首款 TROP2 ADC Trodelvy 后，预 期中国的 TROP2 ADC 市场将增长，并预期由 2023 年起按复合年增长率 103.0%增长， 于 2030 年将达到人民币 236 亿元。

SKB264 差异化设计，平衡安全性和毒性

SKB264 相比同类竞品进行了结构优化。SKB264 具备中等有效载荷毒性－高 DAR 设计，其中 KL610023 是一种新型贝洛替康衍生的拓扑异构酶 I（TOPO1）抑制剂，具有 中等的细胞毒性，以高 DAR 与赛妥珠单抗（一种经临床验证的 TROP2 单抗）偶联。公司 的专有药物连接子策略 Kthiol 被用作改善 ADC 稳定性，以及减少脱靶及在靶脱瘤毒性： 通过使用一种新型碳酸盐键，连接抗体与有效载荷，利用酸性肿瘤微环境选择性地向肿瘤 组织释放细胞毒性有效载荷，从而促进肿瘤细胞对有效载荷的内化以及后续的细胞内肿瘤 杀伤，并在有效载荷渗出 ADC 靶向细胞并扩散到临近肿瘤细胞时实现旁杀效应。 ①抗体：SKB264 和 Trodelvy 具有相同的人源化 IgG1 抗体 hRS7，其 KD 值仅为 0.3， 具有较高的抗原结合亲和力；②连接子：SKB264 的连接子偶联方式采用了甲磺酸试剂与 硫醇通过亲核芳香取代机理进行反应，其不会和白蛋白反应发生载荷脱落，因而相对 Trodelvy 更稳定（Trodelvy 因脱落导致的血液学毒性较高）；③毒素：三者均为拓扑异构 酶 I 抑制剂，由于 Dxd 的毒性更强，DS1062 选择了 DAR=4 的设计，Trodelvy 和 SKB264 采用了高 DAR 的设计。

SKB264 在在肿瘤组织的有效暴露量是 Trodelvy 的 4.6 倍，可以降低给药剂量。公 司在细胞系衍生异种移植物（CDX）模型中评估了 SKB264 与 Trodelvy 的抗肿瘤疗效、 安全性及 PK 特性，其中免疫缺陷小鼠植入了 HCC1806（一种成熟的人类 TNBC 细胞系）。 与相同剂量（3mg/kg）的 Trodelvy 相比，SKB264 在血浆中的有效载荷暴露水平相当， 但在肿瘤组织中的有效载荷暴露约高 4.6 倍，表明 SKB264 在肿瘤中更有效释放细胞毒性 有效载荷。而另一项 CDX 模型的头对头研究中，使用 SKB264 治疗的 TGI 在第 21 天优 于 Trodelvy 的 TGI，尤其是 3 mg/kg SKB264 所达到的 TGI 高于 10 mg/kg Trodelvy 所达 到的 TGI，这表明 SKB264 可以较低的剂量给药以最大限度地减少不良反应，同时保持相 当甚至更好的疗效。

TNBC 即将申报上市，SKB264 疗效具有同类最佳潜力

三阴性乳腺癌（TNBC）患病人数多，目前疗法预后较差。在乳腺癌分子分型中，三 阴性乳腺癌（ER、PR 和 HER2 均阴性）患者比例约为 15%-20%。据弗若斯特沙利文 的数据（转引自必贝特招股说明书发行人及保荐机构回复意见），2021 年我国晚期及早期 复发的三阴性乳腺癌总患者人数达到 4.17 万人。TNBC 是晚期乳腺癌中生存期最短、预后 最差的亚型，TNBC 常在术后短期内复发转移，一旦复发，容易耐药。目前 TNBC 主要治 疗手段仍然是化疗，且化疗后极易耐药，严重影响预后。在欧美复发转移 TNBC 患者的平 均生存期仅为 15~18 个月，远短于其他亚型乳腺癌 30~40 个月的生存期。TNBC 目前治 疗方式下患者生存获益有限，存在巨大的未满足治疗需求。

Trodelvy 上市后被纳入中美临床指南，TROP2 ADC 治疗 TNBC 的疗效逐步获得临 床认可。在过去较长时间里，TNBC 的治疗仅依靠化疗一种手段，随着免疫治疗和 ADC 药物的相继获批上市，美国 NCCN 临床指南中已经将 Trodelvy 作为 TNBC 的二线治疗全 人群的 1 类优选推荐（Category 1, preferred）。2023 年修订的 CSCO（中国临床肿瘤学 会 ）指南中，Trodelvy 作为紫杉类治疗失败的 II 级推荐、2A 类证据写入指南，再次明确 了其二线治疗的地位。TROP2 ADC 治疗 TNBC 的疗效已经获得了全球临床专家的认可。

