2022年医药行业专题研究 全球IgA肾病创新药研发现状

1、中国及全球IgA肾病流行病学统计

IgA肾病发病率高，以持续进展为特征

IgA肾病（IgAN）是全球最常见的原发性肾小球肾炎 。一项跨越多个国家的基于活检的研究的系统回顾表明，总体人口 发病率至少为2.5/100000。由于可能存在未记录的亚临床病例，IgAN的真实患病率和发病率可能高于公认水平。日本的 一项研究表明，16%的同种异体肾移植物（来自活体和已故供体）在移植时进行的活检中有肾小球IgA沉积，其中10%表 现出典型的IgAN组织学特征。在芬兰，1.3%的创伤受害者尸检中检测到亚临床或“无症状性”IgAN。

全球各地IgA肾病发病率存在差异，多发于青壮年

IgA肾病的流行，在不同国家地区的差异很大，如亚洲的中国、日本，每年IgA肾病 的发病率约为50/百万人、45/百万人，而欧美国家发病率较亚洲低，约10~30/百万 人。因此，中国每年IgA肾病新发病例约7万人。IgA肾病是常见的慢性肾小球肾炎之一，在西方国家其患病率占原发性肾小球肾炎20 ％-30％，亚洲人群中患病率明显偏高，在我国IgAN的患病率约占原发性肾小球肾 炎的54.3％。

IgA肾病发病机制不明朗，治疗缺乏针对性

IgAN作为世界范围内最常见的原发性肾小球疾病，因其发病机制的不明朗导致一直以来的治疗都缺乏针 对性。关于 IgAN 的发病机制，目前比较公认的是的“四重打击”学说：第一重打击为遗传或环境因素导致Gd-IgA1（半乳糖缺陷型IgA1）产生，这种异常的抗体其实对 机体而言也是一种抗原物质；第二重打击为循环中针对Gd-IgA1 的特异性抗体的产生（大多为 IgG，少数为 IgA1）；第三重打击为含Gd-IgA1的致病性免疫复合物的形成；第四重打击为致病性免疫复合物穿过肾小球内皮细胞窗孔，沉积于肾小球系膜区，激活补体途径， 启动肾小球损伤。

2、全球IgA肾病标准疗法

支持性治疗为一线首选方案，全病程缺乏创新治疗方案

诊断 治疗方式：IgAN仅能通过肾活检进行诊断。根据修订后的Oxford分类确定MEST-C评分（系膜 [M]和毛细血管内[E]细胞过多、节段性硬化[S]、间 质纤维化/肾小管萎缩[T]和新月体[C]）。IgAN无血清或尿液生物标志物。预后：活检结果与牛津分类可用于患者的危险分层。国际IgAN预测工具结合肾活检、临床和组织学检 验，可有效预测eGFR下降50%或肾衰竭的风险。IgAN的预后除eGFR和蛋白尿外，无其他有效的血 清或尿液生物标志物。

IgA肾病的临床疗效评价指标

引用替代临床终点大大加速创新药物的研发步伐：肾脏病的研究终点选取较为困难，IgAN发展至尿毒症平均需要20年；进行一次药物有效性的观察需要庞大的样本量且随访20年，显然 不太现实，而替代终点的出现能一定程度上解决这一问题。KDIGO指南建议蛋白尿降低至1g/d以下是IgAN肾脏结局改善的替代标志，蛋白尿降低至1g/d以下是合理的治疗目标，蛋白尿水平也常作为临床研究的替代终点，已被广泛用于治疗 IgA肾病的新药研究设计中。2021年12月，FDA第一次基于蛋白尿下降这个替代临床终点批准了Calliditas Therapeutics公司治疗IgA肾病的新药TARPEYO（布地奈德）。

3、全球IgA肾病创新药研发现状

补体抑制剂成为未来治疗高风险IgA患者的重要研发方向

补体激活在IgA肾病中的作用：补体系统：补体是补足免疫系统对病原体及异常细胞杀 伤能力的一套系统，它广泛存在于血清、组织液和细胞 膜表面的蛋白质组成，可以通过一系列的级联机制形成 膜攻复合物，杀伤靶细胞/病原体，这套系统可根据不 同的级联活化途径，分为三类，分别为补体经典途径、 补体替代途径和补体凝集素途径。正常情况下，补体是 参与破坏或清除病原微生物及异常细胞的重要机制，但 过度激活也会作用于机体自身导致政策器官及组织的损 伤。

目前IgA肾病最广泛接受的发病机制是多重打击学说， 该学说提示补体激活贯穿于IgA肾病发生发展的全过程。 且近年来全基因组关联研究 (GWAS)发现IgA肾病的易 感基因位于补体活化的调控区域。补体系统在IgAN 的 作用逐渐引起了人们的重视，是目前研究的热点。

补体抑制剂类药物具有显著的疗效与安全性

当前补体途径的几个在研产品主要为：抑制补体旁路途径的补体B因子抑制剂——Iptacopan，以及补体凝集素途径的MASP2单抗——Narsoplimab 和CM338，以及直接抑制攻膜复合物形成的C5抑制剂——依库珠单抗和Cemdisiran。初步的临床数据显示三者对IgA肾炎均具备一定的治疗作用， 根据已发表的文献，凝集素途径在IgA肾炎患者的发病中可能存在普遍的致病作用，看好MASP2靶点在IgA肾炎上的治疗前景。