SKB264 相比 Trodelvy 和 DS-1062 治疗后线 TNBC 上具有疗效和安全性潜在优势， 有成为同类最佳产品的潜力。临床试验非头对头数据表明，在基线接近的情况下（均为既 往接受过 2 种及以上治疗的不可切除转移性 TNBC），SKB264 的 ORR 达到 43.6%，超过 两种竞品的数据；并且 mPFS 亦为同类最佳。安全性方面，SKB264 无 ILD 和治疗相关死亡，血液系统的不良反应发生率亦比 Trodelvy 更轻（Trodelvy 因中性粒细胞减少症和严重 腹泻被 FDA 添加黑框警告）。同时，SKB264 的给药剂量也比 Trodelvy 和 DS-1062 更低。 SKB264 治疗后线 TNBC 具有差异化的竞争优势，已经被 CDE 授予突破性疗法认定，有 望成为同类最佳产品。SKB264 治疗 2L+ TNBC 的 III 期临床于 2022 年 8 月开展，2023 年 8 月公司公告该临床试验达到主要研究终点，公司计划年内完成 NDA 的递交。

联合 PD-L1，SKB264 有望进军 TNBC 一线治疗。SKB264 单药疗法或联合 A167 治 疗先前并无接受系统性疗法的晚期或转移性 TNBC 患者的 II 期临床试验正在进行中，计划 入组不超过 95 名成人受试者，剂量分别为 SKB264 5 mg/kg Q2W 和 A167 900 mg Q2W， 公司预计 2024 年可以读出数据。截至 2022 年 12 月 29 日，在 7 名可评估患者中，6 名 实现 PR 一名有 SD，首次扫瞄的目标病变缩减为 25%。ORR 为 85.7%（包括未经确认的 反应）而 DCR 为 100%；≥3 及级不良反应发生率为 35.7%（3 例）。2022SABCS 大会 同样更新了 DS-8201 联合度伐利尤单抗一线治疗 TNBC 的 Ib/II 期 BEGONIA 研究数据， 58 例患者（IHC2+/ISH-、IHC1+/ISH-）接受了 T-DXd+度伐利尤单抗治疗，联合治疗的 ORR 为 56.9%，IHC1+和 IHC2+的患者分别为 67.6%和 38.1%；≥3 及级不良反应发生 率为 43.1%，10 例患者因 AE 停药。

HR+/HER2- BC 治疗临床需求大，IHC 0 是 TROP2 ADC 的差异化市场

HR+/HER2-是最常见的乳腺癌分型，AI 和 CDK4/6i 耐药后仍然具有较大的未满足临 床需求。在乳腺癌分子分型中，HR+/HER2-乳腺癌患者比例在 70%-75%之间，内分泌治 疗联合 CDK4/6 抑制剂已成为 HR+/HER2-乳腺癌患者的标准治疗方案，但 CDK4/6 抑制 剂的耐药性已成为当前经 CDK4/6 抑制剂治疗的晚期乳腺癌患者疾病进展甚至死亡的重要 原因，随着 CDK4/6 抑制剂的广泛应用，克服 CDK4/6 抑制剂耐药将成为临床亟待解决的 主要问题。根据 CSCO 临床指南，在芳香化酶抑制剂和 CDK4/6 抑制剂均耐药之后，患者 可以采取的治疗手段非常有限，后线治疗仍然存在较大未满足的临床需求。

Enhertu 攻克 HER2 低表达适应症，TROP2 ADC 与其竞争后线市场。过去数十年抗 HER2 治疗都是基于“阳或阴”的二元化选择，Enhertu 的研究结果明确了“HER2 低表 达”（IHC 1+或 IHC 2+且 ISH-）的概念（低表达人群占到 HR+/HER2- BC 的 65%），DB-04 亚组分析显示，IHC 1+（HR 0.48）和 IHC 2+/ISH-（HR 0.55）的 HR+/HER2 低表达患 者均有 PFS 获益。2023 年 2 月，Trodelvy 获批已经接受了基于内分泌的治疗和至少两种 额外的系统性治疗的 HR+/HER2- BC（IHC 0、IHC 1+或 IHC 2+/ISH-），对 HER2 低表达 和阴性的患者均展示出疗效，其中 IHC 0 有望成为 TROP2 ADC 的差异化适应症。 在 SKB264 的 II 期研究中，截至 2022 年 11 月 15 日，共有 39 名 HR+/HER2- BC 患 者入组，在 28 例反应可评估患者中，ORR=42.9%，DCR=85.7%，未发生肺炎或导致死 亡的 TRAE，疗效非头对头优于另两款竞品；I/II 期数据公司计划在 2023 ESMO 大会上读 出。2023 年 6 月，CDE 给予既往经历过至少 2L 化疗 HR+/HER2- BC 适应症突破性疗法 认定。公司计划 2023 年内启动针对 HR+/HER2-的 III 期临床试验并完成首例患者入组。

患者人数众多，EGFRm NSCLC 二线治疗潜力巨大

EGFR 抑制剂已经成为 EGFRm NSCLC 的标准疗法，耐药患者缺乏有效的治疗手段。 EGFR 突变是肺腺癌人群最常检出的可靶向驱动基因变异，约占到 NSCLC 驱动基因突变 率的 28%，亚洲人群的突变比例达到 40%-50%。从 2003 年第一代靶向药物吉非替尼在 美国获批上市的近 20 年时间中，EGFR-TKIs 因能够显著改善 EGFR 阳性突变的 NSCLC 患者的无进展生存期和生活质量，被临床医生和患者广泛接受和认可。从第一代的可逆结 合吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第二代的不可逆结合阿法替尼、达可替尼，到第三代 还可作用于特定的耐药基因突变的奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼，EGFR-TKIs 的更新迭代让 EGFR 突变的肺癌患者得到了更好的治疗，目前已经在全球（包括 NCCN 和 CSCO） 成为了 EGFRm NSCLC 的一线标准治疗方法。然而，三代 EGFR-TKIs 治疗后大多数患者 仍会发生耐药，且耐药机制比较复杂，涉及多种突变机制和组织学转化，目前尚无较好的 治疗手段，大多采用化疗治疗或更换另一种 EGFR 抑制剂治疗，患者获益有限。

EGFR-TKIs 耐药后治疗成为兵家必争之地，TROP2 ADC 有望从中突围。由于 EGFR-TKIs 耐药后机制复杂，涉及多种突变位点和信号通路，因此在开发过程中研发者正 在通过不同的角度解决耐药问题。其中，信迪利单抗联合贝伐珠单抗和化疗是目前国内唯 一一款上市用于经 EGFR-TKI 治疗失败的 EGFR 基因突变阳性的 NSCLC 的疗法。 公司的 SKB264 目前已经开始开展 III 期临床试验（针对 2L 患者 III 期已开展，针对 3L 患者的 III 期计划年内开展），10 月 MSD 已在 Clinicaltrials.gov 上注册了国际多中心 III 期临床试验。2023 年 ASCO 大会上公司公布的 II 期初步结果展示，针对 EGFR-TKIs 耐 药患者，SKB264 实现了 60%的 ORR 和 100%的 DCR，mPFS 达到 11.1 个月，和其他 在研竞品相比具有同类最佳的潜力。同时，针对 EGFR 野生型的患者（均为抗 PD-1/L1 治疗+化疗治疗失败），ORR 达到 26.3%，DCR 达到 89.5%。安全性方面，SKB264 没有 观察到神经毒性、眼毒性或药物相关的 ILD/非感染性肺炎的发生。2023 年 7 月，DS-1062 的 III 期 TROPION -Lung01 研究达到 PFS 的主要终点但是 OS 尚未成熟（该试验纳入二 线 NSCLC 全人群，不细分是否驱动基因阳性），并且出现了 5 级毒性事件。SKB264 的临 床进展领先且数据优异，有望在 EGFR-TKIs 耐药后 NSCLC 的广阔市场中取得突破。