Iptacopan有助于减缓IgA肾病进展，用药24周患者蛋白尿水平较安慰剂组减少40%

Iptacopan(LNP023)是诺华研制的首个口服补体系统调节因子B靶向抑制剂，通过抑制B因子阻断旁路途径放大循环，减少尿液中的蛋白质（蛋白尿）。 全新独特作用机制：首次通过抑制调节因子B的活性阻断补体系统旁路途径的激活；其独特之处在于能够高选择性地优先结合活性调节因子B，使其能够在 较低浓度有效阻断旁路途径的激活，同时在活性浓度下不抑制补体系统的其他2个途径的正常激活（经典途径与凝集素途径）。目前全球及中国针对IgA肾病适应症均进入III期临床阶段，预计2023年公布3期数据；Iptacopan有望成为第一个可延缓IgA肾病病情进展到透析的靶向药 物，欧洲药品管理局（EMA）已授予Iptacopan治疗IgAN的“孤儿药”资格认定。

Narsoplimab针对IgA肾病疗效显著，用药54周患者蛋白尿水平较基线下降61%

Narsoplimab (OMS721)是Omeros在研的一款IgA肾病新药，其靶向针对补体系统上的一个效应酶—MASP2蛋白，旨在从源头上阻断IgA肾病补体活化 导致的肾损伤。作用机制：MASP-2是一种新的促炎蛋白靶点和补体系统凝集素途径的效应酶；凝集素途径主要由组织损伤或微生物感染激活；Narsoplimab对MASP-2 的抑制作用并不干扰经典补体途径；Narsoplimab的作用是防止补体介导的炎症和内皮损伤，而不影响其他先天免疫途径的功能。目前海外治疗IgA肾病适应症处于III期临床试验阶段；2022年3月在中国获批临床，拟定适应症为IgA肾病。

Nefecon—全球首个IgA肾病靶向治疗药物，安全性显著优于传统激素

Nefecon是瑞典公司Calliditas研发的一款布地奈德口服缓释制剂，属于一种糖皮质激素；于2021年12月15日在美国获得FDA加速批准。作用机制：Nefecon被设计为一种口服缓释胶囊，具有肠溶衣，在回肠末端靶向释放布地奈德，能够在肠道黏膜免疫源头抑制致病性IgA的产生，降低蛋白 尿、稳定肾功能，减少IgA肾病患者进展到终末期肾病的风险。2019年6月，云顶新耀引进Nefecon，目前国内已推入III期临床 ；Nefecon已于2020年12月被CDE认定为突破性治疗品种，预计2022年下半年递交上市申请。

Atrasentan有望成为首款非免疫抑制治疗新药

Atrasentan（阿曲生坦）是Chinook公司研发的一种选择性内皮素A受体（ETA）小分子拮抗剂，可治疗免疫球蛋白A肾病（IgAN）和其它蛋白尿性肾小球 疾病。 2019年，Chinook从艾伯维获得Atrasentan的开发授权。作用机制：选择性ETA受体拮抗剂可阻断ETA功能，同时对ETB受体的影响最小，可提供有益的肾脏作用，包括血管舒张和减轻炎症，同时仍可清除ET-1。目前全球及中国针对IgA肾病适应症均进入III期临床阶段，一旦Atrasentan获批，将是近50年来IgAN疾病的首款非免疫抑制治疗新药。

BION-1301治疗IgA肾病疗效显著，用药52周患者蛋白尿水平较基线下降71%

BION-1301是Chinook Therapeutics研发的一款抗APRIL单克隆抗体。作用机制：增殖诱导配体(APRIL)是一种刺激肿瘤细胞生长的类TNF（肿瘤坏死因子）细胞因子。BION-1301通过阻断APRIL，降低半乳糖缺陷IgA1(gdIgA1)循环水平来治疗IgA肾病。目前海外已完成II期临床试验。

泰它西普有效降低IgA肾病的进展风险，用药24周患者蛋白尿水平较基线下降49%

泰它西普（RC18）是由荣昌生物自主研发的全球首款、同类首创（first-in-class）的双靶点新型融合蛋白产品，2021年3月9日，国内获批上市，用于治疗 系统性红斑狼疮。作用机制：泰它西普是一种TACI-Fc融合蛋白，靶向B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL），IgA 肾病的发生和进展与半乳糖缺乏的 IgA1 （Gd-IgA1）有关，其会导致免疫复合体的形成和在肾小球膜的沉积，继而导致肾脏损伤。 由于BLyS和APRIL会导致B细胞和浆细胞等IgA分泌细胞的激活， 因此BLyS和APRIL有望成为IgA肾病治疗的靶点。

4、IgA肾病创新药市场机会

IgA肾病尚无获批创新药，在研药物均布局二线治疗，长期用药或能延缓肾功能进展

IgA肾病治疗痛点：诊疗面临着疗效难以评估（因为进展为终末期肾病是长期过程）和缺乏针对性治疗手段的难题，目前糖皮质激素为二线治疗普遍推荐方案，但长期服用 会产生众多副作用，且患者产生耐药情况，停药后有疾病复发风险，因此，亟需新型治疗方案满足尚未被满足的临床需求。 一线：初始治疗方案已达成共识，尚无创新药物布局：优化支持治疗（最大耐受剂量的ACEI/ARB）方案得到各国专家的普遍认可。

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编辑：JACK