联合 K 药，SKB264 进军一线 NSCLC 适应症。目前的临床指南中，针对驱动基因阳 性的晚期 NSCLC 患者推荐使用相应的靶向治疗药物（如 EGFR、ALK、RET 等），针对 驱动基因阴性的晚期 NSCLC 患者，目前 IO 治疗已经成为了一线治疗的基石。但是 PD-1 仅在约 30%的患者上存在免疫应答，因此通过联用其他机制的药物，提升患者肿瘤细胞的 响应率是目前研发的热点之一。2023 年 ASCO 大会上，第一三共公布了 DS-1062+K 药 ±铂类化疗的 TROPION-Lung02 研究结果，在一线无驱动基因突变的 NSCLC 人群中（nsq 占比约 70%），二联疗法的 ORR=50%，DCR=91%；三联疗法的 ORR=57%，DCR=91%， 展现出良好的初步疗效；但是双联组和三联组与 TEAEs 相关的 Dato-DXd 停药发生率分 别为 23%和 28%，其安全性问题仍然值得关注。目前 SKB264、Trodelvy 和 DS-1062 均 在开展联合 PD-(L)1 的一线 NSCLC 适应症，有望在当前 IO 单药治疗的基础上，为患者带 来更多的获益。

布局多种疗法形式，丰富在研管线有序推进

A166：公司首款提交上市申请的 ADC 产品，布局 HER2+实体瘤

HER2 在多种实体瘤上广泛表达，Enhertu 引领 HER2 ADC 市场快速开拓。HER2 （人表皮生长因子受体-2）在各种正常组织中的表达低，但可透过肿瘤细胞的过度表达得 到异常激活，促进异常生长和存活，故导致乳腺癌及胃肠癌症，如胃癌、结直肠癌及食道 癌等各种癌症的发展。因此，HER2 一直为成熟的抗癌药靶点，成功以各种方式进行 HER2 靶向治疗，其中 HER2 ADC 为近期经临床证明的策略之一。Enhertu 上市之后，相继拓展 适应症到乳腺癌、胃癌，并且首次证实了 HER2 ADC 对 HER2 低表达患者的有效性，成 为全球首款针对 HER2 低表达人群的靶向药物。随着 T-DM1、维迪西妥单抗、Enhertu 等 产品相继在国内获批，弗若斯特沙利文预测（转引自公司招股说明书）到 2030 年中国 HER2 ADC 的市场规模将达到 84 亿元。

A166 差异化设计，不可逆定点偶联 DAR 值稳定。A166 采取高有效载荷低毒性 DAR 设计，通过稳定酶可裂解连接符将新型高细胞毒性微管蛋白抑制剂 duostatin-5 在低 DAR 的条件下与具有与赫赛汀（曲妥珠单抗）相同的氨基酸序列的 HER2 单抗偶联，确保 HER2 靶点的有效识别和结合。A166 拥有高细胞毒性有效载荷，即使在低 DAR 下也能发挥强效 肿瘤细胞杀伤作用。再加上通过位点特异性偶联技术实现了一致 DAR=2，这种设计有潜 力通过提高 ADC 稳定性和降低血液循环中过早释放有效载荷，确保 A166 的安全性，同时 保持强大的抗肿瘤效力。

A166 三线治疗 HER2+ BC 疗效良好，安全性方面同竞品具有差异化。A166 在 I 期 扩展研究中，共入组 58 例患者，均经受曲妥珠单抗±帕妥珠单抗治疗，94.8%接受了 HER2-TKI 治疗，20.7%经受 HER2 ADC 治疗，中位随访 12.7 个月，4.8mg 和 6mg 组分 别实现 ORR 73.9%、68.6%，mPFS 12.3 个月、9.4 个月，RP2D 剂量选择为 4.8mg/kg。 相比于其他竞品，A166 在血液、胃肠道及肺毒性发生率较低；尽管 A166 展现出较高的眼 部及周围神经相关毒性发生率，但毒性可逆，通常可得到良好控制。我们认为，由于 A166 和 Enhertu 采用的是不同类型毒素设计，在其他 ADC 耐药后以及对肺炎等不良反应较敏 感的患者，A166 具有差异化的竞争实力。

HER2 ADC 竞争激烈，公司率先报产上市有望占领市场先机。由于 HER2 在众多实 体瘤中的高表达以及 Enhertu（T-Dxd）在 HER2低表达乳腺癌人群上的突破，让 HER2 ADC 成为了目前研发的一大热门。目前国内已有 T-DM1、维迪西妥单抗和 T-Dxd 三款 HER2 ADC 获批上市，科伦博泰 A166 已经提交上市申请，石药集团、复星医药、乐普生物、恒 瑞医药、新码生物的产品都已经进入了 III 期临床试验阶段，多款产品在早期研发中，且布 局的适应中高度集中，均为乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌、NSCLC 等实体瘤。科伦博泰是首个在乳腺癌领域报产的国产 HER2 ADC，在竞争较为激烈的市场下，拥有较大的先发优 势。

SKB315：授权 MSD 全球权益，快速推进的 Claudin18.2 ADC

Claudin 18.2 疗效确证，高安全性成为胃癌理想靶点。Claudin 为一类蛋白质家族， 为构成紧密细胞连接的重要组成部分，其构成了细胞旁屏障，控制细胞间分子的流动。紧 密连接分子 Claudin-18 的异构体 2（Claudin 18.2）为一种高度选择性的细胞谱系标志物， 其在正常组织中的表达严格限于分化的胃黏膜上皮细胞。Claudin 18.2 于胃癌患者的癌组 织中的过度表达率约为 60%。基于 Claudin 18.2 的表达选择性，大大减小了靶向治疗时对 正常组织的影响，使之成为一个有效且高度安全的胃癌治疗靶点。胃癌为世界上导致癌症 死亡的主要原因之一，据弗若斯特沙利文统计（转引自公司康诺亚招股说明书），每年全 球约有 100 万人被诊断为胃癌，超过 80 万人死于胃癌；该机构预计到 2030 年，全球新 增胃癌病例将达到 140 万例，而中国将达到 61.4 万例。

兼具疗效与安全性，ADC 产品备受期待。鉴于 Claudin 18.2 在胃癌和胰腺癌中的过 度表达，相关靶向疗法受到了广泛关注，目前全球约有 150 款相关产品正在开发当中，其 中多数尚处于临床前与临床早期阶段。在所有产品中，进度最快的产品为安斯泰来的单抗 产品 zolbetuximab，已经在中国、美国、欧洲多地提交上市申请。此外，科济 CAR-T 产 品 CT041 与创胜的单抗 TST001 均已进入 II 期临床。从产品类型来看，单抗、双抗、CAR-T 与 ADC 成为 Claudin 18.2 的开发主流。其中，ADC 借助抗体部分的靶向作用，较化疗选 择性更高，比单独使用抗体药物更具疗效且在一定程度上避免耐药性，同时又避免了 CAR-T 昂贵的治疗费用和漫长的制备流程，成为了理想的药物开发形式和治疗选择。由于 抗体的靶向作用，ADC 药物能够以高于单药化疗安全剂量的剂量给药，最大程度地发挥抗 肿瘤作用。此外，ADC 还能通过联合疗法进一步提升疗效，有望惠及大量潜在患者。 根据 Insight 数据库信息，全球共有 15 款 Claudin18.2 ADC 进入到临床阶段，且均在 I 期或 II 期临床的早期阶段，整体进度相差不大。公司已将 SKB315 的全球权益授权给 MSD， 有望凭借 MSD 强大的研发能力实现突围。

差异化设计，SKB315 具有竞争优势。SKB315 采用差异化有效载荷－连接子设计， 其中一种新型、中度细胞毒性拓扑异构酶 I (TOPO1)抑制剂以高 DAR 与靶向抗体偶联。公 司差异化的有效载荷－连接符设计对正常的 CLDN18.2表达所在的胃部组织的潜在危害较 小。SKB315 在小鼠及食蟹猴模型中表现出良好的安全性特征，其显示出广泛的治疗窗口， 器官毒性有限且可逆，表明在人体中具有潜在的良好的安全性特征。在头对头的体外研究 中，与 zolbetuximab 相比，SKB315 在多个癌症细胞系中表现出相当的 CLDN18.2 特异 性、相当或更高的 CLDN18.2 亲和力和更高的增殖抑制作用。此外，在食蟹猴模型中，以 最高的非严重毒性剂量（指不会导致致命、威胁生命或不可逆转的毒性最高剂量水平）使 用 SKB315 治疗，并无导致 GI 或血液学毒性，唯一可检测的毒性为可逆的胸腺淋巴细胞 减少。

A167：3L+鼻咽癌即将获批上市，PD-L1 基石疗法联用潜力大

PD-1 单抗成为 RM-NPC 的标准治疗方案。根据弗若斯特沙利文（转引自公司招股说 明书），中国的 NPC（鼻咽癌）发病率由 2017 年的 5.95 万例增加至 2022 年的 6.40 万例， 预计于 2030 年将达到 6.91 万例，其中 RM-NPC（复发/转移性鼻咽癌）患者占 NPC 病例 总数的约 35%。目前 PD-1 单抗联合化疗已经成为了一线 RM-NPC 的标准治疗方案，二 线及以上的治疗中，PD-1 单药也被临床专家推荐。

A167 治疗 3L RM-NPC 疗效和安全性同竞品可比。A167 在晚期实体瘤中表现出良好 的临床疗效和安全性，其在 RM-NPC 患者的关键性 2 期试验中的 ORR 为 26.5%，这与已 批准的中国仅有的两款获批准用于治疗三线以上 RM-NPC 的国产 PD-1 抑制剂卡瑞利珠单 抗及特瑞普利单抗数据相当。安全性方面，A167 报道≥3 级 TRAEs 的比例为 15.7%，这 一数据与特瑞普利单抗和卡瑞利珠单抗相当；并且 A167 在肝炎、免疫性肺炎的发生率比 其他 PD-1单抗更低，且尚未发生免疫相关肾炎、肌炎、胰腺炎、垂体炎等 irAEs。3L RM-NPC 适应症已于 2021 年 11 月提交 NDA，我们预计 24H1 有望获批上市。

A167 一线适应症持续推进。目前 A167 联合 GP 一线治疗 RM-NPC 的随机、双盲、 多中心 III 期临床试验正在进行中，主要终点为 PFS，2023 年 6 月完成所有受试者入组， 公司预计 2023 年底完成中期分析。 A167 作为基石疗法，未来通过多种联用方式具有重要的早线潜力。PD-(L)1 单抗与 其他癌症疗法的组合策略与单药疗法相比，有可能改善临床效果。A167 将作为基石疗法 同公司其他肿瘤学资产进行联用。特别是 ADC 和抗体对肿瘤的靶向杀伤，有望产生刺激 性信号，将 T 细胞吸引到肿瘤部位，从而有利于 A167 抑制 PD-(L)1 检查点，使肿瘤细胞 受到免疫攻击。如 SKB264 和 A167 的联合策略能够在更早的治疗线中探索（TNBC、 NSCLC 等），并有可能取得更大的疗效。根据公司招股说明书，A167 联合 SKB264 治疗 一线晚期 TNBC 患者的 ORR 达到 85.7%，效果令人鼓舞，表明 A167 作为联合策略的骨 干的治疗潜力。

A400：进度领先、疗效突出的第二代选择性 RET 抑制剂

RET 突变在实体瘤发生率约 2%，第一代抑制剂疗效有限且会发生耐药突变。在正常 情况下，它能编码 RET 跨膜受体酪氨酸激酶，这是一种跨细胞膜存在的酶联受体，在器 官发育中具有重要作用。然而，RET 基因发生基因突变及融合时，会导致突变的 RET 蛋 白在不结合配体的情况下被激活。突变的 RET 导致下游信号通路过度激活，造成细胞生 长及肿瘤形成失控。 根据公司招股说明书，在大约 2%的癌症中，RET 变异是主要的致癌因素，最常见于 NSCLC及MTC中；据图29的数据，RET突变占到NSCLC所有驱动基因突变类型的1.7%。 尽管目前已有两款第一代选择性 RET 抑制剂（塞普替尼、普拉替尼）已在中国获批用于 RET+实体瘤的治疗，但疗效有限，部分原因是获得性 RET 耐药性突变，且出现如高血压 和血液学毒性等安全性问题，突显出需要能够克服耐药性突变具有更高安全性和更好疗效 的新型选择性 RET 抑制剂。

A400 治疗 RET+ NSCLC 初步疗效优异，同比已上市竞品非头对头数据更优。公司 在 2023ASCO 大会上公布了 A400 治疗 RET 突变实体瘤患者的 I 期研究结果。 ①疗效方面：A400 对初治、未接受系统全身治疗的 NSCLC 的 ORR 达到 80.8%；对 既往经治患者的 ORR 也接近 70%，同比竞品具有竞争优势。 ②安全性方面：A400 治疗的≥3 级 TRAEs 发生率为 23.9%，优于其他竞品，且对比 普拉提尼和塞普替尼相对较高的血液学毒性如白细胞下降、贫血、血小板减少，和抗血管 反应等，A400 的不良反应更多集中在单一肾损害或便秘，血液学毒性和心血管毒性相对 较少，仅出现约 2%的 III 级贫血。 ③克服耐药问题：在所有入组患者中，15%患者既往接受其他 RET-TKI 治疗包括多靶 点 RET-TKI 或选择性 RET-TKI（7 例）。在 7 例既往接受塞普替尼和普拉替尼治疗患者中， 其中 5 例达到 PR，2 例虽未达到 PR 但整体是获益的。

A400 临床进展领先，已启动注册临床试验。公司于 2023 年 7 月分别启动针对一线 和二线晚期 RET+ NSCLC 的关键临床试验，计划在 23H2-24H1 完成试验患者入组，亦计 划于 2024 年上半年启动晚期 RET+ MTC（甲状腺癌）的关键试验。在国产的第二代 RET 抑制剂中，临床进展处于前列。目前除 A400 外国内仅首药控股的 SY-5007 进入到注册临 床阶段，A400 在国内进度领先。

A140：有望成为国内首款获批的西妥昔单抗类似物

EGFR 单抗针对多项实体瘤适应症，国内销售额已接近 20 亿元。在肿瘤细胞中，EGFR 的受体过表达导致肿瘤细胞敏感度更高，更容易接收到细胞增殖的信号命令，EGFR 单抗 可以通过封闭受体胞外配体结合区达到抗肿瘤作用（与 EGFR 小分子抑制剂的作用位点不 同、治疗机制不同、适用适应症不同）。目前西妥昔单抗联合化疗已获准作为 RAS 野生型 EGFR 表达 mCRC（结直肠癌）（年发病人数约 20 万例）、BRAF V600E 突变 mCRC 以 及 RM-HNSCC（复发转移头颈鳞癌，年发病人数约 8 万例）的早线治疗，及西妥昔单抗 联合放疗已获准作为 LA-HNSCC（局部晚期头颈部鳞癌）的早线治疗。 根据公司招股说明书，西妥昔单抗爱必妥 2022 年亚太地区销售额达到 4.41 亿欧元； 根据米内网的数据，随着 2018 年西妥昔单抗纳入国家医保，西妥昔单抗在国内销售迅速 放量，到 2021 年西妥昔单抗在中国三大终端 6 大市场销售额超过 18 亿元，市场空间广阔。

西妥昔单抗尚无生物类似药在国内上市，公司产品全国首家提交上市申请。尽管西妥 昔单抗中国专利在 2017 年即到期，但目前国内还未有一款西妥昔单抗生物类似药获批上 市；并且原研西妥昔单抗虽然在 2018 年通过医保谈判纳入了国家医保并实现了快速放量， 但是 2022 年的年治疗费用仍然达到 13.78 万元/年，相比于其他已过专利期的单抗药物处 于较高水平。目前，中国有 6 款西妥昔单抗生物类似药候选药物处于 I 期或以上阶段，其 中三款处于 III 期。2023 年 9 月，公司 A140 治疗 RAS 野生型 mCRC 的上市申请获 CDE 受理，由于西妥昔单抗获纳入国家医保目录，A140 在获得预期的国家药监局批准后，预 计可自动获纳入国家医保目录，加速放量。（另一款报产的国产 EGFR 单抗 CMAB009 是 迈博药业研发的新药（非西妥昔单抗类似物），适应症不可直接外推西妥昔单抗，纳入国 家医保亦需要参与谈判）。

A223：非肿瘤领域逐步发力，JAK 抑制剂年内有望开展 III 期临床试验

JAK 抑制剂全球已上市 12 款，国内上市 5 款，大多针对自身免疫疾病。JAK 靶点在 JAK-STAT 信号通路中发挥重要传导作用，其在人体固有免疫和适应性免疫过程中发挥着 重要作用。当信号水平过高时，往往会造成特定免疫细胞的过度分化、增殖乃至凋亡抵抗， 释放过高水平的细胞因子并造成不同部位的炎性反应，导致不同的自身免疫疾病的发生。 因此利用靶向JAK的抑制剂来抑制或阻断JAK-STAT信号通路成为目前靶向治疗免疫介导 炎症性疾病的重要方向。截至目前，全球已上市 12 款 JAK 抑制剂获批上市，其中 5 款在 国内获批，大部分适应症均为自身免疫疾病。

全球 JAK 抑制剂市场日趋火热，市场规模高速上升。自首个 JAK 抑制剂芦可替尼 2011 年获批上市以来，JAK 抑制剂市场持续高速增长，据各公司财报统计，2022 年销售额约 100 亿美元，市场主要由诺华/Incyte 的芦可替尼（Incyte 负责美国市场、诺华负责美国外 全球市场）、辉瑞的托法替布、礼来的巴瑞替尼和艾伯维的乌帕替尼组成；其余产品获批 上市较晚，营收体量目前相对尚小。

类风关和斑秃适应症患者人数众多，市场空间巨大。据 2020 年国家皮肤与免疫疾病 临床医学研究中心发布的《类风湿关节炎发展报告》，我国现有约 500 万类风湿关节炎（RA） 患者，RA 病程复杂、致残率高，早期、规范化治疗对 RA 的预后十分关键。斑秃（AA） 是一种常见的炎症性非瘢痕性脱发，归为自免疾病之一，临床表现为头皮突然发生的边界 清晰的圆形斑状脱发，其人群基数较大，且受精神心理因素的影响，在如抑郁症、焦虑症 患者人群有着更高的发病率，全球患病率呈升高趋势。据弗若斯特沙利文测算（转引自泽 璟制药招股说明书），2020 年我中国约有 381.2 万 AA 患者，至 2030 年预计达 464.9 万 人。

A223 治疗 RA 初步数据可比。根据公司招股说明书披露的其 2 期试验的初步临床数 据，A223 联合甲氨蝶呤（MTX，Q1W）在中重度 RA 患者中表现出剂量依赖性 ACR20 缓解。与安慰剂相比，A223 1 mg 和 2 mg 在第 12 周显著的 ACR20 差异，分别为 31.4% （60.0%对 28.6%）和 35.1%（63.6%对 28.6%）。此外，与安慰剂相比，A223 2mg 在第 12 周亦实现了显著的 ACR50 差异，为 33.7%（39.4%对 5.7%）。A223 同其他 JAK 抑制 剂非头对头数据可比，公司计划 2023 年内开展 III 期临床试验。

多款创新产品进展积极，肿瘤与非肿瘤管线共同推进

1. SKB337：PD-L1/CTLA-4 双抗。其与 CTLA-4 相比对 PD-L1 具有更高的亲和力， 差异化设计可能会丰富肿瘤部位的 SKB337，并降低与 CTLA-4 阻断相关的肿瘤外毒性。 SKB337 已在临床前研究中表现出可能优于单特异性 PD-L1 及 CTLA4 单抗的安全性及有 效性。2021 年 5 月启动 I 期剂量递增试验，公司预计 2023H2 完成。 2. A289：LAG-3 单抗。已表现出具有协同 PD-(L)1 单抗及化疗促进抗肿瘤反应的潜 力。同已上市的 Relatlimab 相比具有有利抗原亲和力、抗原特异性及热稳定性，且在抗体 重链中引入了特定突变（L234A、L235A 及 G237A），以消除细胞毒性 ADCC 及 CDC 功 能，从而降低 A289 引起不必要的免疫介导副作用的可能性。2021 年 5 月启动 I 期试验， 公司预计 2023 年完成。 3. A296：第二代 STING 激动剂。具有激活“冷”肿瘤（其对现有免疫检查点抑制剂 无反应）的抗肿瘤免疫的潜力，并被定位为与公司其他免疫治疗资产一起使用的联合疗法。 公司设计了具有新型非 CDN（环二核苷酸）混合双分子结构的 A296，以提高药物活性、 稳定性及溶解度。公司分别于 2022 年 4 月及 7 月在中国启动 1a 和 1 期试验，公司预计 将分别于 2025H1 和 2026 年完成 Ia 和 I 期试验。 4. A277：外周限制性 KOR 激动剂。A277 被专门设计成可限制其进入中枢神经系统， 并有选择地限制其作用于脑外感觉神经及若干免疫细胞上的 KOR，从而可能最大程度减少 阿片类药物诱发药物依赖、呼吸抑制及便秘及与中枢作用的 KOR 激动剂有关的焦虑和幻 觉。2022 年 9 月在中国启动针对患有中重度瘙痒的维持性血液透析患者的 II 期试验，公 司预计将于 2024H1 完成该试验。 5. SKB378：TSLP 单抗。靶向 TSLP 并无表型限制（2 型或非 2 型），是一种前景良 好的治疗哮喘的策略。2022 年 8 月在中国的健康受试者中启动 1 期临床试验，公司预计 将于 2023 年 H2 完成该试验。 6. SKB336：FXI/FXIa 单抗。FXI/FXIa 缺乏会导致凝块不稳定并防止血管闭塞，这表 明靶向 FXI/FXIa 可能是预防及治疗血栓栓塞性疾病，如 TKA（全膝关节置换术）后的 VTE （静脉血栓栓塞症）的安全有效策略。2022 年 11 月已完成健康受试者 Ia 期临床试验。

编辑：火腿肠